肺血管扩张在肝肺综合征发病机制中作用的研究进展

摘要

肺血管扩张是肝肺综合征的主要发病机制, 然而导致HPS肺血管扩张的机制相当复杂, 至今仍不清楚. 目前认为肺血管内巨噬细胞聚积和雌激素升高导致的血管活性因子增多和活性增强可能与此有关, 近年来这方面的研究很多, 本文对此作一综述.

关键词: 肺血管扩张; 肝肺综合征; 雌激素; 肺血管内巨噬细胞聚积

Advance in the role of pulmonary vasodilatation in the pathogenic mechanism of hepatopulmonary syndrome

Ying Zhang, Fu-Kui Zhang, Bao-En Wang

Ying Zhang, Fu-Kui Zhang, Bao-En Wang, Liver Disease Center, Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences, Beijing 100050, China

Correspondence to: Dr. Ying Zhang, Liver Disease Center, Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences, Beijing 100050, China. zy730302@yahoo.com.cn

Received: November 11, 2006
Revised: December 1, 2006
Accepted: December 8, 2006
Published online: February 28, 2007

Abstract

Pulmonary vasodilatation, whose causes still remain unclear, is a major mechanism in hepatopulmonary syndrome. Recently, many studies reported that the level increase and activity enhancement of vasoactive factors, which resulted in pulmonary intravascular macrophage accumulation and estrogen elevation, were associated with pulmonary vasodilatation. In this review, we clarified these probable mechanisms above.

Key Words: Pulmonary vasodilatation; Hepatopulmonary syndrome; Estrogen; Pulmonary intravascular macrophage accumulation

0 引言

肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome, HPS)是指肝功能不全引起肺血管扩张、肺气体交换障碍导致的低氧血症及其一系列的病理生理变化和临床表现. 肺血管扩张在HPS的发病过程中起重要作用, 是导致低氧血症最重要的原因[1]. 目前对于HPS的肺血管扩张的机制仍不清楚, 近年来的研究表明, 肺血管扩张与肺血管内巨噬细胞聚积和雌激素升高导致的血管活性因子增多和活性增强有关, 本文就相关文献综述如下.

1 肺血管扩张是HPS的主要发病机制

HPS出现低氧血症的原因有: (1)通气/灌注不匹配; (2)肺泡-毛细血管弥散功能障碍; (3)通气功能低下; (4)氧合血红蛋白亲和能力失常; (5)伴随腹水的机械效应. HPS所致低氧血症最主要原因是肺通气/灌注不匹配, 肺血管扩张是引起肺通气/灌注不匹配出现低氧血症的主要原因[2]. 肺泡毛细血管扩张, 来自邻近肺泡的氧不能弥散入扩张的毛细血管血流中央与红细胞血红蛋白结合, 且扩张的毛细血管使得红细胞更快地通过肺实质, 这样就降低了红细胞氧合的时间, 即使吸入纯氧仅能部分改善氧合. 肝硬化患者同时伴有的血容量增多和血流量增加, 致使肺泡弥散的容积普遍下降. 此外, 扩张的毛细血管因缺乏平滑肌细胞而对外界刺激的反应很小, 肺微循环在慢性肝病时丧失了自我调节的能力, 造成通气/灌注不匹配[3]. 病理学改变普遍认为HPS肺部基本改变为弥漫性肺血管扩张. 尸检可见肺循环紊乱, 肺内动-静脉短路, 血管扩张, 肺动脉肌层增厚. 另外, 肝硬化伴低血氧时胸膜或胸膜下常见蜘蛛痣样改变. 在鼠HPS模型中证实毛细血管扩张, 密度增大, 体肺循环连接增多. 对伴有低氧血症的严重肝病患者作尸检可以发现肺毛细血管直径从正常的8-15 μm扩张至15-160 μm(最大达500 μm)[4], 异常的动静脉交通支形成, 肺气体交换障碍导致的动脉血液氧合作用异常--肺泡气-动脉血氧分压差(A-APO₂)上升, 甚至低氧血症, 是HPS的重要的病理生理基础.

2 介导肺血管扩张的血管活性因子

2.1 一氧化氮(nitric oxide, NO)与肺血管扩张

NO在HPS发病机制中的作用成为研究的热点. 大量的研究已经证实NO与肝硬化和肝肺综合征患者的肺血管扩张的形成密切相关[5], HPS时肺内NO生成增多, Rolla et al[6]观察到HPS患者呼出气体中NO含量是正常人的3倍, 肝移植术后3 mo患者呼出气体中NO含量又恢复正常, 可能因为吸收的内毒素刺激产生NO, 由于肝硬化门体分流及网状内皮细胞功能下降而不能有效清除. 使用NO合酶(NO synthase, NOS)抑制剂亚甲蓝, HPS患者的低氧血症得到迅速纠正, 说明HPS肺内NO释放过多导致了低氧血症的发生[7]. 大多数HPS出现在肝硬化和门静脉高压的患者当中, 因此认为触发HPS肺血管扩张的机制与触发肝硬化高动力循环的血管扩张机制是相同的. 然而HPS的很多临床特征不支持上述观点, 因为HPS肺血管扩张与血液高动力循环导致的内脏血管扩张有明显的区别. 首先, 血液高动力循环发生的内脏血管扩张随着肝脏合成功能的恶化而逐渐加重, 而HPS通常发生于有良好肝脏合成功能储备的肝病患者当中(通常为Child A)[5]. 第二, 尽管内脏血管扩张的程度随着肝功能的恶化逐步加重, 但只有不到25%的患者最终发展为HPS[8]. 第三, 尽管HPS罕见于孤立的门静脉高压, 但HPS可以发生在没有发生肝硬化的肝病患者当中[9]. 这些研究暗示肺NO的过度产生和肝脏损害在HPS发生过程中的作用, 因此推测触发肺NO产生增加的机制与血液高动力循环时的NO产生增加的机制是不同的. 肺血管内皮型NO合酶NOS(endothelial NO synthase, eNOS)和诱生型NO合酶(inducible NO synthase, iNOS)的表达和活性增强是肺内NO产生增加的基础. eNOS活性增强所致低氧血症、过度通气、A-APO₂增加、对新福林反应降低, 这些改变都可被NOS抑制剂所逆转. 用结扎胆总管(common bile duct ligation, CBDL)制成的HPS动物模型及结扎门静脉(portal vein ligation, PVL)制成的门静脉高压动物模型(无HPS)的研究显示, 大鼠CBDL后的HPS的发生是可预见的, 通常发生于肝硬化形成之前, 并且先于门静脉高压和全身血管扩张完全出现之前, 而在PVL组, 这些动物出现无肝硬化的血液高动力循环状态, 未发生HPS. 同时发现在CBDL组肺内肺血管内皮eNOS的表达和NO活性增加, 这与CBDL后HPS的发生密切相关, 这些研究说明eNOS来源的NO在HPS形成过程中的作用. 通过对CBDL后2 wk内在HPS开始时的肝脏产生和血浆中的ET-1水平观察, 均显著增加. 血浆中ET-1增加的程度与肺血管内皮eNOS的增加显著相关, 同时也与肺血管的扩张程度、气体交换障碍的程度显著相关, 说明肺血管ET-1与肺内eNOS的合成增多有关[10]. HPS患者体内代谢产物的蓄积也是eNOS合成增多的原因之一. 内皮素1(endothelin-1, ET-1)是一种急性的血管收缩因子, 正常环境下, 由血管内皮细胞产生通过局部的自分泌和旁分泌途径调节血管的紧张度, 他通过ET-A和ET-B受体与血管活性因子包多NO相互作用和相互影响, 但在动物研究中显示结扎门静脉后出现肺eNOS的合成增加和肺血管扩张, 这说明ET-1触发了HPS的NO生成增多和肺血管扩张. ET-1的血管活性作用包括血管收缩和血管舒张, 存在于血管平滑肌细胞上的ET-A受体介导血管收缩, 而存在于血管内皮细胞上的ET-B受体被激活后使内皮细胞释放NO导致血管舒张. 血浆ET-1的浓度直接影响血管的舒缩功能, ET-1低浓度时主要引起血管舒张, ET-1高浓度时主要引起血管收缩. 推测肝硬化时肝脏损害使肝内ET-1增加, 加上肝脏灭活功能减退的侧支循环开放使门静脉血直接流入体循环可能是外周血ET-1增加的原因之一. Morawietz et al[11]发现肝硬化和门静脉高压时肺血管ET-B受体选择性地表达增加, 导致ET-B受体介导的ET-1诱导内源性NO的生成增加, 从而导致HPS肺血管扩张. 另外, Nunes et al[12]用结扎胆总管制成的HPS动物模型研究发现肺内血管内巨噬细胞表达诱生型NOS(iNOS)增加, 这同样认为是内源性NO的重要来源. 减少巨噬细胞聚积可使iNOS正常, 而不是eNOS, 这支持细菌易位在肺内巨噬细胞聚积及肺血管扩张发挥着重要作用[13]. 然而目前对于HPS时内源性NO产生增加以及其与门静脉高压、高动力循环和肝脏疾病的严重程度的关系仍不清楚, 有待进一步研究.

2.2 一氧化碳(carbon monoxide, CO)与肺血管扩张

最近的研究用CBDL制成的HPS动物模型研究发现血红素加氧酶-1(HO-1)的表达及CO的生成增加, 说明CO与HO-1参与了肺血管扩张[14-15]. CO与NO的很多作用是相似的, 如松弛平滑肌、阻止血小板聚积. 血红素加氧酶催化反应和酶的微粒体脂质过氧化反应是体内生成内源性CO的主要来源[16]. HO的催化反应主要将血红素转化为CO, 铁和胆绿素. HO分为HO-1和HO-2两类. HO-1是诱导酶, HO-2是组成性基因表达的酶[17]. HO-2主要表达于内皮细胞和毗邻的血管神经细胞. HO-1是一种诱导酶, 正常情况下极少表达, 在多种类型应激情况下表达, 如氧化应激、缺血、内毒素、缺血-再灌注损伤、细胞因子、炎症等许多刺激都能诱导此酶的产生, 从而增加CO、胆绿素和继之胆红素的产生. HO-1在一些严重炎症反应中的保护性作用也已经被证实. 另外, HO-2催化反应产生的内源性CO在维持肝血窦紧张度和远端肺动脉血管紧张度方面发挥着重要作用. CO可作为细胞间和细胞内信号分子, 激活鸟苷酸环化酶, 增加细胞内CGMP含量, 进而表现出舒血管平滑肌的功能, 发挥增加血流量, 调节血压的作用. 这些研究说明CO参与了HPS的肺血管扩张.

3 肺血管内巨噬细胞聚积与肺血管扩张

正常情况下, 尽管大鼠和人的肺血管内没有发现巨噬细胞, 但在一些动物的肺微血管内却发现了巨噬细胞, 许多学者在大鼠HPS模型上发现CBDL后肺血管内皮黏附大量单核吞噬性细胞, 其形态和功能与猪和羊体内的肺血管内巨噬细胞相似[18]. 从而证实HPS时, 大鼠体内诱导产生了肺血管内巨噬细胞. 在炎症反应过程中, 由于肝脏解毒功能减退, 肺脏代偿性成了清理细菌和毒素主要场所. 血液单核细胞黏附、聚积于肺血管内皮, 分化成肺血管内巨噬细胞. 吞噬功能增强, 以清除血液中的肠道菌群和内毒素. 通过电镜和放射性核素扫描的定量分析发现CBDL后的2-3 wk可以发现有吞噬活性的巨噬细胞. 这些巨噬细胞没有随着时间推移而移入肺实质内, 同时别的组织也没有发现巨噬细胞聚积[19]. Rabiller et al[13]研究发现, 革兰氏阴性杆菌的肠道菌群易位率与内毒素及肺血管内巨噬细胞内iNOS的水平相关, 用诺氟沙星抑制肠道菌群易位后, 附壁的肺血管内巨噬细胞数量减少, iNOS的水平恢复正常, HPS症状缓解. iNOS主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞、免疫细胞等. 正常状态下, 细胞内iNOS表达水平较低, 经细胞因子及内毒素等诱导, iNOS表达增多. iNOS的作用时间长, 可以催化生成大量NO, 这同样认为是内源性NO的重要来源. 但大鼠CBDL后肺血管内巨噬细胞表达iNOS是短暂的, 3 wk后活性下降, 而HO-1的表达则逐渐增强, 并伴有CO的产生增多, 从而导致肺血管扩张, 引起HPS的发生[16]. 用HO-1抑制剂可使迟钝的血管缺氧性收缩反应得到部分纠正, 而用NOS抑制剂治疗后, HO-1的表达和血管缺氧性收缩反应均恢复正常[14]. 因此推测可能是NO引起缺氧性收缩反应迟钝, 并诱导HO-1产生, 进而使CO产生增多, 两者协同作用于HPS. 肺血管内巨噬细胞可分泌多种炎症因子. TNF-α是具有广泛生物活性的细胞活化因子. TNF-α可刺激肺血管内巨噬细胞聚积, 活化, 分泌更多的HO-1及iNOS, 从而间接参与HPS肺血管扩张. 如果在CBDL前选择性应用抗生素进行肠道预防感染和抑制TNF-α治疗可以减少巨噬细胞的数量和HPS的发生, CBDL动物模型肺血管内巨噬细胞聚积与循环系统内的TNF-α有关[20]. Sztrymf et al[21]发现给予HPS模型应用TNF-α抑制剂5 wk后, 血液中TNF-α浓度下降; 肺血管内巨噬细胞聚积减弱, 肺组织内iNOS表达下降, 从而认为抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)可以改善HPS. 然而TNF-α的作用机制目前仍不清楚, 一项近期的研究表明肺内血管巨噬细胞聚积发生在循环系统内TNF-α增加之前, 与循环系统内ET-1的短暂增加相关, 并且通过阻断ET-B受体能够减少肺血管内巨噬细胞的聚积, iNOS和HO-1的表达降低, 肺血管扩张程度减轻[16], 说明ET-1和TNF-α的相互作用导致了肺血管扩张[22]. 这些研究表明肺血管内巨噬细胞聚积通过产生NO, CO和炎性细胞因子导致了HPS肺血管扩张.

4 雌激素与肺血管扩张

最近, Yol et al[23]用结扎胆总管制成的大鼠肝硬化动物模型研究发现, 肺血管扩张是HPS的标志之一, 雌激素在肺血管的形成中发挥着重要作用, 同时发现♀大鼠出现了低氧血症. 实验将大鼠分为三组, 一组为切除卵巢的雌激素缺陷组, 一组为由于肝硬化所致的内源性雌激素增加组及通过注射雌激素所致的外源性雌激素增加组. 通过对上述三组的研究发现, 外周肺泡血管包括动脉、毛细血管和静脉的直径随着血清雌激素水平的增加而增加. 动脉血氧分压、动脉血氧饱和度随着血清雌激素水平的增高而减小, 同时发现血清NO的水平也在增高. 因此推测雌激素可能介导肺血管扩张是通过增加NO的产生, 从而导致HPS♀大鼠低氧血症的发生. 临床研究发现HPS血清中雌激素水平的升高可引起肺血管紧张度下降, 肺血管扩张, 导致低氧血症, 抗雌激素的外科治疗可以降低血清中雌激素和NO水平, 减轻肺血管扩张及低氧血症[24]. 然而, 雌激素对HPS时肺血管扩张和低氧血症形成的直接作用的机制目前仍不清楚. 理论上, 可能是由于肝功能衰竭或门静脉高压导致循环血液中血管活性物质如雌激素、孕酮清除代谢障碍所导致. 雌激素引起肝硬化患者的毛细血管扩张, 同样也可以引起HPS肺血管扩张. Gates et al[25]认为雌激素引起的扩血管效应是由于NO的生成有关. Sumi et al[26]也证实雌激素可刺激内皮细胞NO的生成. McNeill et al[27]给大鼠注射雌激素后出现扩血管效应及血清中NO水平的升高. 使用NOS抑制剂可阻断雌激素的扩血管效应. 雌激素可以经由内皮依赖和非内皮依赖途径导致短暂的血管扩张, 但这种快速扩血管效应并不会改变基因的表达. 雌激素快速扩血管效应的机制已经明确, 一种是通过改变离子通道的功能状态, 另一种是通过内皮细胞产生NO而发挥扩血管效应. 雌激素一方面通过改变细胞膜的L型钙离子通道的功能状态而阻止细胞外的Ca²⁺内流进入血管平滑肌细胞, 另一方面通过NO-CGMP途径引起Ca²⁺激活的K⁺通道开放, 二者作用导致血管平滑肌松弛, 血管扩张. 雌激素的α受体通过不改变基因表达的方式介导eNOS的合成, 引起短暂的扩血管效应, 同时, 也可以通过改变基因表达的方式介导eNOS的合成, 引起长期的扩血管效应. 肝硬化时, 雌激素增加一些重要的扩血管酶如前列环素合成酶、NOS的基因表达引起长期的扩血管效应, 对已经终止长期接受雌激素治疗的卵巢切除动物模型中收集的血管环的研究发现, 其对乙酰胆碱并不产生血管收缩效应, 这些结果说明雌激素至少部分是通过长期增加一种或多种NOS的基因表达介导肺血管扩张. 另外, 雌激素也可增加iNOS的基因表达而提高血管内NO的的生物利用度. 这些机制有助于我们解释HPS患者雌激素升高引起肺血管扩张的原因, 雌激素可能是通过增加NOS的活性而增加NO的生成, 从而引肺血管扩张.

总之, 肺血管扩张是HPS发生的重要机制, 目前的研究认为肺血管内巨噬细胞聚积和雌激素升高导致的血管活性因子增多和活性增强, 然而是否有其他因素参与, 仍有待进一步研究.

评论

背景资料

肺血管扩张是肝肺综合征(HPS)的主要发病机制, 然而导致HPS肺血管扩张的机制相当复杂, 至今仍不清楚. 目前认为肺血管内巨噬细胞聚积和雌激素升 高导致的血管活性因子增多和活性增强可能与此有关.

应用要点

目前, 针对HPS的药物不多, 针对性不强, 因此通过本综述, 使用抗生素抗感染治疗和降低雌激素的治疗有可能开辟HPS治疗的一个有效的途径.

名词解释

肝肺综合征(HPS): 是指肝功能不全引起肺血管扩张、肺气体交换障碍导致的低氧血症及其一系列的病理生理变化和临床表现. 肺血管扩张在 HPS的发病过程中起重要作用, 是导致低氧血症最重要的原因.

同行评价

本文对肺血管扩张在肝肺综合征中的发病机制与研究进展进行综述, 目的明确, 查阅文献充分, 条理清楚, 有参考价值.

备注

电编:张敏 编辑:张焕兰

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