修回日期: 2007-09-24
接受日期: 2007-09-28
在线出版日期: 2007-10-08
目的: 分析总结近年来药物性肝病的情况, 提高本病的诊断治疗水平.
方法: 回顾调查1999-2004年各种药物致药物性肝病109例, 分析统计每年药物性肝病发病例数的变迁及临床情况.
结果: 抗生素、非甾体抗炎药、治疗甲亢药、中草药、抗结核药是主要的损肝药物. 急性药物性肝损伤是逐年增加的, 肝损伤发生时间因所用药物不同而差异很大, 无临床症状者占22.94%, 有症状者占77.06%. 慢性药物性肝病7例, 急性药物性肝损伤102例(肝细胞损伤型67例, 胆汁淤积型23例, 混合型12例);治愈17例, 好转81例, 未愈10例, 死亡1例.
结论: 药物性肝病多数表现为急性药物性肝损伤, 少数为慢性肝损伤, 取决于药物的种类、剂量和给药途径. 药物性肝病的早期诊断与重视程度和认识有关, 加强规范合理用药及用药监测可以预防本病.
引文著录: 秦敏, 白文元, 谭莉莉. 回顾性分析临床药物性肝病109例. 世界华人消化杂志 2007; 15(28): 3041-3044
Revised: September 24, 2007
Accepted: September 28, 2007
Published online: October 8, 2007
AIM: To analyze the state of drug-induced liver disease and improve its clinical level on diagnosis and therapy.
METHODS: We investigated the causes and incidence of drug-induced liver disease in 109 cases occurring between 1999 and 2004.
RESULTS: Antibiotics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-thyroid drugs, traditional Chinese medicines and anti-tuberculosis were the most common causes of drug-induced liver disease. Different drugs caused different liver injuries. The incidence of drug-induced liver disease annually was increased. Among 109 cases of drug-induced liver disease, 22.94% were symptomatic, whereas 77.06% were non-symptomatic. There were seven cases of chronic liver disease and 102 of acute drug-induced liver injury (67 cases of liver cell injury, 23 cases of cholestasis, 12 mixed cases). A cure was achieved in 17 cases, 81 cases improved, 10 cases were not cured, and 1 died.
CONCLUSION: Drug-induced liver disease mostly manifests as acute drug-induced liver disease, with only a few incidences of chronic drug-induced liver disease; this is due to the species, dose and administration route of the causative drugs. Enhancing drug administration and patient monitoring might prevent drug-induced liver disease.
- Citation: Qin M, Bai WY, Tan LL. Retrospective clinical analysis of 109 cases of drug-induced liver disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(28): 3041-3044
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v15/i28/3041.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v15.i28.3041
近年来, 随着新药的不断上市和药物种类的增加以及在临床上的广泛应用, 药物性肝病(drug induced liver disease, DILD)的发生率也随之相应增加, 已经成为当前临床上主要的医源性疾病之一, 给患者带来不同程度的危害和经济负担, 值得引起我们的重视. 为了提高认识, 早期发现, 及时诊断和预防DILD, 现对我院2000-01/2004-12住院的DILD患者进行回顾性分析, 报告如下.
回顾性分析2000-01-01/2004-12-31住院的DILD患者109例, 男59例(54.13%), 女50例(45.87%), 平均年龄43(13-76)岁. 其中2例HBsAg(+), HBeAb(+), HBcAb(+); 1例HBsAg(+), HBcAb(+); 3例抗-HEV(+); 2例抗-HCV(+); 1例EVB抗体(+).
记录DILD患者的服药史(药物种类、剂量、给药途径、症状出现的时间、有无合并用药), 临床表现, 实验室检查(肝功能、血凝功能、病原学检查), 药物性肝损伤不良反应处理情况及结局. 统计各种原因所致肝损伤每年住院诊断例数. 预后判定标准: (1)治愈: 临床症状体征完全消失或明显改善, 胆红素、转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围; (2)好转: 临床症状好转, 肝功能指标较治疗前下降, 并低于正常上限2倍以下; (3)未愈: 症状体征无改善, 肝功能指标改善不明显或病情加重; (4)死亡. 按照急性药物性肝损伤国际共识意见的量化评分方法[1], 对每例急性药物性肝损伤住院病例中可疑药物与肝损伤之间的关联性程度做出判断(>8分, 非常可能; 6-8分, 很可能; 3-5分, 可能; 1-2分, 不太可能; ≤0分, 无关), 明确所服用药物与急性药物性肝损伤的关系.
引起DILD的各类药物及其构成比: 最多为抗生素, 其后依次为非甾体抗炎药, 抗甲亢药, 中草药, 抗结核药, 中枢神经系统用药, 免疫抑制剂, 激素类, 预防脑出血药等. 少见的有减肥药, 止泻药, 皮肤科用药(表1).
| 药物种类 | n(%) | 药物 |
| 抗生素 | 25(22.94) | 罗红霉素、青霉素、头孢三嗪、左氧氟沙星 |
| 环丙沙星、加替沙星、羟氨头头孢菌素 | ||
| 非甾体抗炎药 | 15(13.76) | 消炎痛、扶他林、布洛芬、去痛片、酮洛芬 |
| 抗甲亢药 | 15(13.76) | 他巴唑、丙硫氧嘧啶、多抗甲素 |
| 中草药 | 11(10.09) | 具体药名不详 |
| 抗结核药 | 8(7.34) | 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、利福喷丁、链霉素 |
| 中枢神经系统用药 | 5(4.59) | 安定、氯丙嗪、多虑平、美多巴 |
| 免疫抑制剂 | 5(4.59) | 甲胺嘌呤、雷公藤、霉酚酸酯、来氟米特 |
| 感冒药 | 4(3.67) | 速效感冒胶囊、含"PPA"感冒药 |
| 降糖药 | 4(3.67) | 二甲双胍、优降糖、达美康 |
| 激素类 | 3(2.75) | 强的松、甲强龙、复方左炔诺孕酮 |
| 预防脑出血用药 | 2(1.83) | 维脑路通、脑复康、苏意、克敌 |
| 降血脂药 | 2(1.83) | 脂必妥 |
| 抗真菌药 | 2(1.83) | 酮康唑 |
| 降压药 | 1(0.92) | 复方降压片 |
| 抗病毒药 | 1(0.92) | 更昔洛韦 |
| 其他 | 6(5.50) | 溶栓丸、肤力健、泻痢停、慢咽舒宁、咽炎片、 |
| 脂肪燃烧弹、盐酸芬氟拉明 | ||
| 合计 | 109 |
肝损伤发生时间因所用药物不同而差异很大, 用药后出现药物性肝损伤的时间是: ≤15 d发病50例(45.87%), 15-30 d发病21例(19.27%), 30-45 d发病8例(7.34%), 45-60 d发病13例(11.93%), 60-75 d发病2例(1.83%), 75- 90 d发病4例(3.67%), ≥90 d发病11例(10.09%).
无症状者25例(22.94%), 有症状者84例(77.06%). 其中恶心呕吐者49例, 黄疸者50例, 皮肤瘙痒者12例, 腹痛者8例, 过敏表现者10例, 脑病者4例, 皮疹1例.
慢性药物性肝病7例, 急性药物性肝损伤102例, 急性药物性肝损伤中肝细胞损伤型67例(59.8%), 胆汁淤积型23例(20.5%), 混合型12例(10.7%). 急性药物性肝损伤是逐年增加的, 2000年6例, 2001年8例, 2002年25例, 2003年30例, 2004年33例. 急性药物性肝损伤与急性肝损伤的比值见表2. 109例患者中, 治愈17例, 好转81例, 未愈10例, 死亡1例.
| 时间(年) | 急性药物性肝损伤 | 急性肝损伤 | 急性药物性肝损伤/急性肝损伤(%) |
| 2000 | 6 | 28 | 21.42 |
| 2001 | 8 | 41 | 19.51 |
| 2002 | 25 | 105 | 23.81 |
| 2003 | 30 | 110 | 27.27 |
| 2004 | 33 | 145 | 22.72 |
| 合计 | 102 | 429 | 23.78 |
非常可能13例(12.75%), 很可能31例(30.39%), 可能50例(49.02%), 不太可能5例(4.90%), 无法评价3例(2.94%).
随着基础医学的发展, 各类新药的不断涌现和广泛应用, 药物性肝病率呈上升趋势. 目前已报道引起急慢性肝病的药物种类达1000多种[2], 各类药物引起药物性肝病的比例报道不一致, 有的报道以抗菌素为主[3], 有的报道以肿瘤药和结核药为主[4]. 从对我院近5年DILD患者的回顾性分析结果中, 可以看出抗生素引起DILD占所有患者中23.21%, 居于首位, 有相当高的比例. 抗生素的种类繁多, 新的抗生素不断上市, 以及抗生素在临床的广泛应用, 使许多临床医生未能完全了解所有的抗生素副作用, 致使抗生素引起的药物性肝病极易漏诊, 从而延长疾病的病程, 使疾病恶化, 甚至造成患者死亡. 因此, 早发现抗生素对肝脏的损害, 及时停药并给予合理的治疗是至关重要的.
非甾体抗炎药, 抗甲状腺机能亢进症(简称, 甲亢)药, 抗结核药引起的DILD分别为13.76%, 13.76%, 7.34%. 这与结核病、甲亢以及风湿性疾病的发病率升高有关. 非甾体抗炎药, 抗甲亢药, 抗结核药这3类药物都是极易引起发生DILD且需长期服用药的药物[5]. 随着这几年结核患者的增多, 抗结核药引起的药物性肝病呈上升趋势[6]. 因此在抗结核、抗甲亢以及引用非甾体抗炎药治疗前, 应常规检查肝功能, 尽量选用对肝脏损害小的药物, 而且在用药过程中应定期监测肝功能变化以早期发现DILD, 以便早期停用可疑药物及进行相应治疗[7].
传统观念认为中草药治疗肝病较安全、不良反应少或轻微, 但近年来由他引起的肝损害报道日益增多[8], 与一般的化学性药物不同, 大多数草药制剂成分复杂, 难以在药物上市前通过随机对照试验证明其有效性和安全性, 甚至某些"保肝"草药制剂也有潜在的肝毒性[9]. 由于中草药的配方复杂, 因此对中草药引起的药物性肝病不易诊断, 容易漏诊. 本组资料中中草药引起DILD的构成比为10.09%, 因此临床医生该提高对中草药毒副作用认识, 及早发现中草药的肝损害, 及时停药.
一旦发现DILD及时处理往往预后较好, 因此早期诊断显得至关重要, 而早期诊断有赖于临床医生对本病的认识和警惕性. 对我院109例药物性肝损伤病因关联性评价显示: 非常可能及很可能的是44例, 不到总数的50%. 不太可能和无法评价的为8例, 占总数的7.84%. 以上结果表明, 目前对DILD的诊断容易出现漏诊和误诊, 这是由于对DILD的诊断缺乏特异性诊断实验[10], 以及一些临床医生尤其非本专业医生对DILD的认识不足以及缺乏对DILD的警惕性. 诊断需要依靠临床怀疑、详细用药史、考虑摄取药物与肝病发生时间之间的关系, 以及排除其他疾病.
药物性肝病的预防是非常重要的, 临床医师对所用药物的适应证、性能和毒副作用应该熟悉掌握, 要详细询问病史, 特别是肝脏病史和过敏史或过敏体质. 对有药物性肝损害病史的患者, 应避免再度给予相同或化学结构类似的药物; 避免滥用及长期大量用药, 尽可能选用同类药物中毒性和副反应较少或较轻的药物, 用药过程中应定期复查血像和肝功. 应用中草药也应慎重, 要认识到中草药亦是有副作用的, 在其长期应用中定期复查血象和肝功, 及早发现及时处理. 只要重视预防, 加强监测, 中毒性药物性肝损害常常是可以避免的.
近年来药物性肝病的报告屡见不 鲜, 药物引起的肝脏损害日益受到重视. 但因药物性肝病的诊断缺乏特异性诊断实验, 容易出现漏诊和误诊, 对我院近5 年的药物肝病的诊治情况进行总结分析, 发现目前药物肝病诊断中存在的问题, 提高 临床医师对本病的认识和警惕性.
中草药的配方复杂, 中草药引起的药物性肝病不易诊断, 容易漏诊, 因此研究中草药肝脏毒型及其机制成为目前研究的热点.
药物性肝病的预防是非常重要的,临床医师对所用药物的适应证、性能和毒副作用应该熟悉掌握, 要详细询问病史, 特别是肝脏病史和过敏史或过敏体质. 对有药物性肝损害病史的患者,应避免再度给予相同或化学结构类似的药物; 避免滥用及长期大量用药, 尽可能选用同类药物中毒性和副反应较少或较轻的药物, 用药过程中应定期复查血像和肝功, 应用中草药也应慎重, 要认识到中草药亦是有副作用的, 在其长期应用中定期复查血象和肝功, 及早发现及时处理.
药物性肝病(drug-induced liver disease, DILD): 是指由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害, 可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的患者, 在使用某种药物后发生不同程度的肝细胞损害.
本文研究的病例数较多, 数据可信, 有一定的科学性和应用价值.
编辑:程剑侠 电编:何基才
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