修回日期: 2008-03-25
接受日期: 2008-05-07
在线出版日期: 2008-06-08
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase, NOX)是一种多蛋白质亚基组成的复合物, 存在于吞噬细胞和非吞噬细胞中, 能生成消除病原微生物的活性氧簇(reactive oxygen species, ROS). 在肝脏, NOX参与肝纤维化过程, 并发挥重要作用. 激活后具有功能的NOX不仅在Kupffer细胞(KC)中(吞噬细胞型)存在, 在肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)中(非吞噬细胞型)同样存在, 非吞噬细胞型NOX在HSCs的活化中发挥作用. 本文就NOX在肝纤维化形成过程中所起的作用进行综述.
引文著录: 罗俊, 杨丽. NOX家族在肝纤维化中的作用. 世界华人消化杂志 2008; 16(16): 1768-1773
Revised: March 25, 2008
Accepted: May 7, 2008
Published online: June 8, 2008
NADPH oxidase (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase, NOX) is a multi-protein complex producing reactive oxygen species (ROS), present both in phagocytes, being essential in host defense and in non-phagocytic cells, regulating intracellular signaling. In liver, NADPH oxidase plays a central role in fibrogenesis. A functionally active form of NADPH oxidase is expressed not only in Kupffer cells (phagocytic cell type) but also in hepatic stellate cells (HSCs) (non-phagocytic cell type), suggestive of its role the non-phagocytic NADPH oxidase in HSCs activation. This paper reviewed effects of NOX in liver fibrogenesis.
- Citation: Luo J, Yang L. Role of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase family in liver fibrogenesis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(16): 1768-1773
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i16/1768.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i16.1768
肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复的代偿反应, 由于肝脏细胞外基质(extracellular matrix, ECM)特别是胶原的异常过度沉积, 形成纤维隔, 肝脏原有结构被破坏, 引发肝纤维化. 在肝纤维化中起决定性作用的是肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)[1-2], 激活的HSCs具有合成分泌大量ECM的能力. 研究显示, 活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)能激活HSCs使其获得较强的增殖能力并处于持续活化状态, 在介导肝损伤和肝纤维化中发挥了重要作用[3-4]. 慢性肝损伤时与ROS大量生成有关的各种分子中[5-6], 存在于吞噬细胞和非吞噬细胞的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase, NOX)作为一种多蛋白质亚基组成的复合物发挥了关键性作用. 本文就其在肝纤维化形成过程中所起的作用综述如下.
在已知调节肝纤维化形成的可能机制中, ROS扮演了重要角色[7]. ROS包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH-)和一氧化氮(NO)等, 是正常有氧代谢的副产品. 在肝脏, 内皮一氧化氮合酶(eNOS)、线粒体解偶联呼吸链、细胞色素P450ⅡE1(CYP2E1)和NOX构成了ROS的来源. 其中, NOX是ROS的主要来源. 肝脏中, NOX在吞噬细胞(如Kupffer细胞, KC)[3]和非吞噬细胞(如肝星状细胞, HSCs)[8]均存在. 慢性肝病时, ROS产生过多或发生代谢障碍而超过内源性抗氧化防御系统对其的消除能力, 过剩的ROS就会参与氧化生物大分子, 如DNA、脂质、蛋白质和碳水化合物, 这一过程称为氧化应激[9-13]. 在酒精性、乙肝病毒感染性、铁超负荷及慢性胆汁瘀积性慢性肝病患者[7]和大多数实验性肝纤维化模型中[14]都已证实氧化应激的存在. 氧化应激不仅是慢性肝损伤的结果, 同时又反过来促进组织病理性重构和纤维化的形成. 其主要损伤作用-膜脂质过氧化(lipid peroxidation, LP)增强, 同时形成多种生物活性物质, 如前列腺素、血栓素和白三烯等参与肝脏炎症反应和纤维化形成, 而过氧化脂质和羟基壬烯(hydroxynonenal, HNE)作为2个强毒力的脂质过氧化产物参与介导肝细胞死亡、Mallory小体形成、HSCs活化和肝纤维化以及肝内炎症细胞浸润等病变. 同时, HSCs内活化的非吞噬细胞型NOX生成的ROS主要作为第二信使直接或间接参与HSCs活化和增殖的调节, 在促进肝纤维化形成中扮演了更重要的角色[11,15].
NOX(原名黄素细胞色素B)存在于细胞膜上, 带有细胞色素C和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)基团. 该酶由催化亚基gp91phox(又名NOX2)、调节亚基p22phox、p47phox、p40phox、p67phox和小分子量的三磷酸鸟嘌呤核苷结合蛋白Rac1或Rac2[16-18]6种亚基组成. gp91phox和p22phox位于细胞膜和细胞质囊上, 他们构成一个膜复合体称为细胞色素b558(cytochrome b558, Cyto b558). 当与胞质中的另外几种亚基结合时可形成有活性的NOX复合体. 其中gp91phox是其主要的功能亚基, 与1个FAD和2个亚铁血红素分子相连. p22phox的C末端有一富含脯氨酸的尾巴, 可能用来结合NOX的胞质激活因子, 从而发挥细胞内调节作用. 哺乳动物细胞中有计划的ROS生成是由吞噬细胞型NOX(PHOX)催化的呼吸爆发完成的[19-20]. PHOX通常是处于静止或低活性状态, 当感受到胞外信息, 如细胞因子、激素和病原微生物等物质的刺激时, 胞质中的p47phox、p40phox、p67phox和Rac通过p22phox上富含脯氨酸的尾巴与之结合形成酶复合体, 这种结合能够使gp91phox的构象发生变化, 并通过诱导电子的跨膜运动激活该酶, 产生大量ROS, 直接杀伤入侵的病原微生物, 在宿主的防御反应中发挥不可缺少的作用[21]. De Minicis et al研究认为, p47phox在整个激活过程中可能起关键作用[22]. 因为NOX的非正常激活会对细胞造成损伤, 所以该酶的激活是受到高度调节的.
近年来, 在不同种类非吞噬细胞的质膜上发现了NOX催化亚基gp91phox的同源物家族, 即NOX蛋白家族, 有NOX1、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1和DUOX2[23], 为非吞噬细胞ROS的产生提供直接证据[24], 并改变人们对ROS的传统认识, 为肝纤维化的研究开辟新的思路. 非吞噬细胞型NOX在结构和功能上与PHOX相似, 他能够将分子氧通过单电子还原产生过氧化自由基, 并以此为基础形成一系列ROS产物[23,25]. 生理情况下, 非吞噬细胞型NOX处于低表达与低活性状态, 通过其生成的ROS水平仅为吞噬细胞生成量的百分之几. 但与吞噬细胞ROS主要参与宿主防御不同, 非吞噬细胞ROS主要作为第二信使直接或间接作用于信号传导途径中的蛋白激酶、蛋白磷酸酶、转录因子等, 参与细胞增殖和分化等精细的生物调节, 并在特定激动剂干预后, 如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血小板衍化生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF))出现高水平表达[8,26-27]. 而这些激动剂促进ROS生成也是通过P38MAPKs和腺苷酸激酶脂肪酸活化酶(AKT)等胞内几种与氧化还原相关的信号传递途径实现的[28].
NOX蛋白家族大致可以分为2个大的结构域: N端的疏水跨膜区和C端的黄素蛋白结合区[24]. 该黄素蛋白结合区与许多FAD结合蛋白包括细胞色素P450还原酶、ferredoxin-NADP氧化还原酶等也有微弱的同源性. NOX家族的分子量介于564-737之间, 他们都有6个跨膜片段, 一些保守的区段可能与NADPH、FAD的结合有关.
NOX1主要在消化道上皮细胞中表达, 血管平滑肌中也可见到, 主要可能代替NOX2发挥重要功能[29-31]. NOX3在内耳的特定部位高表达, 如耳蜗前庭感受细胞和螺旋神经节, 在耳石形成中有重要作用[32]. NOX4主要在肾脏组织中大量表达, 可以持续介导生成ROS, 并且不依赖于其他NADPH氧化酶亚基的活化[33]. NOX1、NOX2、NOX3、NOX4发挥活性无需Ca2+的参与, 而主要在精子和淋巴细胞中表达的NOX5的活性却是Ca2+依赖性的, 并随Ca2+浓度的增加而活性增强[34]. NOX2的同源物DUOX1和DUOX2最近被证实[35], 他们主要在肺、小肠和甲状腺中表达, 其特点是具有一附加的过氧化物酶结构域[36-37]. 另外, NOXO1(NOX organizer 1)是p47phox的同源物, NOXA1(NOX activated 1)是p67phox的同源物[38]. 由此可见, NOX蛋白家族的表达具有组织特异性, 但不同成员都可以生成ROS. 事实上, 每一种细胞类型可能只含有唯一一套组件, 以唯一一种途径组合在一起并相互调节, 从而完成特定的细胞功能[27]. 至今, HSCs中非吞噬细胞型NOX的确切结构和功能并不完全清楚, 尽管已有很多研究证明p47phox和Rac1在NOX的活化中发挥了关键性作用[22].
近期的一系列研究显示, HSCs中非吞噬细胞型NOX主要发挥细胞内生物学调节功能[8,39-40]. 生理情况下, HSCs中仅产生少量ROS, 但在如AngⅡ刺激后会产生大量ROS, 导致氧化应激的产生[8,26-27]. 现认为HSCs中NOX活性的调节至少发生在2个水平上. 一是NOX亚基的过度表达. 从患酒精性肝炎患者所获得的肝组织样本应用微点阵分析法研究显示, NOX许多亚基均出现明显表达上调, 包括NOX1、NOX4、p47phox、p22phox和p67phox等[41-42]. 二是在翻译后修饰, 包括磷酸化和膜易位. Bataller et al研究发现, HSCs能表达非吞噬细胞型NOX的主要成分[8], AngⅡ通过结合HSCs表面的AT-1受体, 使p47phox发生广泛磷酸化, 调节NOX的亚基, 通过NADPH氧化酶途径, 介导ROS的形成. 在完整的细胞内, p47phox中特定部位的丝氨酸变异为丙氨酸而失去促进NOX活化的作用. 体外实验发现p47phox结构中S304和S328为丝氨酸, 被AKT磷酸化后活性增加, 同时与p67phox发生膜易位, 从胞质移至胞膜, 与膜亚基gp91phox结合, 激活NOX. AKT与磷脂酰肌醇-3'激酶(phosphatidylinositoi-3-kinase, PI-3K)有密切联系, AKT调节PI-3K依赖的p47phox磷酸化.
在HSCs中, NOX介导AngⅡ发挥其调节细胞内信号通路的作用[8,43]. 这一发现与早期研究结论一致. 早期研究显示, 通过抑制AngⅡ和/或阻断AT-1受体, 可以显著地减轻慢性肝损伤实验动物模型的肝脏炎症及纤维化程度[44-46]. 基于这一发现, Paizis et al提出, AngⅡ在肝脏中的促纤维化作用[47-48]直接发生于HSCs内, 其通过NOX复合体的活化、ROS的大量生成及随后HSCs的持续激活而实现[8].
通过DCFDA荧光显像法显示, 用10-8 mol/L的AngⅡ干预活化的人HSCs后可诱导ROS生成显著增加. 而当分别用NOX抑制剂二亚苯基碘 (diphenyliodonium, DPI)和AT-1阻断剂氯沙坦干预后, AngⅡ诱导HSCs内ROS生成又显著减少[44,49]. HSCs经由NOX活化而产生对AngⅡ反应的实验证实, HSCs上所表达的AT-1受体直接与NOX复合体相联系, 从而参与调节细胞内信号传递的作用[8].
NOX亚基p47phox在活化的HSCs中表达增加. p47phox基因敲除(p47phox-/-)小鼠模型已被广泛的用于研究吞噬细胞[50-51]和非吞噬细胞[8,22,52-53]中NOX的抑制效应. 研究发现, AngⅡ可以诱导野生型C57BL/6小鼠HSCs内ROS的生成增加, 但对p47phox-/-小鼠却无此效应. 另外, 10-8 mol/L的AngⅡ可以诱导野生型C57BL/6小鼠HSCs的DNA合成增加及细胞移行, 同时导致ERK和c-Jun的磷酸化, 但在p47phox-/-小鼠中却没发现这种效应. 此外, p47phox-/-小鼠行胆总管结扎(BDL)2 wk后的肝损伤程度也较野生型C57BL/6小鼠明显减轻. 相对于野生型C57BL/6小鼠而言, p47phox-/-小鼠产生的羟辅氨酸更少, 胶原沉积更轻, 且没有桥接纤维化的形成. 综上研究结论推断, NOX介导的ROS生成在AngⅡ诱导的HSCs活化中发挥了重要作用, 其中p47phox扮演了关键性角色. 因此, NOX被抑制后, 无论是基因水平的p47phox-/-还是应用DPI, 都可以减轻肝纤维化的程度. 这一效应与AngⅡ通过HSCs致纤维化作用减弱相关.
NOX在HSCs活化中发挥重要作用的认识还被另外一些实验支持. 其中, PDGF作为HSCs的一种最重要的有效促细胞分裂剂, 被证明通过NOX发挥其作用[15]. 应用免疫组织化学和原位杂交技术对来自慢性肝炎或肝硬化患者的肝组织进行研究发现, PDGF及PDGF受体在mRNA和蛋白质水平均呈过表达, 并与组织损伤和胶原沉积程度显著相关. 这些研究结论强烈的提示PDGF对慢性肝病患者的肝纤维化形成有促进作用. 特别要指出的是, 用抗氧化剂Mn-TBAP(100 nmol/L), 或者用DPI(25 µmol/L)或夹竹桃麻素(100 µmol/L)对HSCs进行干预后, PDGF诱导的DNA合成会出现明显地下降. PDGF和NOX间的相互作用支持了NOX在HSCs中起关键作用的观点.
除受体介导的激动剂可以激活NOX外, 死亡肝细胞所形成的凋亡小体被HSCs吞噬后也可以激活NOX, 从而导致HSCs内胶原蛋白α1(Ⅰ)表达上调[54]. 凋亡小体的形成是慢性肝病的共同特征. 凋亡小体被吞噬后不仅刺激巨噬细胞生成TGFβ1[55], 还可以促进HSCs的活化[54]. Zhan et al研究显示, 凋亡小体激活了HSCs中的NOX, 从而进一步促进HSCs的活化和纤维化的形成[56]. 对α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA, 肌成纤维细胞的标志蛋白)和E-cadherine的双重染色证明, HSCs中确实有凋亡小体的存在. HSCs内的凋亡小体促进依赖NADPH的ROS产物增加. 事实上, 凋亡小体诱导的氧化应激产物的增加效应能被DPI(10 µmol/L)所阻断. 另外, 在HSCs内观察到的凋亡小体诱导的胶原蛋白α1(Ⅰ)表达上调也被DPI抑制. 虽然, 对这些实验结果的判读受单一非特异性药物抑制剂的局限, 但这些结果却再一次支持NOX在HSCs活化中发挥重要作用的结论.
HSCs中有非吞噬细胞型NOX存在的研究结论引领研究者进一步探究该复合体在肝纤维化形成过程中究竟发挥了多大的作用. 研究结果证实, HSCs中的NOX参与调节HSCs的活化过程, 所以AngⅡ、PDGF或凋亡小体通过NOX调节了肝纤维化进程. 因为NOX参与了其他肝细胞外激动剂(如来普仃、内皮素和高半胱氨酸)的效应发挥[57-59], 这些有趣的潜在激动剂在HSCs活化中的作用值得进一步研究. 另外, NOX的2种类型(吞噬细胞型和非吞噬细胞型)均在肝纤维化形成中发挥作用. 但哪种类型在肝纤维化形成中起到更关键的作用仍然未知. 尽管PHOX的结构和功能已经研究的较清楚, 但关于HSCs中非吞噬细胞型NOX的结构和各亚基间的相互作用仍有诸多疑问. 而关于这些疑问的进一步研究将为肝纤维化的诊断和治疗提供新的方向.
肝纤维化是多种病因引起的肝组织慢性炎性修复反应, 以细胞外基质过度沉积为特征. 其发生的分子机制多种多样, 以肝星状细胞的活化为中心环节, NOX家族在其中扮演了重要角色, 对他的研究将为肝纤维化的诊断和治疗提供新的方向.
赵桂鸣, 主任医师, 天津市肝病研究所, 天津市传染病医院慢性肝炎科
NOX家族在肝纤维化中的作用是近年来国内外研究的热点. 相关报道主要集中于NOX家族对肝星状细胞的活化, 及其在血管紧张素Ⅱ、血小板衍化生长因子和凋亡小体促纤维化中发挥的重要作用.
本文系统总结近年来NOX家族在肝纤维化发生发展过程中所发挥的作用, 尤其是肝星状细胞活化, 介导血管紧张素Ⅱ、血小板衍化生长因子和凋亡小体促纤维化这些热点领域的研究成果.
本文为肝纤维化的诊断和基因治疗提供了新的思路.
NOX家族: 指一类存在于多种非吞噬细胞质膜上的NADPH氧化酶催化亚基gp91phox同源物, 包括NOX1、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1和DUOX2. 可介导产生一系列过氧化酶产物, 在肝纤维化中发挥重要作用.
本文内容充分, 资料详尽, 参考文献较新, 具有一定的学术参考价值.
编辑:李军亮 电编:郭海丽
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