手术为主的大肠癌综合治疗

摘要

大肠癌(colorectal cancer, CRC)在国内其发病率排第3位, 恶性肿瘤致死因素排第5位, 且都一直处于上升趋势. 手术治疗作为CRC的首选治疗方法, 5年生存率仅在50%左右. 近年来国际上很多学者采用在CRC手术治疗的基础上辅助以包括化疗、放疗、同步放化疗、生物治疗和中医药治疗等在内的一系列综合治疗手段, 在提高CRC患者, 特别是中晚期患者的治疗效果中取得了较为满意的结果.

关键词: 大肠癌; 手术; 综合治疗

Surgery-predominant combined treatment for colorectal cancer

Heng-Guan Cui, Xiu-Feng Cao

Heng-Guan Cui, Xiu-Feng Cao, Center of Oncology, the First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210006, Jiangsu Province, China

Correspondence to: Xiu-Feng Cao, Center of Oncology, the First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, 68 Changle Road, Nanjing 210006, Jiangsu Province, China. cxf551101@sina.com

Received: February 19, 2008
Revised: April 15, 2008
Accepted: May 19, 2008
Published online: June 8, 2008

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer and the fifth leading cause of cancer-related mortality in China with an increasing trend, which is emphasizing the need for improvements in therapeutic options. The 5-year survival rate of surgery, the first-line treatment for CRC, is just about 50 percent. In recent years many patients with CRC have benefited from the combined treatment with surgery for CRC, which integrates chemotherapy, radiotherapy, concurrent chemoradiotherapy, biotherapy, traditional Chinese medicine, etc., especially patients at advanced stage. This paper highlighted current situation for combined treatment with surgery for CRC.

Key Words: Colorectal cancer; Surgery; Combined treatment

0 引言

大肠癌包括结肠癌和直肠癌, 是国内最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率排第3位, 致死因素第5位, 且随着生活水平的提高而不断增加. 手术治疗作为大肠癌治疗的首选方法, 5年生存率仅在50%左右. 近些年来国际上很多学者采用在大肠癌的手术治疗的基础上辅助以化疗、放疗、同步放化疗、生物治疗和中医药治疗等在内的一系列综合治疗手段, 在提高大肠癌治疗效果中取得可喜的成果. 本文以手术为主的大肠癌的综合治疗现状进行综述如下.

1 手术与化疗

大约一半的大肠癌患者手术后5年内都有转移复发, 因此中晚期的大肠癌患者均需要接受化疗. 5-氟尿嘧啶(5-FU)作为第1个用于临床的大肠癌化疗药物, 已经成为大肠癌化疗方案的基础, 其静脉化疗效果比口服化疗更有优势[1]. 甲酰四氢叶酸(folinic acid/leucovorin, LV)是核酸合成的辅酶, 在与5-FU联合使用时可促使5-FU的活性代谢产物5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FuDMP)与胸苷酸合成酶(TS)稳定结合, 从而增强5-FU的疗效[2], 可以提高生存率[3]. 5-FU+LV联合用药已成为国际上公认的标准疗法. 目前LV在临床上使用甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate, CF)最广. 羟基喜树碱(hydroxycamptothecin, HCPT, CPT-11)是作用于S期的细胞周期的特异性药物, 能通过有选择性的抑制拓扑异构酶Ⅰ来干扰DNA的复制, 与临床上常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性. 从面世以来就受到了广大医生的关注, Douillard et al[4]研究显示CPT-11类药物依立替康(irinotecan)与5-FU联合使用疗效明显优于对照组. 有报道显示Irinotecan+5-FU+LV可以提高总存活时间和无进展存活时间[5], 欧美已将5-FU+LV+CPT-11定为进展期大肠癌的一线化疗方案[6]. 第三代铂类抗肿瘤药物草酸铂(oxaliplatin, L-OHP)因为能够与DNA特定位点结合来阻止DNA的转录和合成, 从而起到抗肿瘤的效果. L-OHP和顺铂等(DDP)的抗癌谱不完全相同, 无交叉耐药性, 对DDP治疗失败的大肠癌患者仍可能有效, 且与5-FU有协同作用[7], 成为最受欢迎的抗肿瘤药物之一. De Gramont et al[8]报道5-FU+LV+L-OHP方案有相当明显的优势. Colucci et al[9]认为FOLFOX和FOLFIRI疗效类似, 主要区别在于不良反应方面.

全身静脉化疗包括术前化疗和术后化疗. 术前化疗也称新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy), 可以使局部肿瘤缩小, 降低癌细胞生命力, 利于切除, 预防远处转移. 术前化疗大都采用全身静脉联合化疗或口服给药化疗, 近来推荐的方案大都以5-FU+LV为基础, 主要包括FOLFIRI和FOLFOX等, 已有研究表明可显著提高患者疗效和安全性[10], 但上述方案在大肠癌辅助化疗中的地位, 尚需进一步的临床研究对其进行评价, 目前相关报道已显示有效的术前化疗联合外科手术可以使患者延长中位生存期和肿瘤进展期[11]. 术后辅助化疗的意义早已明确, 用药的基础仍是5-FU+LV. 大量临床研究最后证实5-FU+LV化疗可以提高生存率, 减少毒副作用[12-14]. 因此, 5-FU+LV辅助化疗被确定为大肠癌术后辅助化疗的标准方案[12]. FOLFIRI结合手术治疗转移性大肠癌, FOLFOX4作为第二线方案, 取得较好的结果[15]. FOLFIRI和FOLFOX方案的辅助手术治疗的疗效比较尚在进一步研究中.

大肠癌的口服化疗药是氟嘧啶类前体药物, 吸收后通过体内代谢转变成5-FU, 起到抗癌的效果. 口服化疗具有疗效高、不良反应少, 治疗方便等优点, 发展口服化疗药物已成为大肠癌综合治疗中重要的一步[16]. 主要有喃氟嘧啶(FD-1)、优福啶(UFT, 即FT-207)、去氧氟尿苷(氟铁龙, FTL)和卡培他滨(capecitabine)等. 卡培他滨又称希罗达(xeloda), 是5-FU的前体药物. 有研究表明Xeloda治疗晚期大肠癌的效果相当于5-FU+CF[17-18], 甚至比Mayo方案更易于被患者接受[19], 术前使用可以降低病理分期, 增加手术中保肛的可能[20]. 而且Xeloda的不良反应较轻, 仅手足综合症和腹泻较多. 他取代5-FU+LV与其他新药联合应用是近年的研究热点之一[21]. 替吉奥(S-1)是日本在以替加氟为基础开发出来的新口服化疗药, 有S-1+CPT-11与FOLFIRI(5-FU+LV+CPT-11)的研究显示: S-1+CPT-11与FOLFIRI疗效近似, 且毒性反应小[22], 一种很有前途的和有效的治疗方法[23]. 因此也受到了广大临床医生的重视, 2003年被批准用于大肠癌的治疗[24].

大肠癌术后转移和复发的重要原因之一是大肠癌的术后腹腔转移. 行腹腔区域性给药可以获得远高于经全身静脉途径的药物浓度, 而且全身药物不良反应也少于后者. 目前在基于手术治疗的大肠癌的治疗中比较广泛应用的有腹腔灌注化疗和区域性动脉灌注化疗. 腹腔灌注化疗可以提高局部药物浓度、降低全身副作用且能辅助手术治疗大肠癌[25]. 广泛的肿瘤细胞减灭术和腹腔热化疗是可行的, 可达到与传统的姑息性手术及全身化疗类似效果的方法[26], 可以提高患者生存时间[27-28], 腹腔热化疗与手术切除被认为是有效的, 将来可以通过改善常规使用的热疗方案来进一步提高疗效[29]. 相关研究显示大肠癌患者辅以腹腔动脉区域性灌注化疗可以提高治疗效果、利于预防肿瘤的肝转移和复发[30]. 但Nordlinger et al[31]的研究显示在全身系统性化疗的基础上联合以5-FU为主的区域化疗并没有比全身化疗获得更大的收益. 大肠癌的腹腔区域性化疗能够提高化疗药物的局部浓度来发挥作用, 在增强疗效和减少不良反应等方面有一定的优势, 吸引了许多医学工作者.

2 手术与放疗

在大肠癌中放疗适用于直肠癌. 近年来, 随着全直肠系膜切除(total mesorectal excision, TME)手术的开展, 大大提高了治疗效果, 已逐渐成为了直肠癌的首选术式. 但在目前单纯手术已无法再明显地提高直肠癌患者的疗效, 在直肠癌治疗中联合放疗则可以显著提高局部控制、增加保肛的机率、提高生活质量及生存率. 术前放疗因未遭手术破坏, 局部血供及含氧条件较好, 可以起到降期和减少术中出血的作用. 直肠癌术前放疗的照射野应包括全盆腔淋巴引流区, 如已有相邻脏器受累, 应包括髂外淋巴结, 照射野上界在L5下缘, 包括腹主动脉周围淋巴结区, 下界应包括全部会阴. 研究表明中低位直肠癌新辅助术前放疗能获得较高局部控制率并提高生存期, 可以提高保存括约肌手术率[32]. 其缺点在于无确定的病理所导致的过度或不必要的放射. 术后放疗由于分期合理, 与术前相比更有选择性, 可以减少放疗的盲目性和治疗负荷. 报道显示Dukes C直肠癌患者手术后放疗可以提高生存期, 降低局部复发率[33]. 但由于术后目标区域往往血供欠佳, 而组织血氧浓度降低是明显影响放射效果的一个因素, 并且易发生放射性粘连、小肠会阴瘘放射性直肠炎和吻合口狭窄等并发症, 同时直肠癌术后放疗吻合口、会阴部复发较为常见. 因此虽然术前和术后放疗各有其特点, 但术后放疗的缺点和术前放疗的优点明显使人们更倾向于用以取代术后放疗[34-35]. 但术前放疗也有争议, Frileux et al[36]的研究认为术前影像未发现周边侵犯者可不考虑术前放疗.

直肠癌术后患者有约半数死于局部复发或局部侵袭, 因此为加强直肠癌局部控制和减少复发, 在手术中植入粒子行近距离放疗, 作为手术治疗的补充, 在直肠癌的治疗中取得了较好的效果. 临床研究表明在规范的保护下结合¹²⁵I粒子永久植入治疗肿癌对患者和环境都是安全的[37], 并可作为手术的补充, 能达到长期的局部控制及提高生存率[38]. Luo et al[39]的研究显示: A组(直肠造口术+肛门括约肌保存术)3年局部复发率高于B组(改良的TME+肛门括约肌保存术+¹²⁵I近距离放疗), 而3年生存率低于后者.

3 手术与放化疗

化疗和放疗都是直肠癌的重要治疗方法, 为增强疗效, 提高治疗生存率, 在术前或术后行放化疗, 已经获得了临床肿瘤界的广泛关注. 早在10余年前, 就有研究表明术后联合以5-FU为基础的放化疗可以提高局部进展期直肠癌患者的总生存时间[40-41]. 这一疗法一度成为国际公认的UICC-Ⅱ、Ⅲ期直肠癌的标准疗法. 然而因为该疗法毒副作用较强等原因, 使人们越来越重视术前放化疗也就是新辅助治疗(neoadjuvant therapy). 一项术前和术后放化疗的比较研究显示术前放化疗比术后有着稍高的总生存率, 而局部治疗失败率(包括局部复发和肿瘤持续存在)的差异无统计学意义[42]. EORTC试验显示: 术前放化疗的联合进行可利于提高病理降期, 减少对血管、神经和淋巴管的侵犯, 但对局控和生存的影响还需长期随访[43-44]. 研究显示新辅助放化疗可有效达到肿瘤病理降期的目的, 提高了局部进展期低位直肠癌的根切率和保肛率, 进一步降低了局部复发率和总复发率, 并明显提高了无瘤生存率和总生存率[45-47].

4 肿瘤生物治疗

随着分子生物学和基因工程技术的不断发展, 肿瘤的治疗已不局限于传统的手术治疗、放疗和化疗, 生物免疫治疗已经显示出良好的发展前景, 已成为肿瘤治疗的第四种模式. 肿瘤的生物治疗研究主要包括肿瘤细胞因子治疗、肿瘤疫苗、肿瘤靶向治疗和肿瘤基因治疗.

肿瘤的细胞因子治疗是通过从体外补充、诱导或活化体内生物反应调节系统具有的细胞活性因子, 以达到抗肿瘤或治疗抗肿瘤药物的不良反应的作用, 包括细胞因子白介素(interleukin, IL)、干扰素(interferon, IFN)和造血生长因子等. 研究表明IL-2能够提高T细胞和NK细胞在肿瘤组织的活性[48]. 目前特异性抗肿瘤细胞因子在大肠癌中的治疗效果仍缺少大量的研究结果来证实, 但造血生长因子等在临床中已取得了广泛的应用, 如粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)、促血小板生成因子(thrombopoietin, TPO)等. 细胞免疫治疗与化疗的联合使用也是研究的重点之一, 有研究表明化疗与免疫治疗是可以相互结合的, 在治疗某些情况下还有协同增强作用[49].

肿瘤疫苗作为肿瘤生物治疗的一种重要手段, 已成为抗肿瘤免疫治疗研究的热点之一. 他是利用肿瘤疫苗诱导机体主动特异或非特异免疫反应, 产生抗体或免疫效应细胞来杀伤肿瘤细胞, 从而抑制肿瘤的生长和转移. 目前所研究的肿瘤疫苗主要是基因工程疫苗、肽疫苗、核酸疫苗、分子靶向疫苗和树突疫苗. Hoffmann et al[50]研究提示麻疹病毒可以作为增强细胞因子表达的肿瘤疫苗平台. Babatz et al[51]的实验也提示树突状细胞疫苗同样适用于特异性治疗大肠癌. 虽然肿瘤疫苗的理论研究与实际应用目前仍存在一定差距, 但其设计理念与研究成果已显示出强大的生命力, 有望在抑制肿瘤生长、转移和复发等方面取得突破.

肿瘤的基因治疗通过矫正缺陷基因, 选择性过度表达某些基因等方法产生抗肿瘤作用[52]. 主要包括基因修正治疗、导入自杀基因治疗、免疫基因治疗、多药耐药基因治疗和肿瘤血管基因治疗等方面. 自从1990年美国首次应用基因治疗以来, 国际上开展了各种基因治疗的临床试验, 目前已有大量的基因治疗方案应用于肿瘤的治疗, 虽说大肠癌的基因治疗已经从理论走向实践, 其有效性也已在细胞学和动物的模型上得到了验证[53-55], 但现在大肠癌的基因治疗研究绝大多数仍处于实验阶段, 基因治疗策略可以提高患者存活率与治疗疗效, 但安全性是目前首要关注的问题[56], 另外如选择高效表达的载体以及适用于临床的基因转移方法等方面的问题都是基因治疗应用于大肠癌的综合治疗的一道门槛.

随着一系列包括作用于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等在内的分子靶向性药物的临床应用, 肿瘤的分子靶向治疗在辅助治疗中的作用也逐渐受到人们的重视. 目前靶向治疗药物可分为单克隆抗体和小分子化合物, 根据作用靶点不同又可分为作用于EGFR和作用于VEGF的药物. 有研究表明EGFR在25%-81%的大肠癌中表达[57], 并通过介导多个通路来调节细胞的生长和分化, 促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡[58]. 西妥昔单抗(cetuximab, erbitux, C225)是第一个上市的可预防新生血管生成的重组人源化抗EGFR的mAb, 其最大优点之一是不会引起肿瘤耐药. 在2004年获得美国FDA批准用于治疗晚期结直肠癌, 法国的一项临床试验支持了西妥昔单抗的有效性和可行性[59]. 目前该药已进入Ⅲ期临床试验. ABX- EGF(panitumab)是全人源化的EGFR的mAb, 在2006-09获美国FDA批准上市, 但其在大肠癌一线治疗中的作用尚需大量的临床研究证实. Sørbye et al[60]认为西妥昔单抗联合伊立替康是一个可能的第三线治疗方法. 小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)也是目前研究的热点之一, 如吉非替尼(gefitnib, ZD1839), 有研究已经证实吉非替尼联合FOLFOX6(L-OHP/LV/5-FU)作为晚期大肠癌患者一线治疗安全有效[61]. VEGF与肿瘤的远处转移、复发密切相关, 因此阻断VEGF可抑制血管新生, 是治疗大肠癌的有效手段. 贝伐单抗(bevacizumab, avastin)是目前最有前景的mAb之一, 可抑制内皮细胞增生和新生血管形成, 延缓肿瘤的生长和转移[62]. 2004年美国FDA批准贝伐单抗与标准的IFL方案(CPT-11/5-FU/LV)联合用于转移性结肠癌的一线治疗, 贝伐单抗加入FOLFOX可以延长进展时间和总生存期[63]. 不过, 来自英国的从国民健康服务的角度来看的研究显示, 结合5-FU+LV或5-FU+LV+CPT-11, 贝伐单抗不太可能代表一个符合成本效益的国民保健服务资源[64]. 研究显示贝伐单抗联合FOLFOX4可以显著提高转移性结直肠癌的生存期[65]. 2006年美国FDA又批准贝伐单抗联合FOLFOX4作为转移性结直肠癌二线治疗方案[66]. Vatalanib(PTK787/ZK222584)是一种新的VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂, 可口服给药, 在大肠癌患者的早期试验中取得的令人鼓舞的效果, 第三阶段的临床方案中仍在进行进一步的研究[67]. EGFR和VEGF等分子靶向性药物结合5-FU+LV化疗药物的联合应用的相关研究也仍在进一步的进行中[68].

5 手术与中医药治疗

中医药治疗大肠癌, 是我国肿瘤治疗领域的一大特色. 在中医中大肠癌属于"肠积"、"脏毒"、"肠癖"、"锁肛痔"、"便血"等范畴. 大量的临床研究表明: 包括手术、放疗、化疗等在内大肠癌的现代治疗方法在治疗肿瘤的同时也损害了机体的正常功能. 中医的辨证施治对减少复发和转移、增强化疗效果以及减少不良反应等方面均起着重要作用[69-71]. 可是目前中医药治疗大肠癌的研究特别是基础实验方面的研究还不够深入, 对中医药抗肿瘤机制的分子水平研究等方面的研究远远落后于肿瘤发生演变机制的研究. 但随着中医药研究的不断深入和广泛应用, 中医药治疗在大肠癌的综合治疗中必将拥有更为广阔的前景.

大肠癌以手术为主的综合治疗的原则: 在手术基础上根据患者体质、肿瘤部位、病理类型、浸润深度和转移情况, 有计划、合理地综合应用现有的各种治疗手段, 最大限度地提高肿瘤治愈效果和改善患者的生活质量. 目前, 国际上提倡的大肠癌治疗原则是: Dukes A期: 应尽早手术, 无需做辅助放、化疗; Dukes B-C期: 在根治的基础上, 可采用放疗降低局部复发率, 采用化疗降低远处转移率, 采用加热治疗提高化疗放疗疗效, 减轻副反应采用生物免疫治疗增强机体免疫力等; Dukes D期: 尽可能切除原发灶, 对远处转移灶能手术者尽量手术, 有条件者可采用介入治疗等, 联合以放、化疗等各种治疗方法. 对不能切除的肿瘤, 也应持积极态度, 在转流或造瘘等对症处理的基础上, 采用物理治疗的方法处理局部病灶, 也可采用放疗减少便血, 减轻疼痛, 适当全身化疗、肠内化疗、介入治疗等减慢肿瘤生长, 改善症状．延长生存期, 提高生活质量.

总之, 大肠癌以手术为主的综合治疗是在个体化治疗原则下, 充分发挥各种治疗手段的综合优势, 谋取最大的治疗效果, 目前已取得了一定的进展, 但如何将各种治疗手段有机地结合, 提高患者远期生存率和生活质量还有待进一步研究, 这将是临床工作者下一步研究的重点所在.

评论

背景资料

大肠癌是国内最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率随着生活水平的提高而不断增加. 手术作为大肠癌的首选治疗方法, 5年生存率仅为50%. 近些年来大肠癌以手术为主的综合治疗获得了国际上很多学者的重视, 并取得了可喜的成果.

同行评议者

高泽立, 副教授, 上海交通大学医学院附属第三人民医院感染科

研发前沿

随着分子生物学和基因工程技术的不断发展, 生物免疫治疗已经在大肠癌治疗中显示出了良好的发展前景, 成为肿瘤治疗的第4种模式.

相关报道

De Gramont et al报道5-FU+LV+L-OHP方案有相当明显的优势. Colucci et al认为FOLFOX和FOLFIRI疗效类似, 主要区别在于不良反应方面.

创新盘点

本文较系统地阐述当前手术为主的大肠癌的综合治疗现状, 同时提出当前研究中的一些争议性问题.

名词解释

区域化疗: 是经动脉、门脉和腹腔等途径给药化疗, 保证了局部区域性的高药物浓度对癌灶的杀伤作用, 减少了化疗药物的全身性副作用.

同行评价

本文内容新颖, 实用、全面, 层次清楚, 对临床医生有一定的指导意义.

备注

编辑:李军亮 电编:何基才

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