修回日期: 2008-07-23
接受日期: 2008-07-29
在线出版日期: 2008-08-18
肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一, 其特征是生长快、预后极差. 肝癌的治疗正面临挑战, 其机制尚未明朗. 近来已证实了肝癌的一些靶向分子, 正用于肝癌治疗的研究中. 肝癌进展与肝中生长因子的过表达密切相关, 且这些生长因子可能是肝癌治疗的分子靶目标. 本文总结了肝细胞癌变过程中几种相关生长因子(IGF-Ⅱ、VEGF、TGF-β1和HGF)的动态表达与变化.
引文著录: 姚登福, 顾文静, 李月明. 肝细胞癌变过程中相关生长因子的表达与动态变化. 世界华人消化杂志 2008; 16(23): 2570-2575
Revised: July 23, 2008
Accepted: July 29, 2008
Published online: August 18, 2008
Hepatocellular carcinoma (HCC) is a common hepatic malignancy worldwide. Its nature of rapid growth results in a grave prognosis. Its treatment is challenging because the mechanisms underlying tumor progression are still largely unknown. Recently, new molecular targets have been confirmed and various targeted agents are now being investigated for the treatment of HCC. The progression of HCC is closely associated with expression of hepatic growth factors that may be molecular targets for HCC treatment. This paper concludes the expression characters and dynamic changes of several hepatoma-related growth factors such as IGF-Ⅱ, VEGF, TGF-β1 and HGF.
- Citation: Yao DF, Gu WJ, Li YM. Expression and dynamic alteration of hepatoma-related growth factors during malignant transformation of hepatocytes. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(23): 2570-2575
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i23/2570.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i23.2570
HCC是由病毒、化学致癌物等多病因作用, 癌基因或癌相关基因激活、抗癌基因失活或胚胎期某些癌基因重新复活等诸多因素引起肝细胞生长失控而致癌变[1-2], 经启动、促进、演变多阶段的发病过程[3-4], 其中数百种基因调控和表达与肝癌发生、发展密切相关, 肝癌发生背景绝大多数与肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV; hepatitis C virus, HCV)的慢性持续性感染有关[5], 并伴有肝硬化基础[6-8]. 肝癌的非手术疗法有所进展, 但手术切除仍是最有效的治疗方法[9-10]. 基因组学、蛋白组学技术已用于肝癌的早期发现、术后复发、转移监测, 正向高度灵敏、特异诊断方向发展[11]. 肝癌进展与肝组织中多种生长因子的过表达密切相关, 其分子机制复杂[12]. 本文述评了肝细胞癌变过程中几种相关生长因子(IGF-Ⅱ、VEGF、TGF-β1和HGF)的动态表达与变化, 他们有可能成为肝癌治疗的靶目标, 有助于探讨肝癌发病机制.
肝癌发生过程中, DNA合成及核酸代谢旺盛[13]. 全基因组表达谱分析发现, 在肝癌形成过程中大鼠28 000个基因中, 与正常对照相比, 肝癌发生早期近3000个基因上调, 其中有1000多个基因上调幅度大于2倍, 近300个基因上调幅度大于8倍; 晚期HCC与早期HCC相比, 有近2500个基因上调, 其中涉及细胞周期、信号转导、肿瘤转移、凋亡抑制和抑癌基因等[14]. 肝癌总基因组DNA甲基化水平、部分癌基因及癌相关基因如c-fos等呈低甲基化状态, DNA胞嘧啶残基的甲基化, 特别是CCGG序列内位C甲基化状态与基因的调控和表达有密切关系[15]. 经肝癌模型研究发现在肝细胞发生癌变过程中, 从细胞变性、癌前病变和癌变各个阶段, 肝总RNA呈梯度进行性增加[16-17]. 肝癌的发生为多基因病变, 肝IGF mRNA、TGF-β1和VEGF等的表达变化与总RNA相平行[18-20].
人肝癌发生背景绝大多数与 HBV、HCV的慢性持续性感染有关, 并伴有肝硬化基础. 人肝癌的癌灶组织、癌周组织和远癌组织中, 总RNA浓度在各组间差异显著[21], 人肝癌发生经过不同程度肝炎、肝硬化到肝癌长达数十年的发病过程, 其中包括肝细胞坏死、结节样增生、假小叶形成、大量的纤维结缔组织代替正常肝细胞使肿瘤组织残存肝细胞减少, 同时伴肿瘤组织出血、坏死, 则表现为有形细胞成分减少, 组织总RNA减少, 其机制复杂[22].
肝癌发生过程中存在IGF轴的特征性改变, 体内IGF-Ⅱ是调节胚胎生长发育所必需的生长因子, 具有刺激DNA和蛋白质合成, 促进细胞有丝分裂的作用, 还有激活糖原合成酶活性调节糖原代谢的功能[23-24]. 肝脏是合成和分泌IGF-Ⅱ的主要器官, 肝细胞癌变过程中胚胎型IGF-Ⅱ基因活化, 激活已关闭的启动子P3而产生胚胎表型逆转, 使IGF-Ⅱ呈过度表达状态, 经IGF-Ⅰ受体(IGF-IR)上酪氨酸激酶途径合成与活化, 肝癌模型已证实癌变过程中IGF-Ⅱ呈动态表达变化. 肝硬化再生结节和肝癌细胞分裂导致肝脏供血不足, 造成局部缺氧状态, 促使IGF-Ⅱ合成增加, 刺激HCC新生血管的形成[25-26]. 肝癌细胞置于缺氧状态中培养, IGF-Ⅱ和VEGF mRNA表达增加, 缺氧可能是诱导IGF-Ⅱ表达的重要因素. 肝脏发育过程中IGF-Ⅱ基因以启动子、甲基化程度、印迹状态等进行动态调节[27]. 肝硬化及肝良性肿瘤IGF-Ⅱ mRNA为成年型, 肝癌发生时, 胚胎型IGF-Ⅱ mRNA重新表达, IGF-IR表达上调. 癌前结节及癌旁肝细胞出现IGF-Ⅱ表达提示存在癌变倾向, 水平愈高预示肝细胞癌变倾向愈大, 可作为癌前病变信号[28-29], 定期监测有利于病情观察与及时治疗.
肝组织IGF-Ⅱ表达受4个启动子(P1-4)和6种结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein1-6, IGFBP1-6)的影响, 其中胎肝型P3启动子活化是导致IGF-Ⅱ持续表达, 细胞增殖以致形成肝细胞癌的重要驱动因素, 且其过高表达与P3和P4启动子的再激活及P1启动子失活高度相关[30-31]. 局部IGFBP产物的变化, 可增强IGFs在肝细胞癌变过程的促有丝分裂活性. 肝癌组织IGF-Ⅱ表达增加, IGFBP3表达下降. IGF-Ⅱ是促癌基因, IGFBP3是促凋亡基因, 抑制肿瘤形成. IGF-Ⅱ通过自分泌或旁分泌生长刺激机制, 促进癌前期肝细胞的异常增殖和分化. HCC发生初始阶段, IGF-Ⅱ升高伴有肝脉管区卵圆细胞的出现, 在小肝癌中可见强阳性表达IGF-Ⅱ, 其水平可升高40-100倍; IGF-Ⅱ与HCC分化程度有关, 在低分化癌中见强阳性表达信号, 体内IGF-Ⅱ水平增高, 与肝病患者病情严重程度有关[32-33]. 然而IGF轴与肝癌发生关系密切, 其复杂的调控机制的阐明尚待研究.
TGF是具有生物活性的多肽, 因其能够诱导一些成纤维细胞系的表现型发生可逆性转化, 所以具有调节细胞生长、分化及增殖的功能. TGF三种异构体(TGF-β1-3)分别由内皮细胞及结缔组织、上皮细胞及神经元细胞和间质性细胞中特定的基因编码和表达, 各分子间的生物学特性非常接近[34]. 肝细胞增殖有赖于正相和负相调节因子间的动态平衡, 在肝细胞增殖调节方面, TGF-β1具有负相调节作用. TGF-β信号通路紊乱, 可使肝细胞逃避TGF-β1介导的生长抑制效应, 与HCC发生、发展密切相关[35]. TGF-β1不仅可在肝脏中产生, 也可在许多肝外组织如血小板中产生. 肝组织中, TGF-β1只由非实质细胞(Kupffer细胞、贮脂细胞/肌成纤维细胞及内质细胞)产生. 免疫组化研究显示正常肝细胞无TGF-β1染色, 但在再生肝、肝硬化及肝癌细胞中均有不同程度的TGF-β1及TGF-β1 mRNA表达[36]. 肝癌诱癌模型的动态观察证明, TGF-β1及TGF-β1 mRNA表达呈渐进性梯度增加[37-38], 在肝细胞癌变早期, 其作用是通过负相调节机制, 对肝细胞的癌变起抑制作用.
在肝癌的进展期, TGF-β1过表达则促进肿瘤的发展, 免疫抑制效应可能是TGF-β促进进展期肿瘤生长, 侵袭与转移. 主要通过[39]: 增加癌细胞与细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的相互作用, 增加血管生成. TGF-β1是ECM产生和沉积的重要调节因子, 他可通过调节ECM的黏附特性, 并刺激ECM的生成; 也可刺激成纤维细胞和其他细胞产生ECM蛋白和细胞黏附蛋白, 包括胶原、纤维结合素和整合素. 降低某些能降解ECM的酶的产生(包括胶原酶、肝素酶和基质纤溶酶), 增加ECM降解酶的抑制蛋白的生成, 包括纤溶酶原激活因子的抑制因子Ⅰ和金属蛋白酶的组织抑制因子. 增加ECM蛋白的生成, 并能以细胞特定的方式增加或降解细胞黏附特性[40]. 癌细胞的TGF-β1增加, 通过增加蛋白水解活性及促进与细胞黏附分子的结合, 从而促进肝癌的侵袭与转移[41]. 由此可见, 在肝癌发生过程中, TGF-β1表达增加在早期和进展期, 其作用机制异同.
HGF基因定位于人7号染色体的长臂上(7-q21.1), 长约70 kb, 由18个外显子和17个内含子组成. HGF是最重要的肝再生介质之一, 其受体c-Met为酪氨酸激酶型受体, 在肝癌等多种恶性肿瘤中过表达或突变[42-43]. HGF与c-Met结合后, 通过作用其下游信号传导通路, 同细胞的生长、分化、血管生成等密切相关, 对肝癌的产生与维持均起作用, 所以HGF/c-Met结合的生物学过程是干预肝癌和其他过表达c-Met癌症的有效靶点[44]. HGF通过旁分泌方式作用于邻近细胞, 与细胞表面的c-Met受体结合并激活该受体的酪氨酸激酶活性, 从而促进包括肝细胞、上皮细胞、内皮细胞等多种细胞的生长、迁移和形态发生. HGF与肝癌细胞表面c-Met受体结合能引起基质金属蛋白酶表达增加, 从而引起ECM的降解, 促进肝细胞癌的转移和侵袭[45].
胚胎和发育的胎肝组织表达HGF, 正常肝处于静止状态, 当存在大量肝组织坏死时, HGF重新表达并分泌. HGF是异二聚体, 作为基底膜细胞分泌的一种蛋白质, HGF能破坏细胞间连接, 并刺激癌细胞向外浸润、扩散, 同时诱导肿瘤新生血管生成. HCC患者血HGF水平与正常对照组间差异显著, HCC术后HGF的峰值与术后早期并发症呈明显正相关[46]. 肝组织中的Kupffer细胞、贮脂细胞HGF表达明显增强, 肝癌组织中呈阳性染色, 慢性肝炎、肝硬化及正常肝组织中无阳性染色. 在HCC的疑难病例诊断中, 免疫组化可能是一项有效诊断方法. 电镜下HGF定位于癌细胞的滑面内质网, 其表达与癌细胞分化程度间无相关性. 术后HGF水平高者, 预后相对差[47]. 慢性肝炎、肝硬化和HCC患者中HGF水平反映HCC发生状态, 故HGF表达可作为HCC诊断的一个指标[48].
VEGF是一种多功能细胞因子, 他具有促进内皮细胞分裂、增殖和血管构建, 内皮细胞和单核细胞迁移, 诱导蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子表达[49]. 肝VEGF主要存在于肝细胞, 内皮细胞有VEGF受体. 慢性肝病出现肝细胞不典型增生、腺瘤样增生、再生结节、肝小多角细胞增生、小管样化生、卵圆细胞增生, 均与肝细胞癌变的演化过程密切相关[50]. 癌组织VEGF表达明显升高, 启动了新生血管生长, 血管形成是肝癌生长、侵袭和转移的基础, 新生血管提供营养, 排除代谢产物, 也是肝癌细胞播散的途径[51]. VEGF除促进血管增殖外, 还能增加血管通透性, 其强度是组织胺的数百倍. 肝癌早期VEGF过表达, 引起血中VEGF增加. 表现为HCC患者VEGF水平明显高于慢性肝炎和肝硬化患者, 反映肝癌早期新生血管形成[52-53].
正常肝组织VEGF呈低水平表达, 以满足生长发育和血管生成需要. VEGF增加与肝癌预后呈负相关; 无包膜或包膜不完整的肝癌可呈快速侵袭性生长, 势必造成血液需求量增加, 局部缺氧, 从而刺激癌细胞大量分泌VEGF, 促使新生血管大量生成以改善血液供应; HCC细胞中, VEGF无论是在mRNA水平还是在蛋白水平均有过量表达; 肝癌组织中VEGF表达与癌体直径、分化程度间未见显著性差异[51]. 免疫组化资料显示肝癌伴远处转移组VEGF阳性率为91%, 可作为监测肿瘤转移的重要指标[54]. 针对VEGF及其受体的抗血管治疗已有研究, 可选择地结合亲肝素血管生长因子, 抑制VEGF与受体结合, 达到抑制VEGF诱导血管内皮细胞增殖的目的, 将有助于肝癌的治疗[55].
EGF是小分子促生长因子, 与转化生长因子α同归类于EGF家族, 其生物学作用是与EGFR结合后, 传导一系列细胞增殖分化调控信号[56], 参与肝细胞增殖调节和肿瘤发生[57]. 肝组织中EGF最重要作用是促进上皮组织增殖和分化, 促进胚胎肝小叶、肝内、外胆管的形成、生长和发育[58]. 肝脏有很强的转运并代谢EGF的能力, 肝细胞通过特异性受体介导的胞吞作用摄入门脉血中的EGF, 摄入的EGF以降解或完全的形式分泌到胆汁中. 再生肝EGF受体分布与正常肝脏明显不同, 细胞核中EGF受体明显增加. 肝癌细胞中EGF过表达, 引起血及尿EGF含量明显升高, 并与HCC浸润程度、是否转移关系密切.
EGF与HCC关系表现为: EGF与细胞转化有关, 向体外培养的人成纤维细胞培养液中加入EGF持续刺激, 能使细胞由单层生长转化为多层重叠生长, 从而失去正常的生长特性. 肝脏是EGF作用的主要靶器官, 肝细胞和肝癌细胞膜上均有不同程度EGF受体表达[59]. EGF与其受体结合后促进细胞生长和分化, 正常人肝细胞不合成EGF, 但癌细胞能够产生EGF和与EGF相关的转移生长因子A等促生长因子, 这些因子与EGF受体结合后, 进一步促进肝癌细胞生长. 然而, 肝组织中EGF表达增多能促使细胞向恶性转化, 而正常肝细胞则不具备这种功能. 由此, 可认为EGF对肝癌发生和发展有重要的促进作用, 这种作用始于癌前病变[60-61]
HCC是我国常见的恶性肿瘤, 其死亡率居第2位, 肝细胞癌变的分子机制复杂, 有多种相关的生长因子参与[62-63]. 具有多功能的生长因子因作用细胞的类型、分化程度、外环境及是否有其他生长因子作用而异, 他在胚胎发生发展、肝细胞生长和分化过程中起重要作用[10]; HCC为典型多血管肿瘤, 新生血管形成同样是肝癌细胞增殖和转移的重要条件, 血管生长因子经与特异性受体结合, 直接刺激内皮细胞增殖, 并增加血管通透性, 不仅促进新生血管形成[64], 且有利于脱落的肝癌细胞进入血管或向肝外转移. 对肝癌形成过程中多种生长因子的研究, 有助于肝癌发病机制的探讨, 同时还可对肝细胞癌变进行动态监测、恶性转化的信号通路过程进行干预和开展针对异常表达的分子目标进行治疗[65].
肝癌为我国常见恶性肿瘤, 肝细胞癌变机制复杂, 有多种生长因子参与. 具有多功能的生长因子因作用细胞的类型、分化程度、外环境及是否有其他生长因子作用而异, 在胚胎发生发展、肝细胞生长和分化过程中起重要作用.
郝纯毅, 主任医师, 北京肿瘤医院肿瘤外科; 孙殿兴, 主任医师, 白求恩国际和平医院肝病科
肝癌的治疗正面临挑战, 其机制尚未明朗. 现已证实, 肝癌的一些靶向分子正用于肝癌治疗的研究中, 肝癌进展与肝中生长因子的过表达密切相关, 且这些生长因子可能是肝癌治疗的分子靶目标.
肝癌进展与多种生长因子过表达密切相关, 其分子机制复杂. 对IGF-II、VEGF、TGF- β1、HGF与肝癌关系的研究报道较多, 他们有可能成为肝癌治疗的靶目标, 并为探讨肝癌发病机制提供有利依据.
肝癌是一个多病因、多基因参与、多阶段的发病过程. 对与肝癌发生、发展密切相关的生长因子的研究, 有助于探讨肝细胞癌变的分子机制, 为肝癌的分子靶向治疗奠定基础.
动态监测肝细胞恶性转化相关的异常表达的生长因子, 有助于探讨肝细胞的癌变机制, 对其信号通路进行干预, 有可能成为肝癌治疗的新方法.
生长因子: 为天然的蛋白, 能刺激细胞增殖, 调节细胞的活动与功能, 充当细胞间的信号分子, 与靶细胞表面的特异受体结合, 促进细胞分化和成熟. 不同的生长因子, 其功能各异.
本文思路清晰, 语句简练, 内容重要, 提供了一些有意义的信息, 有一定的新颖性.
编辑:李军亮 电编:何基才
| 1. | Jia HL, Ye QH, Qin LX, Budhu A, Forgues M, Chen Y, Liu YK, Sun HC, Wang L, Lu HZ. Gene expression profiling reveals potential biomarkers of human hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2007;13:1133-1139. [PubMed] |
| 2. | Lee JS, Thorgeirsson SS. Genetic profiling of human hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 2005;25:125-132. [PubMed] |
| 3. | Kim DG. Differentially expressed genes associated with hepatitis B virus HBx and MHBs protein function in hepatocellular carcinoma. Methods Mol Biol. 2006;317:141-155. [PubMed] |
| 4. | Chan DW, Ng IO. Knock-down of hepatitis B virus X protein reduces the tumorigenicity of hepatocellular carcinoma cells. J Pathol. 2006;208:372-380. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Raza SA, Clifford GM, Franceschi S. Worldwide variation in the relative importance of hepatitis B and hepatitis C viruses in hepatocellular carcinoma: a systematic review. Br J Cancer. 2007;96:1127-1134. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Kojiro M, Roskams T. Early hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules. Semin Liver Dis. 2005;25:133-142. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Thorgeirsson SS, Lee JS, Grisham JW. Molecular prognostication of liver cancer: end of the beginning. J Hepatol. 2006;44:798-805. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Lee JS, Thorgeirsson SS. Comparative and integrative functional genomics of HCC. Oncogene. 2006;25:3801-3809. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Tang ZY. Hepatocellular carcinoma surgery--review of the past and prospects for the 21st century. J Surg Oncol. 2005;91:95-96. [PubMed] [DOI] |
| 10. | H汁pfner M, Schuppan D, Scherübl H. Growth factor receptors and related signalling pathways as targets for novel treatment strategies of hepatocellular cancer. World J Gastroenterol. 2008;14:1-14. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Tang Y, Kitisin K, Jogunoori W, Li C, Deng CX, Mueller SC, Ressom HW, Rashid A, He AR, Mendelson JS. Progenitor/stem cells give rise to liver cancer due to aberrant TGF-beta and IL-6 signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:2445-2450. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Pang RW, Joh JW, Johnson PJ, Monden M, Pawlik TM, Poon RT. Biology of hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2008;15:962-971. [PubMed] [DOI] |
| 13. | El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, Reddy KR. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2008;134:1752-1763. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Chan AO, Rashid A. CpG island methylation in precursors of gastrointestinal malignancies. Curr Mol Med. 2006;6:401-408. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Sakamoto M. Pathology of early hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2007;37 Suppl 2:S135-S138. [PubMed] [DOI] |
| 17. | 邹 黎, 姚 登福, 孟 宪镛. TGF-β1基因多态性、癌变机制及临床价值的研究进展. 胃肠病学和肝病学杂志. 2005;14:649-653. |
| 18. | 朱 永昌, 董 志珍, 姚 登福, 吴 信华, 邱 历伟, 吴 玮, 苏 小琴. IGF-Ⅱ和IGF-Ⅱ-mRNA异常表达对肝癌诊断的价值. 中国交通医学杂志. 2005;19:425-428. |
| 21. | Nakamura K, Zen Y, Sato Y, Kozaka K, Matsui O, Harada K, Nakanuma Y. Vascular endothelial growth factor, its receptor Flk-1, and hypoxia inducible factor-1alpha are involved in malignant transformation in dysplastic nodules of the liver. Hum Pathol. 2007;38:1532-1546. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Wong CM, Ng IO. Molecular pathogenesis of hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2008;28:160-174. [PubMed] |
| 23. | Scharf JG, Braulke T. The role of the IGF axis in hepatocarcinogenesis. Horm Metab Res. 2003;35:685-693. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Breuhahn K, Schirmacher P. Reactivation of the insulin-like growth factor-II signaling pathway in human hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2008;14:1690-1698. [PubMed] [DOI] |
| 26. | 姚 登福, 孟 宪镛. 肝细胞癌变过程中IGF-Ⅱ异常及其表达机制研究进展. 胃肠病学和肝病学杂志. 2003;12:72-75. |
| 27. | 宗 蕾, 姚 登福, 邱 历伟, 吴 信华, 吴 玮. 肝细胞癌变过程中IGF-Ⅱ动态表达及临床病理学特征分析. 胃肠病学和肝病学杂志. 2006;15:497-501. |
| 28. | Tsai JF, Jeng JE, Chuang LY, You HL, Ho MS, Lai CS, Wang LY, Hsieh MY, Chen SC, Chuang WL. Serum insulin-like growth factor-II and alpha-fetoprotein as tumor markers of hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. 2003;24:291-298. [PubMed] [DOI] |
| 29. | 董 志珍, 姚 登福, 吴 信华, 施 公胜, 邱 历伟, 吴 玮, 苏 小琴. 肝细胞癌胰岛素样生长因子Ⅱ的蛋白和mRNA异常表达及其早期诊断价值. 中华肝脏病杂志. 2005;13:866-868. |
| 30. | Umemura A, Itoh Y, Itoh K, Yamaguchi K, Nakajima T, Higashitsuji H, Onoue H, Fukumoto M, Okanoue T, Fujita J. Association of gankyrin protein expression with early clinical stages and insulin-like growth factor-binding protein 5 expression in human hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2008;47:493-502. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Dong ZZ, Yao DF, Yao DB, Wu XH, Wu W, Qiu LW, Jiang DR, Zhu JH, Meng XY. Expression and alteration of insulin-like growth factor II-messenger RNA in hepatoma tissues and peripheral blood of patients with hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2005;11:4655-4660. [PubMed] |
| 32. | 邱 历伟, 姚 登福, 吴 信华, 吴 玮, 苏 小琴, 邹 黎. 肝癌组织IGF-Ⅱ表达与HBV DNA复制及病理学特征的关系. 世界华人消化杂志. 2006;14:1267-1271. [DOI] |
| 33. | Nussbaum T, Samarin J, Schirmacher P, Breuhahn K. [Insulin-like growth factor (IGF)-signalling pathway components are potential therapeutic targets in the treatment of human hepatocellular carcinoma]. Verh Dtsch Ges Pathol. 2007;91:278-285. [PubMed] |
| 34. | Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth factor beta in human disease. N Engl J Med. 2000;342:1350-1358. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Yeh MM, Larson AM, Campbell JS, Fausto N, Rulyak SJ, Swanson PE. The expression of transforming growth factor-alpha in cirrhosis, dysplastic nodules, and hepatocellular carcinoma: an immunohistochemical study of 70 cases. Am J Surg Pathol. 2007;31:681-689. [PubMed] [DOI] |
| 36. | 邹 黎, 姚 登福, 邰 伯军, 章 建国, 吴 信华, 邱 历伟, 吴 玮, 苏 小琴. 肝癌组织TGF-β1异常表达与HBV复制的病理学关系分析. 胃肠病学和肝病学杂志. 2005;14:552-555. |
| 37. | El-Bassiouny AE, Zoheiry MM, Nosseir MM, El-Ahwany EG, Ibrahim RA, El-Bassiouni NE. Expression of cyclooxygenase-2 and transforming growth factor-beta1 in HCV-induced chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. MedGenMed. 2007;9:45. [PubMed] |
| 38. | 邰 伯军, 姚 登福, 邹 黎, 吴 信华, 邱 历伟, 吴 玮. 肝细胞癌变过程中TGF-β1及TNF-α的动态表达与改变. 胃肠病学和肝病学杂志. 2006;15:277-280. |
| 39. | Ikeguchi M, Iwamoto A, Taniguchi K, Katano K, Hirooka Y. The gene expression level of transforming growth factor-beta (TGF-beta) as a biological prognostic marker of hepatocellular carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2005;24:415-421. [PubMed] |
| 40. | Fransvea E, Angelotti U, Antonaci S, Giannelli G. Blocking transforming growth factor-beta up-regulates E-cadherin and reduces migration and invasion of hepatocellular carcinoma cells. Hepatology. 2008;47:1557-1566. [PubMed] [DOI] |
| 41. | 董 志珍, 姚 登福, 卜 召祥, 邹 黎, 姚 敏, 邰 伯军, 吴 信华. 肝癌组织及外周血TGF-β1-mRNA检测. 胃肠病学和肝病学杂志. 2005;14:548-551. |
| 42. | Shen Z, Yang ZF, Gao Y, Li JC, Chen HX, Liu CC, Poon RT, Fan ST, Luk JM, Sze KH. The kringle 1 domain of hepatocyte growth factor has antiangiogenic and antitumor cell effects on hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008;68:404-414. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Kaposi-Novak P, Lee JS, Gòmez-Quiroz L, Coulouarn C, Factor VM, Thorgeirsson SS. Met-regulated expression signature defines a subset of human hepatocellular carcinomas with poor prognosis and aggressive phenotype. J Clin Invest. 2006;116:1582-1595. [PubMed] [DOI] |
| 44. | Heideman DA, Overmeer RM, van Beusechem VW, Lamers WH, Hakvoort TB, Snijders PJ, Craanen ME, Offerhaus GJ, Meijer CJ, Gerritsen WR. Inhibition of angiogenesis and HGF-cMET-elicited malignant processes in human hepatocellular carcinoma cells using adenoviral vector-mediated NK4 gene therapy. Cancer Gene Ther. 2005;12:954-962. [PubMed] [DOI] |
| 45. | Vejchapipat P, Tangkijvanich P, Theamboonlers A, Chongsrisawat V, Chittmittrapap S, Poovorawan Y. Association between serum hepatocyte growth factor and survival in untreated hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol. 2004;39:1182-1188. [PubMed] [DOI] |
| 46. | Hu RH, Ho MC, Wu YM, Lee PH. Peritoneal fluid contains high concentration of hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor after resection for hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology. 2007;54:862-865. [PubMed] |
| 47. | Chau GY, Lui WY, Chi CW, Chau YP, Li AF, Kao HL, Wu CW. Significance of serum hepatocyte growth factor levels in patients with hepatocellular carcinoma undergoing hepatic resection. Eur J Surg Oncol. 2008;34:333-338. [PubMed] [DOI] |
| 48. | Hsia CY, Huo TI, Chiang SY, Lu MF, Sun CL, Wu JC, Lee PC, Chi CW, Lui WY, Lee SD. Evaluation of interleukin-6, interleukin-10 and human hepatocyte growth factor as tumor markers for hepatocellular carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2007;33:208-212. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Amarapurkar AD, Amarapurkar DN, Vibhav S, Patel ND. Angiogenesis in chronic liver disease. Ann Hepatol. 2007;6:170-173. [PubMed] |
| 50. | Brodsky SV, Mendelev N, Melamed M, Ramaswamy G. Vascular density and VEGF expression in hepatic lesions. J Gastrointestin Liver Dis. 2007;16:373-377. [PubMed] |
| 52. | Amaoka N, Osada S, Kanematsu M, Imai H, Tomita H, Tokuyama Y, Sakashita F, Nonaka K, Goshima S, Kondo H. Clinicopathological features of hepatocellular carcinoma evaluated by vascular endothelial growth factor expression. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:2202-2207. [PubMed] [DOI] |
| 53. | Yao DF, Wu XH, Zhu Y, Shi GS, Dong ZZ, Yao DB, Wu W, Qiu LW, Meng XY. Quantitative analysis of vascular endothelial growth factor, microvascular density and their clinicopathologic features in human hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2005;4:220-226. [PubMed] |
| 54. | Tsunedomi R, Iizuka N, Tamesa T, Sakamoto K, Hamaguchi T, Somura H, Yamada M, Oka M. Decreased ID2 promotes metastatic potentials of hepatocellular carcinoma by altering secretion of vascular endothelial growth factor. Clin Cancer Res. 2008;14:1025-1031. [PubMed] [DOI] |
| 55. | Romanque P, Piguet AC, Dufour JF. Targeting vessels to treat hepatocellular carcinoma. Clin Sci (Lond). 2008;114:467-477. [PubMed] [DOI] |
| 56. | Gazzana G, Borlak J. Mapping of the serum proteome of hepatocellular carcinoma induced by targeted overexpression of epidermal growth factor to liver cells of transgenic mice. J Proteome Res. 2008;7:928-937. [PubMed] [DOI] |
| 57. | Fukui K, Tamura S, Wada A, Kamada Y, Igura T, Kiso S, Hayashi N. Expression of Rab5a in hepatocellular carcinoma: Possible involvement in epidermal growth factor signaling. Hepatol Res. 2007;37:957-965. [PubMed] [DOI] |
| 58. | Foster J, Black J, LeVea C, Khoury T, Kuvshinoff B, Javle M, Gibbs JF. COX-2 expression in hepatocellular carcinoma is an initiation event; while EGF receptor expression with downstream pathway activation is a prognostic predictor of survival. Ann Surg Oncol. 2007;14:752-758. [PubMed] [DOI] |
| 59. | Moon WS, Park HS, Yu KH, Park MY, Kim KR, Jang KY, Kim JS, Cho BH. Expression of betacellulin and epidermal growth factor receptor in hepatocellular carcinoma: implications for angiogenesis. Hum Pathol. 2006;37:1324-1332. [PubMed] [DOI] |
| 60. | Liu Y, Poon RT, Shao W, Sun X, Chen H, Kok TW, Fan ST. Blockage of epidermal growth factor receptor by quinazoline tyrosine kinase inhibitors suppresses growth of human hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2007;248:32-40. [PubMed] [DOI] |
| 61. | Fuchs BC, Fujii T, Dorfman JD, Goodwin JM, Zhu AX, Lanuti M, Tanabe KK. Epithelial-to-mesenchymal transition and integrin-linked kinase mediate sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibition in human hepatoma cells. Cancer Res. 2008;68:2391-2399. [PubMed] [DOI] |
| 62. | Kitisin K, Shetty K, Mishra L, Johnson LB. Hepatocellular stem cells. Cancer Biomark. 2007;3:251-262. [PubMed] |
| 63. | Pang RW, Poon RT. From molecular biology to targeted therapies for hepatocellular carcinoma: the future is now. Oncology. 2007;72 Suppl 1:30-44. [PubMed] [DOI] |
| 64. | Guzman G, Cotler SJ, Lin AY, Maniotis AJ, Folberg R. A pilot study of vasculogenic mimicry immunohistochemical expression in hepatocellular carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2007;131:1776-1781. [PubMed] |
| 65. | Nussbaum T, Vreden S, Farsad M, Schirmacher P, Breuhahn K. [Insulin-like growth factor (IGF)-II in human hepatocarcinogenesis--a potential therapeutic target?]. Verh Dtsch Ges Pathol. 2005;89:254-260. [PubMed] |