文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2008. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2008-09-08; 16(25): 2877-2882
在线出版日期: 2008-09-08. doi: 10.11569/wcjd.v16.i25.2877
MDM2在消化系肿瘤中作用的研究进展
陈现亮, 高善玲, 赵磊
陈现亮, 高善玲, 赵磊, 哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科 黑龙江省哈尔滨市 150086
基金项目: 黑龙江省科学技术厅科技攻关资助项目, No. GC06C421.
作者贡献分布: 本文文献检索、资料分析及撰写由陈现亮完成;赵磊协助; 选题, 指导及审校由高善玲完成.
通讯作者: 高善玲, 150086, 黑龙江省哈尔滨市, 哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科. chenchen149@sohu.com
电话: 0451-86605143
收稿日期: 2008-05-20
修回日期: 2008-07-08
接受日期: 2008-07-14
在线出版日期: 2008-09-08

MDM2为小鼠双微体基因, 是近几年发现的一种癌基因, 对细胞生长有调节作用. 其生物学作用是增强细胞的生存活力, 使细胞生存期延长, 促进细胞增生及肿瘤的生长. 近年来, 许多研究显示MDM2参与了许多肿瘤的发生发展, 且该基因与恶性肿瘤的浸润、转移和不良预后有关, 尤其与食管癌、胃癌、结肠癌和肝癌等消化系肿瘤关系密切. 因此, 研究MDM2与消化系肿瘤的关系在肿瘤防治中具有重要的意义. 本文结合国内外文献就MDM2在消化系肿瘤发生发展及其转移过程的研究进展作一综述.

关键词: MDM2; 消化系肿瘤; p53
引文著录: 陈现亮, 高善玲, 赵磊. MDM2在消化系肿瘤中作用的研究进展. 世界华人消化杂志 2008; 16(25): 2877-2882
Research progress in roles of murine double minute 2 gene in the gastrointestinal tumor
Xian-Liang Chen, Shan-Ling Gao, Lei Zhao
Xian-Liang Chen, Shan-Ling Gao, Lei Zhao, Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, Heilongjiang Province, China
Supported by: the Key Program of Science and Technology Office of Heilongjiang Province, No. GC06C421.
Correspondence to: Shan-Ling Gao, Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, Heilongjiang Province, China. chenchen 149@sohu.com
Received: May 20, 2008
Revised: July 8, 2008
Accepted: July 14, 2008
Published online: September 8, 2008

Murine double minute 2 (MDM2), an oncogene discovered in recent years, can enhance cell survival activity, prolong cell survival duration, promote cell proliferation and stimulate tumor growth. In recent years, it was shown that MDM2 participated in the genesis and development of various tumors. In addition, MDM2 is associated with the invasion, metastasis and poor prognosis of malignant tumors, especially gastrointestinal tumors such as esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, liver cancer, etc. So it is significant to study the relationship between MDM2 and gastrointestinal tumors for tumor prevention and treatment. In combination with domestic and overseas literatures, this article provides a brief review of the research progress in the roles of MDM2 in the genesis, development and metastasis of gastrointestinal tumors.

Key Words: Murine double minute 2; Gastrointestinal tumor; p53
0 引言

MDM2(murine double minute 2)为小鼠双微体基因, 是近几年发现的一种癌基因. 该基因最初是由Cahilly-Snyder et al[1]在自发肿瘤鼠Balb/c 3T3成纤维细胞系(3T3DM)中鉴定出来, 他在进化过程中很保守, 人和鼠的许多组织中都有表达. 人类的MDM2编码区约为1467 bp, 编码蛋白质分子量为90 kDa. 近年来, 许多研究显示MDM2参与了许多肿瘤的发生和发展, 如在肉瘤、胶质瘤、膀胱肿瘤、输尿管肿瘤、子宫肿瘤、乳腺肿瘤及肺肿瘤等中均发现有MDM2基因的改变[2-7]. 并且该基因与恶性肿瘤的浸润、转移和不良预后有关[8-13], 尤其与食管癌、胃癌、结肠癌和肝癌等消化系肿瘤的关系密切[14-17]. 所以研究MDM2与消化系肿瘤的关系在肿瘤防治中具有重要的意义. 本文结合国内外文献就MDM2在消化系肿瘤发生发展及其转移过程的研究进展作一综述.

1 MDM2基因的结构和功能
1.1 MDM2基因的结构

人类MDM2定位于12q13-14, 其表达的调节相当复杂, 并且有不同的mRNA剪接形式[18]. 将鼠、人、蟾蜍、斑鱼的MDM2序列进行比较, 发现4个保守区. Ⅰ区包括N端大约100个氨基酸残基, 是MDM2与p53基因相互结合的部位, 也可能直接结合到细胞基因启动子上, 激活基因该区还有核定位序列(NLS)和核输出信号(NES); Ⅱ区为一个高度酸性区域, 能与核糖体L5、L11蛋白以及5SrRNA结合; Ⅲ区则含有一个锌指结构, 能结合到基因, 激活基因, 使细胞由G1期进入S期; Ⅳ区含有一个环指结构, 可介导蛋白质-蛋白质相互作用, 也能与DNA或RNA作用, 参与细胞调控, 促进细胞增长[19-21].

在MDM2基因内鉴定出两个启动子p1和p2, p1在编码基因的上游, 可组成性地表达, p2存在于第一个内含子中, 由p53通过其附近的2个p53结合位点进行控制, 这使得MDM2有多种转录产物[22]. 有研究表明在培养细胞中至少存在p90、p85、p76、p75、p58和p57共6种MDM2异构体, 在体内仅有全长的p90-95和p57能与p53结合[23]. 人类MDM2与p53发生结合的区域为第17至125位氨基酸残基, p53上与MDM2结合的区域为第15-29位氨基酸残基. MDM2的p53结合区域含有14个保守的疏水性芳香性氨基酸残基, 通过两性α-螺旋和中等β折叠形成一深的疏水性狭缝. p53上的结合部位与MDM2接近时被其诱导形成两圈半的两性α-螺旋其疏水面深深插入MDM2的狭缝中, 以多范德华力进行结合. 这种结合在进化过程中相当保守[24-26].

1.2 MDM2基因的功能

研究显示MDM2在人和鼠的各种组织中有广泛表达, 提示其参与细胞的基本生理过程[10,27]. MDM2作为一种癌基因, 对细胞生长有调节作用. 其生物学作用是增强细胞的生存活力, 使细胞生存期延长,促进细胞增生及肿瘤的生长[28-31]. 作用方式为: (1)与p53结合, 抑制p53的抑癌功能. Jones et al[32]的基因敲除实验发现MDM2基因完全缺失的小鼠不能存活, 而p53和MDM2都缺失的小鼠则能存活. 而这种抑制作用在胚胎发育的最早期就存在, 所以有人将MDM2称作p53的"大哥". MDM2本身半衰期很短, 也通过泛素-蛋白酶体途径被降解. 这样一旦应激信号消除, p53和MDM2都通过相似的蛋白质水解机制被迅速清除, 之后细胞很快恢复到无应激的基本状态[21]; (2)其酸性激活区和锌指区直接结合到细胞基因启动子上, 激活基因使细胞由G1期进入S期; (3)激活E2F-1, 使E2F-1与pRb分离, 解除pRb的生长阻滞作用使细胞由G1期进入S期; (4)MDM2蛋白与p21结合, 终止p21被p53活化的抑制细胞增生的作用[33-34].

2 MDM2基因与p53基因的相互作用

p53的上游过程涉及多种成分, 存在诱导p53表达的多种途径. p53抑制细胞生长或诱导凋亡的能力在正常情况下就始终存在. MDM2以两种形式实现对其功能的调节, 即介导降解和抑制其转录活性.

2.1 MDM2介导p53穿过核膜进入胞质

目前认为MDM2可能是通过调控p53的核输出途径介导其降解, 使p53在细胞中保持较低水平, 处于无活性状态. p53是一个动态的分子, 其特有的亚细胞定位决定着自身的活性. 研究表明, p53只在核内发挥作用, 他通过C2末端固有的核定位信号(NLS)将自己定位于核内. 遗传毒性应激反应可以刺激刚刚稳定的和已经磷酸化的p53进入胞核, 在核内被激活的p53又以具有细胞类型特异性的方式反式激活各种靶基因, 发挥其功能. 并且作为整个过程的一部分最终离开胞核, 在胞质中降解.

p53从核内向外输出可能依赖MDM2的途径调控. p53可被MDM2捕获, 并在MDM2的介导下穿过核膜进入胞质. 人类MDM2含有一个核输出序列(NES), 可以介导MDM2蛋白或一个融入该序列的异源性运输因子从细胞核进入胞质[35]. Grossman et al[36]则认为, MDM2需与p300转录共同激活因子/组蛋白甲基化酶结合方能介导p53降解. MDM2的NES受损后不再具有促进p53降解的能力, 说明MDM2的核输出作用与P53蛋白的稳定性有着内在的联系. 既然p53的核输出是决定其降解的关键, 可以推测p53在核与胞质的分布状态是决定其稳定性的关键因素.

2.2 MDM2对p53转录活性的直接抑制作用

MDM2是p53的转录靶基因, 含有一个p53基因结合位点, 可在野生型p53基因的诱导下转录增强, 致使细胞中MDM2蛋白水平升高; 并转而与p53结合形成复合物, 封闭其转录活性, 抑制其功能. 即p53/MDM2负反馈调节环在生理状态下, 既可调节p53蛋白活性又可调节MDM2基因的表达. 野生型p53水平升高, 能阻滞细胞在G1期末的限制点进入增殖周期, 同时又可诱导MDM2表达并形成p53/MDM2复合物, 使细胞克服G1期末限制点的控制进入S期[37]. 在各种损伤因素刺激下, P53蛋白急剧增加, 并表现出转录激活特性, 诱导其负调节子MDM2的转录和表达[38]. MDM2表达过强则可封闭p53介导的反式激活作用, 使p53功能丧失, 导致基因的不稳定及细胞增生, 表现出癌基因蛋白的作用, 参与肿瘤形成[16,39-41].

3 MDM2基因与消化系肿瘤
3.1 MDM2基因与食管癌

食管癌的发生和发展涉及多种病因学机制, 癌基因异常可能是食管癌发生、发展的一个重要原因. 动物实验证明, MDM2癌基因能使细胞转化和具有成瘤性, 并可使移植瘤快速出现. 赵仲生 et al[42]利用免疫组化SP法检测了68例食管鳞状细胞癌中MDM2蛋白的表达. 研究发现食管鳞癌中有MDM2蛋白过表达, 且MDM2蛋白阳性率在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级间比较, 有显著性差异(P<0.01), 提示MDM2癌基因产物的过表达与食管癌的发生, 发展有关, 并与肿瘤的分化程度密切相关, 高分化者MDM2蛋白表达高于低分化者. 这与李灵敏 et al[43]的研究结果相一致. 52.3%(23/44)的Ⅰ、Ⅱ期食管鳞癌表达MDM2蛋白, Ⅲ、Ⅳ期食管鳞癌中仅25.0%(6/24)表达MDM2蛋白, 两组比较, 有显著性差异(P<0.05), 提示早期(Ⅰ、Ⅱ期)食管鳞癌MDM2蛋白表达比晚期(Ⅲ、Ⅳ期)高. 分化高的食管癌(Ⅰ、Ⅱ级)MDM2蛋白表达比低分化癌(Ⅲ级)高, 这进一步说明MDM2蛋白表达状况与食管癌的生物学行为有关, 可作为食管癌的病理分级和预后评估的参考指标之一.

3.2 MDM2基因与胃癌

Günther et al[44]对43例进展期胃癌检测MDM2原癌基因表达, 结果显示, MDM2基因扩增阳性率为41.9%(18/43). MDM2基因扩增与胃癌扩散相关, 与患者性别和年龄无关. 同时证实MDM2/p53途径与胃癌的发生密切相关, 仅有约20%的胃癌组织中不存在MDM2和(或)p53改变. 原癌基因MDM2的激活和抑癌基因p53失活在弥漫性胃癌中具有更为重要的作用. 刘远廷 et al[26]采用流式细胞术和免疫荧光技术对胃癌及癌前病变的细胞中MDM2蛋白表达进行定量检测, 结果显示, MDM2在胃黏膜不典型增生中出现表达, 但蛋白表达量及阳性表达率均较低. 在胃癌中, MDM2蛋白表达量及阳性表达率均显著高于不典型增生等癌前病变. MDM2表达与胃癌分化程度、浸润深度及淋巴转移有关; MDM2表达越高的胃癌, 分化程度越低, 浸润能力越强, 越易出现淋巴转移. 随访18例MDM2阳性的胃癌患者, 术后3年中有16例出现了复发和转移. 提示MDM2过表达是胃癌发生发展中的相对晚期事件, 检测MDM2蛋白可成为诊断癌变、确定胃癌恶性程度、预测预后和潜在淋巴转移的一个指标, 在临床治疗上有一定的指导意义. 但Blok et al[45]的研究结果则表明, 胃癌组织中未检测到MDM2的过表达, 因此认为MDM2与胃癌的发生无相关性.

3.3 MDM2基因与结肠癌

大肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一, 其死亡率呈增长趋势. 在其发生发展过程中抑癌基因的失活、突变与原癌基因的异常激活可能发挥了重要作用. 郭洁 et al[46]应用免疫组化的方法初步探讨了MDM2和P14ARF在结肠肿瘤发生发展中的作用, 提示MDM2 的上调, p14ARF的下调可能与结肠癌的发生发展有关. 阎再宏 et al[47]采用流式细胞术(FCM)对经病理证实的63例大肠癌和11例正常对照组结肠标本进行MDM2蛋白的检测, 实现了细胞定量分析. 结果亦显示大肠癌的发生与MDM2高表达有关, 表明MDM2基因可能与其他癌基因一起参与大肠癌的发生[48-51].

3.4 MDM2基因与肝癌

原发性肝细胞癌是我国一种常见的恶性肿瘤, 其侵袭性强, 预后差, 居我国癌症死因第2位, 而其发生发展机制尚未完全阐明. 许多研究表明癌基因激活及抑癌基因的缺失或失活是癌变的分子基础, 他引起基因的转录和翻译功能异常, 使细胞恶性增殖, 最终形成肿瘤. 程玲 et al[52]应用免疫组织化学、原位分子杂交方法和细胞图像分析技术, 检测原发性肝细胞癌组织中MDM2蛋白及其mRNA的表达情况. 结果显示在肝细胞癌组织、癌旁肝组织和正常肝组织中MDM2蛋白免疫组织化学阳性反应颗粒的平均吸光度分别为0.404±0.005, 0.302±0.067和0.087±0.034. 肝细胞癌组织与癌旁肝组织、正常肝组织相比, MDM2蛋白表达的差异均有显著性意义(P<0.05). MDM2 mRNA在肝细胞癌组织中呈阳性表达, 而癌旁肝组织及正常肝组织均呈阴性表达, 提示MDM2蛋白及其mRNA在原发性肝细胞癌中呈高表达变化. MDM2基因转录的异常启动可能是MDM2蛋白异常表达的关键因素, MDM2的过度表达与肝细胞癌发生发展密切相关. 王华曦 et al[53]的研究表明, MDM2蛋白及突变型p53的表达可作为原发性肝细胞癌预后判断的指标. 有资料表明MDM2的过度表达预示肝癌预后差[54].

3.5 MDM2与胰腺癌

胰腺癌的发生和发展涉及到多种病因学机制. 癌基因的异常可能是胰腺癌发生和发展的一个重要因素. MDM2属于癌基因, 其编码的蛋白质可以和P53结合, 并抑制p53的功能[55-57]. MDM2在体内最重要的作用是抑制野生型p53的激活转录功能和抗肿瘤活性. MDM2是p53的转录靶基因, 直接结合p53, 与p53形成一个精细的负反馈调节环, 野生型p53基因诱导MDM2蛋白高表达, 后者与p53结合形成复合物, 反过来抑制p53的转录活性, 严格控制P53蛋白水平. MDM2表达过强则可封闭p53介导的反式激活作用, 使p53功能丧失[58], 抑制其抗肿瘤活性. 马刚 et al[59]应用免疫组织化学方法检测59例胰腺癌标本中P53和MDM2蛋白表达,结果显示P53与MDM2蛋白阳性表达率分别为67.8%和28.8%, MDM2蛋白的表达与性别、年龄、肿瘤部位、TNM分期及分化程度无明显关系. MDM2蛋白阳性表达组与其他组相比, 生存时间明显缩短. 提示P53和MDM2蛋白的过表达可能反映了胰腺癌的恶性增生过程, 导致胰腺癌的恶性发展, 联合检测两者的表达有助于判定肿瘤的预后. 胡磊 et al[60]采用流式细胞仪检测MDM2蛋白的表达, 包括胰腺癌组的癌组织68例和对照组的癌旁非肿瘤胰腺组织20例. 结果示胰腺癌中MDM2基因表达明显增高, 亦提示其在胰腺癌的发病中起着重要作用.

4 结论

诸多的研究都为MDM2在消化系肿瘤的发生、发展中的重要作用提供了有力的证据, MDM2将成为消化系肿瘤防治研究的一个新靶点. 但是目前的研究尚在实验室阶段, 如何将这些研究应用于临床, 为众多的肿瘤患者带来希望,是目前亟待解决的问题. 此外, p53与MDM2在消化系肿瘤中表达状态的差异, 是否具有特异性, 是否有某些因素影响这种表达的差异, 仍需进一步研究. 据报告[61-65]MDM2不仅与癌的发生发展有关, 而且对癌细胞敏感性也有很大影响. 目前医药界利用MDM2-P53为抗癌靶点进行了积极研发, 如Chène et al[66]根据MDM2-P53晶体复合物的结构, 合成了与MDM2有高亲和性的八肽. 倪虹 et al[67]利用MDM2转染卵巢癌细胞, 提高癌细胞对抗癌药物的敏感性, 使之对顺铂的抗癌效果明显提高. 因此, 对MDM2基因的进一步研究和对他在肿瘤发生发展中的作用的深入认识, 必将为消化系肿瘤的预防和治疗开创新的思路和途径.

评论
背景资料

MDM2作为一种癌基因, 对细胞生长有调节作用. 其生物学作用是增强细胞的生存活力, 使细胞生存期延长, 促进细胞增生及肿瘤的生长. 近年来, 许多研究显示MDM2参与了许多肿瘤的发生和发展, 尤其与食管癌、胃癌、结肠癌和肝癌等消化系肿瘤的关系密切.

同行评议者

董蕾, 教授, 西安交通大学第二附属医院消化内科; 李瑗, 教授, 广西肿瘤研究所

研发前沿

目前, 此领域的研究重点在于MDM2与p53相互作用机制及其在肿瘤发生发展中的作用, 寻找更好的治疗肿瘤新途径.

相关报道

MDM2在肿瘤发病机制中的研究是近几年研究的热点, 目前有大量 文献报道了消化系肿瘤和MDM2的相互关系, 特别是食管、胃和结肠的研究较多. 胰腺肿瘤的研究相对较少.

创新盘点

本文详细介绍了MDM2的结构、功能及其与p53的相互作用. 重点介绍了MDM2与消化系肿瘤发生发展的关系.

应用要点

MDM2将成为消化系肿瘤防治研究的一个新靶点, 为肿瘤的进一步研究和治疗提供了新的思路.

同行评价

本文叙述较为全面, 层次分明, 语言流畅, 具有较好的学术价值.

编辑: 李军亮 电编: 吴鹏朕

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