修回日期: 2008-07-18
接受日期: 2008-07-29
在线出版日期: 2008-09-08
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种常见肝病, 且发病率有逐年增加的趋势. 本文概述近年来国内外学者在NAFLD发病机制方面的主要成果和观点, 探讨在NAFLD发病中基因的作用, 旨在阐明NAFLD发病的分子机制.
引文著录: 钱林, 胡小宣. 非酒精性脂肪肝分子发病机制的研究进展. 世界华人消化杂志 2008; 16(25): 2848-2852
Revised: July 18, 2008
Accepted: July 29, 2008
Published online: September 8, 2008
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common liver disease and its incidence rate is increasing year by year. In this paper, we investigated and summarized the studies on the mechanisms of NAFLD in recent years, aiming at illustrating the roles of genes in NAFLD and their molecular mechanisms.
- Citation: Qian L, Hu XX. Advance in the molecular pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(25): 2848-2852
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i25/2848.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i25.2848
随着社会经济的发展, 非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)成为常见肝病. 其最早由Ludwig et al[1]于1980年定义, 指女性肥胖症伴2型糖尿病的患者, 虽无饮酒史, 但肝脏病理类似于酒精性肝炎的综合征. 现在定义为: 遗传-环境-代谢应激相关因素所致, 以肝细胞内脂肪堆积为主的临床病理综合征[2], 包括肝细胞的脂肪沉积、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化. 其发病具体机制尚未清楚, 目前普遍认为与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)密切相关[3]. 本文对近年来在NAFLD发病中瘦素基因、细胞色素P450基因、脂联素基因、肿瘤坏死因子基因、脂肪酸转运蛋白基因和解偶联蛋白基因的作用综述如下, 旨在探讨NAFLD发病的分子机制.
1994年, Zhang et al[4]发现了肥胖基因(ob基因)及其表达产物瘦素. 人类的肥胖基因位于7号染色体长臂31带的7亚带, 长20 kb, 由3个外显子和2个内含子组成. 主要是由脂肪细胞分泌的肽类激素, 其前体由166-167个氨基酸组成, 分泌入血的过程中去除由21个氨基酸组成的N端21信号肽, 形成145-146个氨基酸分泌型蛋白质瘦素, 即成熟瘦素. Oral et al[5]观察到脂肪肝患者血中瘦素浓度有所降低, 肝细胞脂肪沉积. 经补充瘦素后, 患者症状缓解, 肝脂肪沉积好转. 说明瘦素缺乏是患者发生NAFLD的原因. 瘦素基因主要在白色脂肪组织中表达, 在棕色脂肪组织中表达较少, 在其他不少组织也有表达. 瘦素通过转录因子SREBP[6]或神经肽(neuropeptide Y, NPY)[7-8]发生作用, 抑制硬脂酰CoA去饱和酶-1(stearoyl-CoA desaturase, SCD, E.C. 1.14.99.5)基因的表达. 瘦素还可以增加外周组织的糖摄取及更新, 从而降低流入肝脏的葡萄糖. Mammès et al[9]研究报道在肥胖人群中, 含瘦素基因-2548G/A等位基因G的血清瘦素水平比含等位基因A的明显增高, 因此等位基因A为NAFLD的保护基因. 瘦素受体的结构和功能的改变直接影响着瘦素的生物学功能. 陈韶华 et al[10]通过研究发现LERP基因Lys109携带者腹壁脂肪厚度和体脂含量较Lys109Arg和Arg109Arg携带者明显升高, 而总胆固醇水平明显降低, 提示Lys109Lys基因型可能肥胖者脂质代谢起着保护性作用, 但至于瘦素受体基因Lys109Arg多态性是否与NAFLD的发病机制有关, 目前尚未明确. 另外, 与肥胖相关的基因还有编码11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11βHSD-1)基因. Masuzaki et al[11]发现在实验中转基因鼠中过度表达11βHSD-1, 动物血中糖皮质激素浓度明显升高, 从而引起腹型肥胖和一系列代谢综合征. SCD是单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acid, MUFA)生物合成的限速酶, 是瘦素作用目的基因之一, 在脂肪酸代谢及能量平衡中起重要的调节作用[12]. SCD是脂质代谢和体质量调节的关键控制点. 陆元善 et al[13]发现经一段时间喂养脂饮食大鼠肝SCD-1 mRNA水平下降, SCD-1 mRNA水平下降可能与高脂喂养引起的内源性高瘦素血症有关.
细胞色素P450是一族相对非特异性酶, 广泛存在于机体内, 但主要存在于肝细胞内质网上, 负责外来物及某些体内代谢物质的生物转化, 此酶可被某些化合物(包括药物)诱导或抑制, 影响化合物在体内的代谢速度. 参与内源性和外源性物质(包括药物和环境污染物)代谢的细胞色素P450(CYP)主要有CYPlA、2E和3A. 史洪涛 et al[14]利用免疫组织化学和Western blot方法测定肝细胞色素P4501A1表达变化, 逆转录聚合酶链反应测定肝细胞色素P4501A1 mRNA表达变化, 结果显示肝细胞色素P4501A1基因及蛋白表达随着脂肪肝程度的加重明显增强, 表明了NAFLD大鼠肝细胞色素P4501A1基因的表达变化与脂肪肝引起的肝脏损害程度密切相关, 肝细胞色素P4501A1参与了NAFLD的发生. 细胞色素P450ⅡE1(CYPⅡE1)是二甲基亚硝胺D-脱甲基酶, 主要在肝脏表达[15-16], 参与许多内源性及外源性化合物的代谢. CYPⅡE1存在6种限制性内切酶片段长度多态性, 其中c2基因与酒精性脂肪肝发病有关[17-19]. 细胞色素氧化酶(cytochrome oxidase, COX)是线粒体内呼吸链电子传递的终末复合物, 是电子传递链的限速酶, 在线粒体氧化能力调节中起关键作用. COX与线粒体功能及细胞能量的产生密切相关, 其编码基因的改变、表达及酶活性的发挥对细胞在生理和病理情况下的机能、代谢和形态结构有直接影响. 已知COX有6-13个亚基, 所有哺乳动物真核细胞均由13个亚基组成, 其中最大的3个亚基(COXⅠ、Ⅱ和Ⅲ)来源于线粒体. 史洪涛 et al[20]研究发现NAFLD大鼠肝细胞COXⅠ表达变化与脂肪肝引起的脂质过氧化反应以及肝脏损害程度密切相关, 肝细胞COXⅠ可能参与了NAFLD的发生.
脂联素(adiponectin)是Scherer et al[21]近年发现的一种脂肪细胞特异性细胞因子, 其编码基因位于染色体3q27, 包括3个外显子和2个内含子, 其编码的蛋白质命名为Acrp30, 即小鼠Adiponection. 脂联素以5-30 nmol/L的浓度存在于人类血清中, 他的空间构架有二聚体、三聚体和6个三聚体组成的多聚体高分子化合物. 脂联素是目前已知的唯一一个与肥胖呈负性相关的脂肪分泌蛋白. 肥胖者脂肪组织的脂联素基因表达明显降低[22]. 脂联素降低与肥胖和IR存在密切联系, 可能是导致NAFLD发生的因素之一[23]. Yamauchi et al[24]发现脂联素通过降低肥胖鼠肌肉和肝脏中TG浓度, 可减轻IR. 脂联素基因敲除大鼠FFA清除率减慢, 肌肉脂肪酸转运蛋白-1的mRNA水平降低, 脂肪组织TNF-α水平升高, IRS-1相关的PI-3K活性降低, 而给予脂联素后则可改善. Menzaghi et al[25]在评价脂联素基因的变异性是否与IR相关中, 通过对413个非糖尿病的高加索患者的两种SNPs进行分析, 发现45位的T变为G, 276位的G变为T, 此脂联素多态性与IR关系密切. 而IR对于非酒精性脂肪肝炎(nonalcohoic steatohepatitis, NASH)的发生发展来说至关重要[26]. Kaser et al[27]对13个NASH和9个单纯脂肪肝的患者的脂联素及其受体RI和RII基因的mRNA表达进行FBRT-PCR分析, 结果发现相对于单纯性脂肪肝, NASH患者的脂联素及其受体RII基因的mRNA显著减少, 而患者血清中未发现; RI基因的mRNA与对照组无明显差异. 此研究显示NASH与脂联素及其受体RII基因在病理生理中存在相关性. Vuppalanchi et al[28]也得出相同的结论. NAFLD原发于IR相关的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱性疾病, 所以这些因素显得越发重要. Hara et al[29]对糖尿病易感轨迹进行基因扫描, 发现其定位于3q27, 而这正是脂联素基因(APM1)所在. 从而证明了APM1和2型糖尿病在45和276位点上存在着相关性. 间接地反映了脂联素基因和NAFLD相关.
人类肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)基因属HLA-Ⅲ类基因, 定位于6号染色体P21.3上, 至少包含5种多态性的微卫星. 其中TNF-α基因和TNF-β基因片段各长约3000个碱基对, 都包含4个外显子和3个内含子. TNF-α和TNF-β发挥生物学效应的天然形式是同源的三聚体. TNF-α以两种形式存在, 即结合于细胞膜的26D的TNF-α前体和可溶性的17D TNF-α活性型. 后者以三聚体形式与细胞表面的TNF受体(TNFR)结合, 介导多种生物学活性.
TNF-α在NAFLD的发病机制中发挥重要作用. 近年来的研究发现TNF-α参与肥胖相关的IR, 肥胖者机体过度地表达TNF-α, 并且与IR的程度呈正相关. Hui et al[30]对正常肝脏、单纯脂肪肝以及NASH的标志进行测量, 发现NASH中中心性肥胖较普遍, 患者血清中TNF-α水平较高. TNF-α可能是初次打击(IR)发生的重要中介环节. 实验发现, TNF-α基因敲除小鼠在诱发肥胖后不能产生IR, 胰岛素受体底物1(IRS1)丝氨酸磷酸化下调IRS1信号是其潜在的作用机制[31]. 而Castro et al[32]研究发现, TNF-α可促进脂肪细胞分解和FFA释放, TNF-α基因的促进区不同而导致脂肪组织的脂解程度不同, TNF-α基因敲除小鼠由于体内缺乏TNF-α, 其促进脂肪分解的作用消失, FFA水平也降低. 近年研究发现TNF-启动子区域中的两个位点(-238、-308)发生鸟嘌呤(G)向腺嘌呤(A)的突变, 原来可被限制性内切酶NcoⅠ、MspⅠ识别的位点缺失, 核苷酸序列不能被切断, 因此产生3种基因型: GG(无突变)、GA(突变杂合子)、AA(突变纯合子), 其直接结果就是影响TNF-α的体外表达量[33]. 在NAFLD 的研究中, Valenti et al[34]报道NAFLD(特别是其中NASH)患者中-238的A等位基因频率较对照组相比显著升高, 并与IR密切相关. TNF-α为影响脂联素水平的重要因素, 导致脂联素水平下降并进一步引发NAFLD[35].
脂肪酸转运蛋白(fatty acid transport protein4, FATP4)是跨膜转运蛋白超家族中的一员, 存在于肝细胞和小肠黏膜细胞胞膜, 对长链脂肪酸具有高度亲和力, 从而参与脂肪酸的摄取与转运[36]. 人FATP4的基因高度保守, 定位于第七号染色体的q11.2, 有15个外显子, 长32 kb, 含有471个氨基酸残基. 由于糖基化不同, 在不同的细胞中具有不同的分子质量, 约为78-88 kb. 大量研究报道其在肥胖、糖尿病的形成过程中具有重要的作用[37].
目前发现的解偶联蛋白(uncoupling protein, UCP)家族共有5种, 分别为UCP1、UCPn2、UCP3、StUCP和AtUCP. UCP都是由3个U型跨膜单位组成, 每个单位由100多个氨基酸组成, 形成6个由α螺旋组成的跨膜结构域, 这些氨基酸结构域都有线粒体载体信号基序. UCP的功能单位是二聚体. UCP1早在1978年就被纯化, 人类UCP1基因于1985年克隆成功, 定位于4号染色体长臂. UCP1是位于线粒体内膜上的一个二聚体蛋白, 含306个氨基酸, 分子质量32 kDa, 由6个C或N末端朝向胞液的跨膜区组成. UCPn2基因位于人类11号染色体上, UCPn2基因全长8.7 kb, 由8个外显子和7个内含子组成. UCPn2在体内分布广泛, 如白色脂肪组织(WAT)、BAT、骨骼肌、心脏、脾脏、肾脏、肝、胰及淋巴结等. 某些情况如肥胖患者的肝细胞[38]以及内毒素、脂多糖刺激均可以诱导肝细胞内UCPn2 mRNA表达[39]. UCPn2是一种位于线粒体内膜上的载体蛋白, 具有多种功能: (1)介导质子的跨膜内流, 降低线粒体内膜的电化学梯度, 使ATP合成酶催化ADP磷酸化为ATP所需要的△MH+降低, 导致线粒体合成ATP能力下降, 肝细胞线粒体ATP 储备降低; (2)调节脂肪酸的β氧化. 介导脂肪酸的跨膜转运, 有利脂肪酸在线粒体氧化利用, 减轻蓄积脂质毒性; (3)限制ROS的合成; (4)有一定的抗凋亡、促坏死作用, 线粒体能量储备降低使肝细胞对坏死敏感性增加, 易致肝细胞坏死. UCPn2具有调节脂质代谢的作用, 并受脂质的反馈调节, 从而抑制肥胖或脂质代谢障碍时脂质在肝脏沉积, 阻止肝细胞脂肪变性, 在脂肪肝的发生过程中起保护作用. 但是, 顾小红 et al[40]在实验中发现, 随着NAFLD的形成和程度加重, UCPn2表达逐渐增强, 其介导的酶活性显著增高, 启动脂质过氧化反应, 促进脂肪肝的形成和发展. 因此, 在脂肪肝中UCPn2表达增加是一把"双刃剑"[41]. UCP3基因位于11q13, 与UCPn2紧密连锁, 相隔仅6000 bp.
除上述研究较多之外, Huang et al[42]对NAFLD的一般基因标志物进行研究, 分别对编码DEAD box polypeptide 5(DDX5)和microsomal triglyceride transfer protein(MTP)基因的SNP进行分析, 发现DDX5和MTP在NAFLD患者发展为NASH具有相关性, 但是还是需要行进一步的大规模的人群调查. Namikawa et al[43]报道在NAFLD患者中锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)基因表现为多态性, 而这种基因在限制线粒体氧化应激反应中发挥重要作用. 基因多态性在血管紧张素原和转化生长因子-β1这两种基因中的表现, 导致了凋亡的脂肪细胞大量纤维化. 所有的研究相当令人振奋, 但是需要大量的研究才能将其中的机制阐述清楚.
生物技术的出现和发展为医学研究领域带来了巨大变化. 基因的检测手段多种多样, 可以直接对DNA进行定性和定量分析, 也可以采用基因芯片技术. 基因表达最强大的工具就是基因芯片, 可以动态观察各相关基因在不同的时间中的表达以及各产物之间量的对比关系, 具有高信息量、并行性、集成化等优点, 但是却存在着可靠性和无法解释的变化性, 故目前很多手段是直接针对其产物进行检测的. 在RNA水平上对基因表达产物进行定性或(和)定量分析的方法主要包括Northen印迹、RT-PCR、实时RT-PCR、RNA酶保护试验和cDNA芯片技术等. 范建高 et al[44]就是用免疫组化和RT-PCR的方法检测肝脏解偶联蛋白2 mRNA转录及其蛋白表达. 实时RT-PCR是目前最好的定量分析mRNA的方法, 可以检测实时积累的特异性PCR产物, 而且能够监测一个DNA分子或RNA分子, 不少学者运用这一途径进行检测. PCR、PCR-RFLP对基因多态性进行分型, 免疫组化和Western blot方法测定基因表达变化, 都是根据DNA产物采用的相关的实验手段. 而对于存在于血液中的微量产物, 则用ELISA、放射免疫法方法测定. 国内外很多学者通过ELISA、放射免疫法方法测量出血液当中瘦素、脂联素、TNF-α的含量, 从而揭示他们与NAFLD之间的关系. 这些方法廉价、简单、直接, 值得推广.
总之, NAFLD的发病机制具有多样性, 除上述因素外, 还仍有广阔的研究空间. 但是由于缺乏足够的统计数据、没有统一的表型标准以及适合人群的选择, 对于目前所研究的基因存在极大的阻碍. 随着对NAFLD发病机制研究的深入, 利于开发出更有效的药物, 从而进行针对性治疗.
随着社会经济的发展, 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)成为常见肝病. 现在定义为: 遗传-环境-代谢应激相关因素所致, 以肝细胞内脂肪堆积为主的临床病理综合征, 其发病具体机制尚未清楚, 目前普遍认为与胰岛素抵抗(IR)密切相关.
陈国凤, 主任医师, 中国人民解放军第302医院感染七科; 王炳元, 教授, 中国医科大学附属第一医院消化内科
由于缺乏足够的统计数据、没有统一的表型标准以及适合人群的选择, 对于目前所研究的基因存在极大的阻碍.
Huang et al对NAFLD的一般基因标志物进行研究, 分别对编码DDX5和MTP基因的SNP进行分析, 发现DDX5和MTP在NAFLD患者发展为NASH具有相关性, 但是还是需要行进一步的大规模的人群调查.
国内外很多学者通过ELISA、放射免疫法方法测量出血液当中瘦素、脂联素、TNF-α的含量, 从而揭示他们与NAFLD之间的关系. 这些方法廉价、简单、直接, 值得推广.
本文反映了当前较为热点的问题, 对非酒精性脂肪性肝病的分子学发病机制研究进展进行了综述, 内容较新颖, 文字表达较好, 具有较好的学术价值.
编辑: 李军亮 电编: 何基才
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