溃疡性结肠炎治疗的新思路

摘要

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)黏膜损伤无法修复的原因还没有阐明, 至今无特异性治疗方法, 造成该病病程迁延、无法治愈. 通过研究结肠黏膜干细胞减少与病变黏膜损伤的关系以及骨髓干细胞随血液循环到达结肠黏膜并转分化为结肠黏膜干细胞和上皮细胞情况, 有可能阐明溃疡性结肠炎黏膜损伤无法修复的原因及为从根本上治疗该病提供新思路.

关键词: 溃疡性结肠炎; 干细胞

A novel thought for treatment of ulcerative colitis

Xue-Liang Jiang, Hui-Fei Cui

Xue-Liang Jiang, Department of Gastroenterology, General Hospital of Chinese PLA Ji'nan Military Command, Ji'nan 250031, Shandong Province, China

Hui-Fei Cui, College of Pharmacology, Ji'nan University, Ji'nan 250014, Shandong Province, China

Correspondence to: Department of Gastroenterology, General Hospital of Chinese PLA Ji'nan Military Command, 25 Shifan Road, Ji'nan 250031, Shandong Province, China. jiangxueliang678@126.com

Received: November 25, 2006
Revised: December 1, 2006
Accepted: December 20, 2006
Published online: February 8, 2007

Abstract

The mucosal injury induced by ulcerative colitis can hardly be repaired and the mechanism has not been illuminated yet. No specific method is developed in the treatment of ulcerative colitis, which results in a prolonged course and incurability of this disease. It may provide a novel strategy for the elucidation of the mechanism in ulcerative colitis-induced mucosal injury and the radical cure of this disease to study the relationship between the decrease of mucosal stem cells and the mucosal injury as well as the differentiation and transforming of marrow stem cells, which are transported to colonic mucosa via blood flow, into colonic mucosal stem cells and epidermal cells.

Key Words: Ulcerative colitis; Stem cell

0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)在西方国家的发病率约为10-20人/10万人, 患病率为100-200人/10万人[1], 仅美国就有高达100万患者, 每年用于治疗该病的费用约为120亿元人民币. 溃疡性结肠炎也是我国较常见的消化道疾病, 近年来文献报道的病例数目明显升高, 根据我们对国内10218例患者的统计, 最近10年报告的病例数目是前10年的3.8倍[2]. 到目前为止, 该病病因和发病机制尚未阐明[3-4], 治疗缺乏特异性, 没有治愈的方法[5-6], 导致病程迁延, 反复发作, 局部(癌变、大出血、肠穿孔等)和全身(多器官累及)并发症增多[7], 重度溃疡性结肠炎死亡率仍较高, 严重危害患者的健康[8]. 溃疡性结肠炎对社会的影响也非常大[9-10], 因为他可以发生于幼年而且容易终生不愈, 影响患者的生长发育、出现心理问题及失去教育和工作机会, 皮质类固醇或免疫抑制药物等治疗会导致继发性的健康问题, 外科手术可能导致并发症如肠功能紊乱.因此, 该病被世界卫生组织(WHO)列为疑难病之一, 如何治愈溃疡性结肠炎成为研究的难点和重点. 氨基水杨酸类药物及皮质类固醇激素是目前治疗溃疡性结肠炎的主要方法, 这些非特异性抗炎和免疫抑制药物, 只能暂时控制和缓解症状, 不能从根本上治愈该病, 长期应用不良反应增多, 停药后容易复发(1年复发率大于50%), 部分激素耐药或抵抗的难治性患者效果更不理想[11-13], 因此, 必须寻找新的更加特异的治疗方法.

1 干细胞与结肠黏膜损伤可能的关系

由于溃疡性结肠炎主要以结肠黏膜弥漫性损害(炎症、糜烂、溃疡等)为特点, 修复损伤的结肠黏膜是治愈该病的关键[2]. 正常情况下, 结肠黏膜上皮是机体更新和修复较快的组织, 为何在溃疡性结肠炎时机体就不能修复损伤的结肠黏膜呢?目前尚没有一个满意的解释. 研究表明, 结肠黏膜的再生和修复依赖于结肠黏膜干细胞, 结肠黏膜干细胞位于结肠隐窝的底部[14-15], 数量极少, 可分化为成熟的结肠黏膜细胞, 维持结肠黏膜的生理更新, 但对于结肠黏膜干细胞的来源尚不清楚. 溃疡性结肠炎最典型的病理特点是大量隐窝坏死, 形成脓肿[2], 而结肠黏膜干细胞位于隐窝基底部, 隐窝坏死导致原本极少的结肠黏膜干细胞进一步减少, 无法再生和分化成为足够的结肠黏膜上皮细胞以修复损伤的黏膜.由此, 我们推测, 结肠黏膜干细胞减少可能是导致黏膜损伤无法修复的重要原因. 因此, 如何补充足够的结肠黏膜干细胞就成为治疗该病的关键.

2 补充结肠黏膜干细胞的方法选择

目前, 增加结肠黏膜干细胞数目可能的途径有三种: 第一种方法是分离鉴定成体结肠黏膜干细胞作为患者移植来源, 但由于结肠黏膜干细胞缺乏高度特异的标记, 分离、培养、鉴定都非常困难, 靠直接补充结肠黏膜干细胞在当前是不现实的[16]. 第二种可能是胚胎干细胞作为结肠黏膜干细胞的来源途径之一, 但由于伦理学、免疫排斥和可能发生肿瘤、污染等因素限制了其应用[17]. 第三种可能途径就是骨髓干细胞动员[18], 因为骨髓干细胞是成体中最原始的细胞, 有很强的发育潜能, 除可发育分化为各种血细胞和免疫细胞外, 还具有造血以外的发育潜能[19-20], 如分化为心肌细胞、肝细胞、神经细胞等, 这些研究提示, 成体组织干细胞可能来源于骨髓干细胞, 骨髓干细胞在正常机体中循环, 遇有组织更新或再生的需求, 便停留下来, 本地化为组织干细胞, 以补充或更新内源组织干细胞库, 随后进入增殖和分化程序, 分化为成熟的组织细胞, 即骨髓干细胞是成体中最原始的细胞, 由其逐步分化为各组织干细胞, 再增殖和分化为特化的组织细胞, 符合经典的细胞分化概念[21]. 研究还证实, 体外扩增的自体骨髓干细胞回输给因中子照射引起多脏器衰竭的动物, 经标记的骨髓干细胞可以在损伤的肠道、皮肤、肌肉中检测到, 并且一直可以持续到82 d后[22].因此, 骨髓干细胞也有可能随血液循环到达溃疡性结肠炎病变结肠黏膜并分化为黏膜上皮细胞.另外, 某些异体骨髓移植患者, 发生移植物抗宿主反应形成结肠溃疡后的修复提示, 供体来源的骨髓干细胞重建了受体肠道的结肠黏膜上皮[23], 也就是说, 在成体情况下, 骨髓干细胞可能是结肠黏膜干细胞的来源. 合并白血病的溃疡性结肠炎患者, 在骨髓移植后, 停用免疫抑制剂仍然长期缓解、没有复发, 更加提示骨髓来源的干细胞可能对严重的结肠黏膜上皮细胞损伤修复具有重要意义[24].

3 骨髓干细胞治疗的优点

骨髓干细胞转分化为结肠黏膜干细胞的前提是外周血循环中要有足够量的骨髓干细胞, 才能保证到达病变结肠黏膜并在结肠微环境中转化. 生理情况下, 外周血循环中骨髓干细胞数量很少, 只能维持机体生理更新需要, 当溃疡性结肠炎隐窝坏死严重导致原本极少的结肠黏膜干细胞大量减少时则无法满足需要. 因此, 利用骨髓干细胞动员剂-粒细胞集落刺激因子[25-26]等大幅提高循环中的干细胞数量, 以便随血循环到达病变结肠, 在结肠微环境中, 受诱导进行增殖和转分化为结肠黏膜干细胞和结肠黏膜上皮细胞, 增强机体对病损黏膜的修复能力, 促进溃疡愈合, 恢复其正常的生理功能. 而且, 利用自体骨髓干细胞治疗时可不必进行结肠黏膜干细胞(数量少, 缺乏特异标志)的分离和扩增, 骨髓干细胞的增殖和转分化在结肠组织微环境中可自行完成. 进行自体骨髓干细胞动员治疗溃疡性结肠炎, 还将克服异体移植供体来源少和排斥反应的问题, 相当于安全、方便的进行了骨髓干细胞的"自我移植", 临床意义重大, 应用前景广阔.

4 骨髓干细胞研究的可行性与前景

新技术的出现为干细胞研究提供了必要条件. 激光捕获显微分离技术可以准确捕获单个结肠黏膜干细胞, 从而能精确观察干细胞数目与结肠黏膜损伤的关系, 具有高灵敏度和良好重复性(http://www.ebiotrade.com/download/lcmds_vieslet_swf.html); 激光扫描共聚焦显微技术可以观察到细胞核中荧光染色情况, 为研究荧光标记的骨髓干细胞转分化为结肠黏膜干细胞提供了可能.

我们前期预试验结果提示[2], 骨髓干细胞可随血液循环到达结肠黏膜并转化为结肠黏膜干细胞. 前期实验中, 首先在一般生理条件下将♂大鼠骨髓干细胞经尾静脉注射给同窝♀大鼠, 利用PCR方法检测到受体(♀大鼠)结肠组织中存在供体(♂大鼠)骨髓Y染色体的性别决定区(Syr)片断, 说明在生理条件下骨髓干细胞可随血液循环迁移并定居于结肠组织. 然后我们采用复合法诱导大鼠溃疡性结肠炎模型, 再经尾静脉注射同窝异性大鼠的骨髓干细胞, 采用体内示踪、免疫荧光和激光共聚焦扫描显微镜技术等观察到荧光标记的骨髓干细胞也可到达结肠受损部位并转分化为结肠上皮细胞组织. 以上结果提示, 在溃疡性结肠炎病程中骨髓干细胞作为重要参与者发挥着重要的作用. 但是这其中还有很多问题尚未搞清楚, 包括骨髓功能对溃疡性结肠炎病情轻重和预后是否有关, 骨髓干细胞在溃疡性结肠炎发生过程中的变化规律, 外周血和原位组织内影响干细胞定植和分化的因子的改变等问题均未知, 较为全面地揭示骨髓干细胞的作用机制为将成为治疗的核心问题.

评论

背景资料

溃疡性结肠炎黏膜损伤无法修复的原因还没有阐明, 至今无特异性治疗方法, 造成该病病程迁延、无法治愈. 氨基水杨酸类药物及皮质类固醇激素是目前治疗溃疡性结肠炎的主要方法, 这些非特异性抗炎和免疫抑制药物, 只能暂时控制和缓解症状, 不能从根本上治愈该病, 长期应用不良反应增多, 停药后容易复发, 部分激素耐药或抵抗的难治性患者效果更不理想, 因此, 必须寻找新的更加特异的治疗方法.

研发前沿

结肠黏膜的再生和修复依赖于结肠黏膜干细胞, 其位于结肠隐窝的底部, 数量极少, 可分化为成熟的结肠黏膜细胞, 维持结肠黏膜的生理更新, 但对于结肠黏膜干细胞的来源尚不清楚. 溃疡性结肠炎最典型的病理特点是大量隐窝坏死, 形成脓肿, 而结肠黏 膜干细胞位于隐窝基底部, 隐窝坏死导致原本极少的结肠黏膜干细胞进一步减少, 无法再生和分化成为足够的结肠黏 膜上皮细胞以修复损伤的黏膜. 由此, 我们推测, 结肠黏膜干细胞减少可能是导致黏 膜损伤无法修复的重要原因.

同行评价

骨髓干细胞移植治疗溃疡性结肠炎尚属实 验 阶段， 要过度到临床应用尚有许多需要解决的已知和未知问题．本文作者在＂溃疡性结肠炎治疗新思路＂一文中, 阐述了干细胞与结肠黏膜损伤的可能关系, 并通过大 鼠溃疡性结肠炎实验模型, 证实回输同窝异性大鼠 的骨髓干细胞可以达到结肠受损部位并转分化为结肠上皮细胞组织. 此种方法可能为溃疡性结肠炎的未来治疗提供了的有效途径. 文章选题新颖, 有创意, 实验方法较先进, 为探讨ＵＣ新的治疗方法提供参考.

备注

电编:李琪 编辑:张焕兰

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