原发性肝癌的治疗决策

摘要

原发性肝癌的病因主要是乙肝病毒及丙肝病毒, 绝大多数肝癌患者合并有肝硬化. 治疗手段的选择取决于肿瘤位置, 转移及肝脏储备功能等因素. 在合适的患者中, 原发性肝癌首选治疗为肝切除术或肝移植. 对不可手术的肝癌, 则可选择局部消融治疗或肝动脉栓塞化疗. 更晚期的患者只能作对症治疗. 治疗选择的标准需以临床实验研究为基础.

关键词: 原发性肝细胞癌; 肝切除术; 肝移植; 肝动脉栓塞化疗; 消融治疗

Therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma

Shi-Qiang Shen, Zu-Bing Chen

Shi-Qiang Shen, Zu-Bing Chen, Department of Surgery, People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China

Correspondence to: Shi-Qiang Shen, Department of Surgery, People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China. swsw2218@hotmail.com

Received: June 17, 2008
Revised: October 22, 2008
Accepted: October 27, 2008
Published online: November 8, 2008

Abstract

Hepatitis B or C virus infection carries a high risk for genesis of hepatocellular carcinoma (HCC). Most of HCC patients were complicated with cirrhosis. The choice of therapeutic modality is depended on tumor location, metastasis and liver function. The only proven potentially curative therapy for HCC are hepatic resection or liver transplantation in highly selected patients. For the patients with non-resectable HCC, chemoembolization and ablation therapy may be used as the primary therapy. Agents for highly advanced HCC should be given based on clinical trials.

Key Words: Primary hepatocellular carcinoma; Hepatectomy; Liver transplantation; Hepatic artery chemoembolization; Ablation therapy

0 引言

据统计, 目前全球每年新患原发性肝癌(hepatoce-llular carcinoma, HCC)患者约为626 000, 其中55%发生在我国. 我国每年约110 000人死于HCC, 肝癌诊治形势十分严峻[1]. 随着技术进步和治疗经验的积累, HCC的治疗手段不断更新丰富, 有肝切除术、原位肝移植(orthotopic liver transplant, OLT)、肝动脉栓塞化疗术(transcatheterhepatic arterial chemoembolization, TACE)、经皮无水酒精注射(percutaneousethanol injection, PEI)、射频消融(radio frequencyablation, RFA)、微波消融(microwave coagulation therapy, MCT)、冷冻术、放疗、抗激素疗法、生物治疗及中药治疗等. 包括肝切除和肝移植的手术是目前唯一有可能治愈HCC的方法, 选择合适患者行TACE、PEI、RFA、冷冻术等方法均能不同程度上改善不能手术的肝癌患者的预后. 如何针对不同的病情, 从多种治疗方法中选择出最合理有效的治疗策略有重要意义.

全球范围内大部分HCC的病因都和乙肝病毒及丙肝病毒相关. 在日本和欧美国家, 丙肝病毒为HCC首要病因; 在东南亚和我国, 乙肝病毒为HCC首要病因[2]. 90%左右HCC患者都合并有肝硬化. HCC以小结节的形式发展, 早期并无临床表现, 倍增时间平均为6 mo. HCC治疗手段的选择取决于肿瘤位置、大小、是否转移及肝脏储备功能等因素. 目前世界范围内公认HCC首选治疗为肝切除术和肝移植. 若疾病进一步进展, 则选择局部微创治疗或TACE. 更晚期的患者仅能选择对症治疗. 但是治疗方案的选择标准在各个国家和地区有所不同. 在我国, HCC患者诊断时多处于中晚期或处于肝功能代偿的临界状态, 与欧美国家的诊疗指南比较起来, 我们的治疗方案更积极.

1 肝切除术

美国NCCN指南认为, 无肝硬化背景的HCC应施行肝切除术, 而对有肝硬化背景的HCC, 肝切除术的最好适应证是位于外周且肝功能良好(Child-Pugh A级)的小肝癌[3]. 英国胃肠学会发布的指南认为, 任何单发小肝癌(≤5 cm)患者都应到能够行肝切除术或肝移植术的单位进行外科治疗的评估, 肝切除只适用于肝功能优良(Child-Pugh A)的患者[4]. 中华外科学会肝脏外科学组推荐的肝癌根治性切除适应证为: (1)肝功能分级属A级或能恢复到A级; (2)肝储备功能基本在正常范围以内; (3)受肿瘤破坏的肝组织<30%或无瘤侧肝脏达全肝组织的50%以上[5]. 这表明国内的肝癌肝切除的适应范围较欧美等西方国家要宽泛. 我国是HCC高发国, 临床上大量面对大肝癌及肝功能不全的情况. 我国的外科医生常常将进展期肝癌(>5 cm)及肝功能分级属A级或能恢复到A级纳入手术切除的范围是一种必然的选择.

最近有一项多中心的研究比较了美国、法国和日本的肝癌肝切除术的疗效, 尽管在肿瘤大小及肝硬化的严重程度有很大不同, 但术后5年生存率并没有显著不同(分别为31%, 31%, 41%)[6]. 最近日本的一项调查显示肝癌肝切除手术死亡率为0.9%, 5年生存率51%[7]. 国内吴孟超报道6446例肝癌肝切除术5年生存率为53.2%. 其中10 cm以上的HCC切除术1317例, 其1、3、5 年总体生存率分别为73.8%、48.0%和36.9%[8]. 国内对巨大肝癌合并有门脉主干癌栓或下腔静脉癌栓或胆管癌栓的患者, 也行肿瘤切除+门静脉或下腔静脉或胆管切开取栓术, 获得肿瘤及癌栓的完整切除, 术后联合消融治疗、TACE或免疫治疗等处理, 其疗效还在近一步观察中.

肝癌切除后剩下的肝脏仍有发生恶变的可能, 术后随访5年的复发率为50%-60%. 术后复发再次手术肝功能衰竭的风险较大, 国外认为局部消融治疗和TACE是更合理的选择, 但目前国内对合适病例仍倾向首选手术切除. 在2项大样本随机对照研究(randomized control trials, RCT)和5项临床对照研究中, 肝切除术后行TACE能减少肿瘤复发延长生存时间[9].

2 肝移植术

最初行肝癌肝移植的5年生存率较差, 一般低于50%, 主要是由于肿瘤的复发. 现行研究表明这是由于对肝移植的患者挑选不当造成的. 现在公认按Milan标准挑选: 单个肿块直径≤5 cm, 或不多于3个肿块且直径≤3 cm的, 并以影像学证实无血管侵犯, 复发的几率几乎为零, 并且肝移植的预后和那些仅有基础肝病而无肝癌的患者预后相似[10-11]. 肝移植短期生存率类似于肝癌切除术; 然而在无瘤生存方面, 肝移植占有明显的优势. 最近有研究按单个肿块直径≤6.5 cm的标准挑选行肝移植结果表明预后与Milan标准类似[12].

目前公认肝移植是治疗HCC的最佳选择, 但有许多困难限制着肝移植的广泛开展, 如供肝的短缺、费用的高昂等. 鉴于此种情况, 我们认为肝移植术比较适合于早期肝癌伴有肝硬化、肝功能失代偿而不适合手术切除或微创治疗者.

3 局部消融治疗

美国NCCN指南认为局部消融治疗和肝动脉栓塞化疗是无法手术肝癌患者的合理选择[3]. 而局部消融治疗相对于TACE而言对肝癌患者仍存在治愈的机会. 中华外科学会肝脏外科学组认为局部消融治疗适宜于: (1)肝切除术后近期复发的肝癌; (2)单个肿瘤, 或癌灶在5个以内, 肿瘤直径<5 cm, 伴有严重的肝硬化, 肝功能分级属A级或B级[5].

局部消融治疗中PEI最先应用到临床, 其创伤小, 但作用范围受酒精弥散能力局限且分布不均, 易被瘤组织内的纤维间隔阻挡, 需反复多次治疗. RFA是一项较新的技术, 单个的探针可以破坏直径≤3 cm的病灶, 而一种新开发的多探头探针可用于治疗直径约6 cm的病灶. 在一项102例对EPI或RFA的进行比较的临床随机研究中: RFA显著延长无瘤, 但在总生存时间上并无差异. 另一项临床随机研究中比较RFA及MCT, 在生存时间上并无区别, 只是MCT次数多些[13]. 我们的资料表明, 对于大肝癌病例, RFA联合肝动脉门静脉化疗更有助于延长生存期[14].

对于早期肝癌, 局部消融治疗疗效可与肝切除术类似. 746例PEI治疗直径<5 cm的肿瘤的大宗样本显示, 肝硬化Child A级的患者(239例)的3年和5年生存率分别为79%和47%, 而Child B级的患者(149例)则分别为63%和29%[15].

4 肝动脉栓塞化疗

中华外科学会肝脏外科学组认为TACE适应: (1)肝功能分级属A级或B级; (2)无法手术治疗; (3)肝癌肝切除术后肿瘤复发. 原则上可切除的肝癌术前不作放射介入治疗[5]. TACE是使肝癌肿瘤的动脉血供栓塞阻断, 并使瘤细胞短时间内暴露在冲击性高浓度的化疗药物下的方法.

一项包括9项RCT的Meta分析证实了TACE提高生存时间. 在另一项包括3项RCT的共412例患者的Meta分析中TACE和肝动脉栓塞术(TAE)在生存时间并没有差异[16]. 在另一项包括4项RCT的Meta分析中TACE联合局部消融治疗比任何单个治疗能显著延长生存时间. 有2项RCT和13项非随机临床研究显示在肝切除前行TACE并不能减少肿瘤复发, 也不能延长生存时间. 相反在2项RCT和5项临床对照研究中, 肝切除术后行TACE能减少复发延长生存时间[9].

5 其他治疗

应用放射治疗、生物治疗、激素治疗等方法治疗HCC也取得进展, 但只是用于临床研究或缓解症状对症治疗. 任何治疗的疗效必需以临床实验为基础. 全身化疗在肝癌治疗中的作用是非常局限的. 常用的药物是阿霉素, 其有效率仅10%-15%[17]. 一些具有更大破坏性的多药联合化疗方案不能提高有效率, 反而可能会降低受治患者的生存率. 大的随机化实验显示在治疗无法手术的肝癌患者中他莫昔芬并不能提高生存率[18]. 另一项随机对照试验表明, α干扰素也不能提高生存率, 反而产生更多的副反应[19]. 目前寄希望最大的肝癌的基因治疗仍在研究中.

评论

背景资料

在我国, HCC患者诊断时多处于中晚期或处于肝功能代偿的临界状态, 与欧美国家的诊疗指南比较起来, 我们的治疗方案更积极. 我国每年约110 000人死于HCC, 肝癌诊治形势十分严峻. 随着技术进步和治疗经验的积累, HCC的治疗手段不断更新丰富, 选择合适患者行TACE、PEI、RFA、冷冻术等方法均能不同程度上改善不能手术的肝癌患者的预后.

同行评议者

戴朝六, 教授, 中国医科大学第二临床学院(盛京医院)肝胆外科

研发前沿

如何针对不同的病情, 从多种治疗方法中选择出最合理有效的治疗策略有重要意义.

相关报道

国内吴孟超报道6446例肝癌肝切除术5年生存率为53.2%. 其中10 cm以上的HCC切除术1317例, 其1、3、5 年总体生存率分别为73.8%、48.0%和36.9%.

同行评价

本文较为简明的论述了目前原发性肝癌的治疗选择, 基本上反映了国内外肝癌治疗的主流意见, 文中还将中华外科学会肝脏外科学组推荐的肝癌治疗选择标准与国外的指南做了比较, 对读者了解、比较国内外的学术观点与特色, 以及国内外肝癌治疗效果存在差异的原因等有裨益.

备注

编辑:李军亮 电编:何基才

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