修回日期: 2008-06-11
接受日期: 2008-06-20
在线出版日期: 2008-07-28
目的: 研究COX-2-899G>C, COX-2codon 587G>A基因多态性在胃癌高发区甘肃河西地区健康人群与胃癌患者的分布, 检测幽门螺旋杆菌(H. pylori)在上述人群中的感染情况, 探讨COX-2 -899G>C, COX-2codon587G>A基因多态性以及H. pylori感染与河西地区胃癌发生的关系.
方法: 采用PCR-TaqMan探针法检测甘肃河西地区健康人群和胃癌患者COX-2 -899G>C, COX-2codon 587G>A的基因多态性, 用Warhin-starry染色法检测本研究对象的H. pylori感染率.
结果: COX-2-899G>C分为G/G, G/C, C/C三种基因型, 其频率在胃癌患者中分别为72.9%, 21.4%, 5.7%; 在普通人群中分别为84.0%, 12.8%, 3.2%. 与G/G基因型相比, COX-2-899*C基因携带者患胃癌的风险增加(OR = 1.956, 95% CI: 1.067-3.586). COX-2 codon587G>A三种基因型为G/G, G/A, A/A, 其频率在胃癌患者中分别为86.4%, 11.4%, 2.2%; 在健康人群中分别为89.6%, 9.6%, 0.8%. COX-2codon 587G>A三种基因型在胃癌组和健康对照组间无显著性差别. H. pylori感染率在胃癌组和对照组分别为68.6%, 50.4%, 两组间具有显著差异(P = 0.003). 分层分析提示COX-2 -899*C基因携带者若同时伴有H. pylori感染, 其患胃癌的风险明显增加(OR = 2.471, 95% CI: 1.076-5.675).
结论: COX-2 -899G>C的C等位基因增加我国胃癌高发区甘肃河西地区胃癌发病的风险, 而且与H. pylori感染对胃癌的发病有一定的协同作用; COX-2 codon 587G>A基因多态性与甘肃河西地区胃癌的易感性无关.
引文著录: 朱克祥, 李玉民, 李汛, 石斌, 周文策, 单勇, 刘涛, 何雯婷, 俸铁兰. COX-2基因多态性及H. pylori感染与胃癌高发区甘肃河西地区胃癌的相关性. 世界华人消化杂志 2008; 16(21): 2364-2370
Revised: June 11, 2008
Accepted: June 20, 2008
Published online: July 28, 2008
AIM: To investigate the relationship among cyclooxygenase-2 (COX-2) polymorphisms (COX-2-899G>C and COX-2 codon587G>A), H. pylori infection and susceptibility to gastric cancer in high-incidence Hexi area of Gansu Province in China.
METHODS: Blood samples were collected from 140 patients with gastric carcinoma and 125 normal persons in Hexi area of Gansu Province. Genomic DNA was extracted by phenol chloroform method and polymorphisms of COX-2-899G>C (G to C) and codon 587G>A(G to A) were genotyped by PCR-TaqMan. For detection of H. pylori infection, Warhin-starry staining was used.
RESULTS: Three kinds of COX-2-899G>C genotypes were found, including GG, GC and CC. Their frequencies in gastric cancer patients were 72.9%, 21.4%, 5.7% and their frequencies in the normal controls were 84.0%, 12.8%, 3.2%, respectively. COX-2-899C carriers had an increased risk of gastric carcinoma (OR = 1.956, 95% CI: 1.067-3.586). COX-2 587codonG>A included three genotypes: G/G, G/A and A/A. Their frequencies in the cancer patients were 86.4%, 11.4%, 2.2%, and in the normal controls were 89.6%, 9.6%, 0.8%, respectively. However, No significant differences of COX-2 587codon G>A polymorphisms were observed between the cancer patients and the normal controls in each genotype. The rate of H. pylori infection was significantly higher in the cancer patients than that in the healthy control (68.6% vs 50.4%, P = 0.003). Stratification analysis showed that COX-2 -899C carrier with H. pylori infection had a higher risk for gastric cancer (OR = 2.471, 95% CI: 1.076-5.675).
CONCLUSION: COX-2 -899C genotype may increase the susceptibility to gastric cancer in high-incidence Hexi area of Gansu province in China. In addition, H. pylori infection and COX-2 -899C play a synergic role in gastric cancer pathogenesis. However, COX-2 codon 587G>A has no relation with gastric cancer in this area.
- Citation: Zhu KX, Li YM, Li X, Shi B, Zhou WC, Shan Y, Liu T, He WT, Feng TL. Association of COX-2 genetic polymorphisms and H. pylori infection with gastric cancer in high-incidence Hexi area of Gansu Province in China. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(21): 2364-2370
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i21/2364.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i21.2364
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一. 2005年我国约有40万的胃癌新发病例和30万死亡病例,发病率和死亡率高居全部恶性肿瘤发病的第3位[1]. 20世纪80年代以来, 幽门螺杆菌(H. pylori)与胃癌的关系受到广泛关注, 被认为是胃癌发生的独立危险因素. 然而, 在H. pylori感染人群中仅有少数个体发展为胃癌, 这说明胃癌发生是多因素综合的结果, 其中遗传特性所决定的个体易感性扮演着不可忽视的角色. COX-2不仅是启动炎症反应的关键酶, 而且还参与多种肿瘤的发生和发展过程. 既往对COX-2与胃癌的关系探讨多体现在COX-2在胃癌组织中表达水平的研究, 迄今鲜见COX-2启动子区-899G>C和COX-2codon 587G>A多态性与胃癌关系的报道. 本研究探讨COX-2启动子区-899G>A、COX-2codon 587 G>A多态性以及H. pylori感染与胃癌高发区甘肃河西区胃癌易感性的关系.
140例胃癌病例为2007-07/2007-11在甘肃省张掖市医院, 甘肃省武威市医院, 甘肃省酒泉市医院胃镜室进行胃镜检查, 胃镜及活检病理诊断均为胃癌的患者, 125例对照人群为同时期在本地区进行胃镜体检的健康人群. 研究对象均为汉族. 吸烟者定义为既往或目前每天吸烟1支以上, 并持续1年或1年以上者. 胃癌家族史定义为家族中有1名以上一级亲属或2名以上二级亲属患有胃癌者. 每位研究对象胃镜检查时活检胃黏膜3-5块用40 g/L甲醛溶液固定. 同时所有研究对象在胃镜检查后采集外周静脉血2 mL(外周静脉穿刺置入EDTA抗凝管)先放入液氮罐冷存, 后转入-80℃冰柜保存.
1.2.1 H. pylori感染检测: 用Warhin-starry法检测H. pylori. 在Warthin-starry染色中, H. pylori呈棕褐色微弯曲短杆状, 常位于胃黏膜表面或/和胃小凹及肿瘤性腺腔内, 呈散在、密集或成堆分布. 无H. pylori检出者为阴性.
1.2.2 基因多态性位点分型: 采用常规蛋白酶K、酚/氯仿法抽提外周血基因组DNA. PCR-TaqMan探针对COX-2基因-899G>C和COX-2 codon 587G>A位点基因分型. COX-2启动子-899和第10外显子codon587基因位点的TaqMan探针及其引物由上海基康生物有限公司设计合成. COX-2 -899G>C的引物和探针的序列如下: Primer fw: 5'-ACCCGTGGAGCTCACATTAACTAT-3'; Primer rev: 5'-ATACTGTTCTCCGTACCTTCACCC-3'; 等位基因G特异性TaqMan探针: Probe(G)5'-FAM- CCTTTCCCgCCTCTCTTTCCA-TAMRA-3'; 等位基因C特异性TaqMan探针: Probe(C)5'-TET-ACCTTTCCCcCCTCTCTTTCCAAGA-TAMRA-3', 扩增片段长125 bp. COX-2codon 587G>A的引物和探针的序列如下: Primer fw: 5'-GAGCTCATTAAAACAG TCACCATCA-3', Primer rev: 5'-ACGTTCTTTTAGTATATGTGGGATTG-3', 等位基因G特异性TaqMan探针: Probe(G)5'-FAM-TTCTTCCCGCTC CgGACTAGATGA-TAMRA-3', 等位基因A特异性TaqMan探针Probe(A)5'-TET-CAAGTTCTTCCCGCTCCaGACTAGATG -TAMRA-3', 扩增片段长87 bp. COX-2 -899G>C和codon 587 G>A的PCR反应体系均为10 mL, 其中含2×TaqMan Master Mix(购自ABI)5.0 mL, Forward primer 0.45 mL(10 mmol/L), Reverse primer 0.45 mL(10 mmol/L), TaqMan FAM probe 0.25 mL(10 mmol/L), TaqMan TET probe 0.25 mL(10 mmol/L), Template DNA 2.0 mL(10 mg/L), ddH2O 1.6 mL. 在Roter Gene3000型荧光定量PCR仪进行扩增反应, COX-2 -899G>C扩增参数: 开始先50℃预热2 min, 95℃预变性10 min, 然后95℃变性5 s, 60℃复性30 s, 共40个循环. COX-2codon 587G>A扩增参数: 开始先50℃预热2 min, 95℃预变性10 min, 然后95℃变性10 s, 60℃复性35 s, 共40个循环. Rotor-Gene 6.1.81软件判读基因型. 实验中设阴性对照和阳性对照, 并采用单纯随机抽样法对其中50例样本进行重复基因型检测, COX-2 -899G>C和codon 587 G>A分别获得一致结果.
统计学处理 用χ2检验比较分类变量和基因分型在胃癌组和健康对照组中的分布差异. 以非条件Logistic回归计算相对风险度(odds ratio, OR)及其95%可信区间(confidence interval, CI), 评价各基因型与胃癌发病风险的关系, 并以年龄、性别、吸烟史、H. pylori感染和胃癌家族史对等位基因频率进行分层分析. 数据统计学分析采用SPSS13.0软件包.
胃癌患者组年龄25-84岁, 中位年龄59岁; 健康对照组年龄24-81岁, 中位年龄58岁. 两组间的年龄, 性别和吸烟人数构成差异均无统计学意义(P>0.05), 而胃癌阳性家族史在胃癌组中的比例明显高于健康对照组(23.6% vs 13.6%, P = 0.038). 在胃癌组中, H. pylori阳性者分布频率高于对照组(68.6% vs 50.4%, P = 0.003, 表1).|
| 特征 | 健康对照组 | 胃癌组 | P |
| 中位年龄(范围) | 58(24-81) | 59(25-84) | 0.539 |
| <65岁 | 70(56.0) | 80(57.1) | |
| ≥65岁 | 55(44.0) | 60(42.9) | |
| 性别 | |||
| 男 | 85(68.0) | 94(67.1) | 0.896 |
| 女 | 40(32.0) | 46(32.9) | |
| 吸烟状况 | |||
| 吸烟 | 58(46.4) | 74(52.9) | 0.924 |
| 不吸烟 | 67(53.6) | 66(47.4) | |
| 胃癌家族史 | |||
| 有 | 17(13.6) | 33(23.6) | 0.038 |
| 无 | 108(86.4) | 107(76.4) | |
| H. pylori 感染 | |||
| 阳性 | 63(50.4) | 96(68.6) | 0.003 |
| 阴性 | 62(49.6) | 44(31.4) |
COX-2codon 587G>A多态性位点有GG、GA和AA 3种基因型(图1), 他们的分布频率及其与胃癌风险度的关系归纳于表2. GG、GA和AA 3种基因型的其频率在对照组中分别为89.6%, 9.6%和0.8%, 在胃癌组中分别为86.4%, 11.4%和2.2%. 经检验两组基因型分布符合Hardy-weinberg平衡规律(P>0.05). 以COX-2 codon 587 GG基因型作参照, 单独携带codon 587GA或携带codon 587 AA基因型的个体对患胃癌的风险均无统计学差异(GA型: OR= 1.234, 95% CI: 0.559-2.732; AA型: OR = 2.777, 95% CI: 0.285-27.087). 将携带codon 587GA和携带codon 587 AA型者合并后与携带codon 587 GG型相比较, 带有587*A基因型的个体在两组之间仍无明显的差别(OR = 1.353, 95% CI: 0.693-2.866). 进一步分层分析亦未见COX-2codon 587G>A与胃癌风险度关联有显著统计学意义.
| 基因型 | 健康对照组 | 胃癌组 | OR | 95% CI |
| GG | 112(89.6) | 121(86.4) | 1.0 | |
| GA | 12(9.6) | 16(11.4) | 1.234 | 0.559-2.732 |
| AA | 1(0.8) | 3(2.2) | 2.777 | 0.285-27.087 |
| GA+AA | 13(10.4) | 19(13.6) | 1.353 | 0.693-2.866 |
| G等位基因 | 118(94.4) | 129(92.1) | 1.0 | |
| A等位基因 | 7(5.6) | 11(7.9) | 1.437 | 0.540-3.830 |
COX-2 -899G>C多态性位点有GG、GC和CC 3种基因型(图2), 3种基因型分布频率及其与胃癌风险度的关系见表3. 3种基因型GG、GC和CC其频率在胃癌组中分别为72.9%, 21.4%和5.7%, 在对照组中分别为84.0%, 12.8%和3.2%. 经检验两组基因型分布符合Hardy-weinberg平衡规律(P>0.05). 与COX-2 -899GG纯合子基因型相比, 单独携带-899 GC杂合子或携带-899CC纯合子基因型的个体在胃癌组和对照组之间均无统计学差异(GC型: OR = 1.930, 95% CI: 0.993-3.254; CC型: OR = 2.059, 95% CI: 0.601-7.049). 但将携带-899 GC和携带-899CC型者合并后与携带-899GG型相比较, 带有COX-2 -899*C基因型的个体在胃癌组显著增高, OR值为1.956(95% CI: 1.067-3.586).
| 基因型 | 健康对照组 | 胃癌组 | OR | 95% CI |
| GG | 105(84.0) | 102(72.9) | 1.0 | reference |
| GC | 16(12.8) | 30(21.4) | 1.930 | 0.993-3.254 |
| CC | 4(3.2) | 8(5.7) | 2.059 | 0.601-7.049 |
| GC+CC | 20(26.0) | 38(27.1) | 1.956 | 1.067-3.586 |
| G等位基因 | 113(90.4) | 117(83.6) | 1.0 | reference |
| C等位基因 | 12(9.6) | 23(16.4) | 1.714 | 0.737-3.988 |
按年龄、性别、吸烟史、H. pylori感染和胃癌家族史对COX-2 -899G>C等位基因频率在病例和对照组中进行分层分析(表4), 并将GC和CC 2种基因型合并后与纯合型GG作比较. 结果显示: 在年龄、性别、吸烟史的分层分析中未观察到基因型胃癌和对照两组间的分布差异. 但在H. pylori感染分层中, H. pylori感染阳性同时携带COX-2 -899*C基因型的个体在胃癌组明显高于对照组(29.2% vs 14.3%), H. pylori感染后COX-2 -899*C基因型携带者相对于COX-2 -899GG携带者患胃癌的风险增加2.47倍(OR = 2.471, 95% CI: 1.076-5.675); 在具有胃癌家族史的人群中, 携带COX-2 -899*C基因型的个体患胃癌的风险是携带COX-2 -899GG基因型的3.81倍(OR = 3.810, 95% CI: 1.110-1.307).
| 分层类别 | 健康对照组 | 胃癌组 | OR | 95% CI | ||
| G/G | C携带者 | GG | C携带者 | |||
| 年龄 | ||||||
| <65岁 | 59 | 11 | 61 | 19 | 1.671 | 0.733-3.810 |
| ≥65岁 | 46 | 9 | 41 | 19 | 2.369 | 0.965-5.813 |
| 性别 | ||||||
| 男 | 75 | 10 | 73 | 21 | 2.518 | 0.951-4.894 |
| 女 | 30 | 10 | 29 | 17 | 1.759 | 0.629-4.471 |
| 吸烟状况 | ||||||
| 吸烟 | 50 | 8 | 54 | 20 | 2.315 | 0.936-5.726 |
| 不吸烟 | 55 | 12 | 48 | 18 | 1.719 | 0.752-3.929 |
| 胃癌家族史 | ||||||
| 有 | 10 | 7 | 9 | 24 | 3.810 | 1.110-1.307 |
| 无 | 95 | 13 | 93 | 14 | 1.100 | 0.491-2.466 |
| H. pylori 感染 | ||||||
| 阳性 | 54 | 9 | 68 | 28 | 2.471 | 1.076-5.675 |
| 阴性 | 51 | 11 | 34 | 10 | 1.364 | 0.522-3.562 |
胃癌是由生物因素、环境因素和宿主因素共同作用, 多阶段, 多步骤的衍进而成的恶性疾病. 经典流行病学调查结果认为, 胃癌主要与重盐、喜食腌渍、熏烤等含亚硝酸盐食品及慢性胃疾病史等因素关系密切, 多食新鲜蔬菜水果则具有降低胃癌危险性的作用[2]. 然而近年来我国居民饮食结构发生了较大变化, 总体趋于合理, 但胃癌死亡率的下降趋势并不明显, 有些地区甚至仍呈上升趋势. 因此, 人们把胃癌发生的研究重点逐渐转移到生物和遗传因素上.
H. pylori感染是胃癌发生的主要的生物因素[3]. 本研究显示甘肃河西地区胃癌组H. pylori感染阳性率为68.6%, 高于对照组的50.4%, H. pylori感染者罹患胃癌的风险增加2.15倍, 与几项[4-6]关于H. pylori与胃癌关系的Meta分析结果显示的
H. pylori与胃癌关系OR值一般在2-4之间的结论相一致. 表明H. pylori感染同样在河西地区胃癌的发生过程中起着重要的作用.
环氧化合酶(cyclooxygenase, COX)是花生四烯酸合成前列腺素过程中的关键限速酶. 目前, 已知COX至少有2中同种异构体, 结构型COX-1和诱导型COX-2. COX-1和COX-2在结构上有60%以上的同源性, 并且有相似的酶活性. COX-1发挥看家作用, 其mRNA和蛋白质水平在人体内保持相对恒定, 主要调节生理性PG的合成, 维持机体的正常的生理功能, 如保护胃黏膜、调节肾脏血流和控制血小板的聚集等. 而COX-2是一种诱导酶, 在正常状态下大多数组织不表达, 但在炎症因子、致癌剂、癌基因(如v-src、ras)产物等刺激作用下诱导表达. 已大量研究表明COX-2在多种肿瘤组织中呈现高表达, 与胃癌等消化系统肿瘤的发生、发展和转移之间具有明显相关性[7-9], 但国内对COX-2基因多态性与胃癌关系的研究报道少见. 我们对COX-2基因-899 bp G>C和10外显子587密码子G>A多态性与胃癌高发区甘肃河西地区胃癌的关系进行首次研究. 我们的研究结果表明: COX-2codon 587G>A多态性与甘肃河西地区胃癌的发生无明显的相关性; 携带COX-2 -899*C基因型的个体在胃癌组明显高于对照组人群, 提示COX-2 -899*C基因型比COX-2 -899GG基因型对胃癌更具有易感性, 在相同环境下携带COX-2 -899*C基因型的个体患胃癌风险增加. 同时, 我们的研究还提示-899*C基因与H. pylori感染具有协同作用, 携带COX-2 -899*C基因型者若长期经历H. pylori的慢性感染, 其慢性的胃部炎性疾病可能会更易转化为胃癌. 然而, 携带COX-2 -899*C基因型的个体对胃癌易感性增加的原因尚不能阐明, 可能与-899G>C影响COX-2的转录活性有关. 转录水平上的调控是COX-2基因调控表达和稳定性的主要机制[10]. 与COX-2基因转录活性有关的启动子区域具有典型的TATA盒, 其上游还有CCAAT增强子序列、AP-2、NF-kB、IL-6、SP-1、EST-1以及CRE等多个顺式作用元件, 可结合相应的反式作用因子, 从而实现对COX-2基因转录水平的调控[11-12]. 其中SP1是一个O-糖基化的转录调节因子, 是一正性转录调节因子, 他识别10个核苷酸长度的同源序列5'-GGGGCGGGGC-3', 即他通过一个富含G的元件(如GC盒)而起作用[13-14]. COX-2 -899 bp位于转录因子SP-1结合域内[15], 由于转录起始点上游的转录调控元件之间存在着错综复杂的连带关系, COX-2 -899G>C的多态性改变影响了转录调控元件之间的作用方式, 从而影响COX-2的转录性表达. 在一项前列腺癌的研究中认为携带COX-2 -899C等位基因的美籍黑人患前列腺癌的风险增加[16]. Konheim et al[17]在研究COX-2与2型糖尿病发病的易感性时, 发现与-899GG型相比, 携带COX-2 -899CC纯合子基因型的印第安人2型糖尿病的发病率增加了30%.
许多研究证实H. pylori感染与诱导COX-2的表达有明显的相关性, 在H. pylori感染的胃黏膜中COX-2 mRNA和蛋白表达明显增加[18-19]. H. pylori感染后诱导多种炎性因子的活化, 而炎性因子如NF-kB、IL-6活化后可结合COX-2基因的相应启动子区的转录元件, 进而调节COX-2在胃癌中的作用. 此可帮助我们理解H. pylori感染与COX-2 -899G>C对胃癌关系的联合作用, 但其具体的机制仍不清楚.
遗传因素对胃癌发病非常重要. 胃癌发生于同卵同胞和家族聚集现象都支持这一观点. 胃癌发生的家族聚集现象的重要原因之一是共同的环境和(或)遗传学基础.
在世界范围内, 我国属于胃癌高发的国家之一, 而甘肃河西地区又是我国胃癌的一个高发区, 该地区胃癌检出率为7.79%[20]. 本研究选择胃癌高发区甘肃河西地区胃癌患者作为研究对象, 并取相同地理条、年龄性别相近的健康人作对照, 具有明显的区域性和现实意义. 值得注意的是, 本研究只能视为初步研究, 有关结论有必要进一步扩大样本验证.
我国胃癌的发病率和死亡率高居恶性肿瘤发病的第3位, 但胃癌发病的确切机制尚不清楚, 现多倾向于胃癌是由菌株-环境-宿主共同作用的多基因疾病. 因此, 从宿主因素方面研究胃癌发病的易感性具有重要意义.
马欣, 主任医师, 甘肃省人民医院消化科.
COX-2在多种肿瘤组织中呈现高表达, 与胃癌等消化系肿瘤的发生、发展和转移之间具有明显相关性, 因此, COX-2与胃癌的关系密切. 但是, 目前对COX-2与胃癌关系的研究多集中在COX-2在胃癌组之中的表达, 而对COX-2 单核苷酸多态性与胃癌发病的易感性则比较少. 而单核苷酸多态性是继限制性片段长度多态性, 微卫星之后从宿主(基因多态性)方面研究胃癌的第三代遗传标记.
潘凯枫 et al研究胃癌高发现场不同阶段胃癌癌前病变病例和胃癌病例, 对COX-2基因启动子区和编码区基因的多态位点及频率进行筛查, 并对基因多态与胃癌及癌前病变的关系进行研究. 结果发现, COX-2基因的启动子区和编码区存在多个多态位点, 其中启动子区和COX-2转录水平密切相关的-1195G>A多态与胃癌的发病风险密切相关.
本文选择COX-2 587 G>A, COX-2 -899G>C两个对COX-2基因功能具有影响的位点对COX-2基因SNP与胃癌关系进行研究, 迄今是首次研究, 具有明显的创新性. 同时, 本研究采用目前国外有大量应用, 而国内仍应有很少的实时定量PCR-TaqMan法对上述SNP位点进行给予分型, 方法新颖.
本研究从基因水平研究胃癌发病的易感性, 尽管尚属初步研究, 但COX-2 587 G>A, COX-2 -899G>C与胃癌关系经过大量样本验证后可以作为胃癌早期诊断和预警标记. H. pylori感染与胃癌的关系表明根除H. pylori感染同样对胃癌高发区河西地区胃癌防治极其重要.
本研究设计合理, 创新性强, 结论真实, 具有一定的临床实用价值.
编辑:李军亮 电编:吴鹏朕
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