幽门螺杆菌和溃疡性结肠炎的关系

摘要

自1983年Warren和Marshall从慢性胃炎患者胃黏膜中分离出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)以来, 人类对胃肠道疾病的认识有了革命性的变革. 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)作为炎症性肠病(inflammatory bowel diseases, IBD)的一大类型, 近年来在国内外发病率有逐渐上升且向年轻化发展的趋势. 欧洲20个调查中心显示: UC的年发病率为11.2/100 000, 该病可发生于任何年龄的患者, 与结肠癌的发病有关, 且病程长, 病变程度轻重各异. 国内外同行对H. pylori和UC分别做过大量的研究, 对于H. pylori和UC的关系论述不多, 我们就有关H. pylori和UC关系的研究现状和进展作一综述.

关键词: 幽门螺杆菌; 溃疡性结肠炎; 致病机制

Relationship between Helicobacter pylori and ulcerative colitis

Yong Jiang, Zong-Shun Lv

Yong Jiang, Zong-Shun Lv, Department of Gastroenterology, the General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China

Correspondence to: Yong Jiang, Department of Gastroenterology, the General Hospital of Tianjin Medical University, 154 Anshan Road, Tianjin 300070, China. jiangyong-612@163.com

Received: August 6, 2007
Revised: September 17, 2007
Accepted: September 28, 2007
Published online: September 28, 2007

Abstract

Since Warren and Marshall first separated Helicobacter pylori from gastric mucus in patients with chronic gastritis in 1983, our understanding of gastrointestinal tract diseases has risen greatly. The incidence of one of the inflammatory bowel diseases, ulcerative colitis (UC), has gradually risen worldwide, particularly among young people. Twenty research centers in Europe have shown that the annual incidence of UC is 11.2/100 000, that it can occur in every age group, may be related to colon cancer, and has a long disease course and different degrees of severity. There has been a lot of research on UC and H. pylori but little has been done on the relationship between the two. This paper summarizes the current state of related research and development.

Key Words: Helicobacter pylori; Ulcerative colitis; Pathogenesis

0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)作为炎症性肠病(inflammatory bowel diseases, IBD)的一大类型, 近年来逐渐成为国内外研究者研究的热点. 他是一类病因不明的肠道慢性非特异性炎症, 主要发生于结肠、直肠等下消化道. 而人们对于幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)的研究大多局限于食管、胃等上消化道, 所以有关

H. pylori和UC的关系论述不多. 我们就H. pylori和UC关系的研究现状和进展作一综述.

1 H. pylori致病机制的研究进展

全世界约有50%的人患有H. pylori相关性胃肠疾病[1]. 现已证实, H. pylori是一种具有多种复杂致病因子的病原菌, 在胃黏膜定植后, 主要借助于致病因子发挥其致病作用, 通过毒素的直接作用及诱导炎性反应等间接作用而损害宿主组织. 其中, 尿素酶、空泡形成毒素(vacuolating cytotoxin, VacA)、细胞毒素相关蛋白(cytotoxin associated protein, CagA)、脂多糖(1ipopolysacchride)等都是主要的致病因子[2]. (1) 尿素酶: 所有的H. pylori均产生尿素酶, 尿素酶分解尿素产生氨(NH3), 除对H. pylori本身有保护作用外, 还能直接或间接造成胃黏膜屏障的损害[3-4]. (2)空泡形成毒素(VacA): VacA对胃上皮有直接的毒性作用, 损伤上皮细胞, 使胞质内形成空泡, 造成胃黏膜的损伤和延缓胃上皮的修复[5-6]. (3)细胞毒素相关蛋白(CagA)约有60%的H. pylori具有cagA基因, 至于CagA的致病机制, 目前尚不清楚. 有人认为CagA是VacA的标志物, 是胃黏膜炎性反应的标志物, 是菌株具有较强毒力的一个信号和标志[7-9]. (4)脂多糖(1ipopolysacchride, LPS): 一种高效的免疫调节剂, 能抑制层粘连蛋白和嵌有脂质体的层粘连蛋白受体的结合, 干扰硫酸黏蛋白合成, 促进胃蛋白酶分泌, 造成胃黏膜的损害[10].

2 UC病因的研究进展

UC又称非特异性溃疡性结肠炎, 是一种病因不明的慢性直肠和结肠炎性疾病. 该病可发生于任何年龄, 与结肠癌的发病有关, 病程长, 病变程度轻重各异. 由于病因不明, 临床上常常反复发作而治愈难度大, 被世界卫生组织列为现代难治性疾患之一. 目前普遍认为UC是免疫、遗传、环境及肠道细菌、氧自由基和一氧化氮等多因素共同作用的结果.

2.1 免疫因素

自身免疫异常目前已被普遍认为是UC的病因之一. 大部分UC患者的病史或家族史中常合并有结节性红斑、关节炎、眼葡萄膜炎及血管炎、系统性红斑狼疮等, 均提示其发病机制中可能有免疫因素的参与[11].

2.2 遗传因素

流行病学调查结果显示, UC病例具有家族聚集性, 提示其发病有一定的遗传因素. 大多数调查发现血缘关系越近, 发病率越高, 兄弟姐妹间的发病率大约占40%, 父母遗传子女者占32.6%[12].

2.3 感染因素

Isolauri et al[13]报道从UC患者的肠黏膜及粪便检查中都发现过类杆菌和梭状芽胞杆菌, 在活动期二菌群明显增多. 最近提出大肠杆菌在克隆恩病(Crohn's disease, CD)发病中有致病作用[14]. 然而, 至今还没有发现与UC有明确关系的致病微生物.

2.4 氧自由基和一氧化氮的作用

UC发生时, 大量的吞噬细胞被激活, 耗氧量增加, 在NADPH氧化酶、NADH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、花生四烯酸作用下产生大量超氧阴离子自由基, 使膜的液态性和流动性减弱, 通透性增强, 细胞外Ca2+内流, 激活磷脂酶活性, 促进膜磷脂分解, 使肠黏膜细胞受到损伤[15].

3 H. pylori和UC的关系

对于H. pylori和UC的关系国内外同行论述不多. 目前主要存在2种观点: H. pylori的感染与UC的发生呈负相关; H. pylori感染和UC的发生没有关系.

3.1 H. pylori的感染与UC的发生呈负相关

最新研究发现了两种抗菌肽Defensins和cathelicidins, 主要通过自身的杀菌和诱导免疫反应来调节肠道菌群, 他们主要由小肠潘氏细胞分泌, 当胃肠道感染后, 致病菌释放的脂多糖和胞壁酰二肽可刺激潘氏细胞的分泌. H. pylori的脂多糖可诱发潘氏细胞产生抗菌肽Defensins[16-22], 从而抑制其他致病菌引发炎症性肠病(inflammatory bowel diseases, IBD). 同时, 基于发展中国家H. pylori的感染率较发达国家高, 而UC的患病率却比发达国家低[39], 伊朗H. pylori的感染率高达90%, IBD的患病率相对较低[23], 有研究者认为H. pylori的感染与UC的发生呈负相关[24-27].

何晋德 et al[24]通过分析45例IBD患者(UC患者40例, CD患者5例), 慢性胃炎患者45例, 运用酶联免疫法检测IBD和慢性胃炎患者血清的抗

H. pylori-IgG. 结果显示: UC组抗H. pylori-IgG阳性率较对照组低(42.5% vs 65.0%, P<0.05), 进而认为H. pylori感染对UC的发生可能起保护作用.

Halme et al[28]通过研究IBD患者200例(CD患者100例, UC患者100例)和急性菌疾患者100例, 通过酶联免疫法测定血清中H. pylori的IgG、IgA抗体滴度. 结果显示, IBD的H. pylori血清阳性率为15%, CD患者H. pylori血清阳性率为13%, UC为18%, 对照组的H. pylori血清阳性率为43%, 相对于对照组, IBD组的H. pylori感染率要低, 具有统计学意义(P<0.005), 且与是否用柳氮磺胺吡啶无关, 这与Pearce et al[29]的研究结果相吻合．Pronai et al[30]从5260例体检者中随机挑选IBD和慢性阻塞性肺病(COPD)患者的年龄匹配对照组分别200例和210例, 研究了IBD患者133例(UC患者82例, CD患者51例)和COPD患者135例, 通过13C呼气试验来测定H. pylori的有无. 所有的IBD患者至少接受过5-氨基水杨酸治疗1年, 44例IBD患者和所有的COPD患者均使用过甲硝唑或环丙沙星. 结果显示: 133例IBD患者中17例感染H. pylori, UC的H. pylori感染率为12.2%(10/82), CD的H. pylori感染率为13.7%(7/51), COPD患者感染率为66.7%(90/135), UC患者年龄匹配组中H. pylori感染率为39%(78/200), COPD患者组感染率为55%(110/210)．进而得出结论, IBD患者H. pylori感染率较低, 且与抗生素的应用无关. Tursi et al[31]接诊过1例十二指肠溃疡患者, 根除H. pylori后引发了CD的发生．研究者认为H. pylori的根除破坏了患者的免疫平衡是该患者发病的主要原因. H. pylori可以激发体内T辅助细胞(Th)系的表达, 根除H. pylori后可引起Th1和Th2失衡, 使Th1占优势, 从而引起CD的发生, 也支持了的H. pylori感染与UC呈负相关．

3.2 H. pylori的感染和UC的发生没有关系

缠绕杆菌属主要包括H. pylori, H felis, H muridarum, H bilis, H heilmannii, Hcinaedi和H hepaticus. 缠绕杆菌属16S rDNA在CD中发现, 预示着缠绕杆菌属在IBD的发生中起的作用不容小觑[32]. Bell et al[33]通过研究认为UC的发生与H. pylori感染无关. 他们提取了30例被研究者的结肠活检组织(CD患者9例, UC患者11例, 正常者10例). 将组织置于-70℃的温度下, 提取组织基因再经PCR方法扩增. 结果显示, 提取的基因扩增物与上述缠绕杆菌属特征基因的杂交均呈阴性反应. 同时, 经过常规苏木精和伊红染色组织检查, 也没有发现缠绕杆菌属. 故认为缠绕杆菌属在IBD的发生中不起作用, 进而说明H. pylori感染和UC的发生没有关系, 但研究者指出发生阴性反应不能排除测量方法不够灵敏的可能; 组织活检未发现缠绕杆菌属, 不能排除感染密度小而被漏检的可能. el-Omar et al[34]通过检测IBD患者110例(UC患者63例, CD患者47例)血清中H. pylori的IgG抗体, 发现IBD患者中H. pylori的IgG抗体阳性率为22%, 而对照组为52%, 两者比较有统计学意义(P<0.002)．进一步研究发现, 在接受过或正在接受柳氮磺胺吡啶治疗的IBD患者H. pylori的IgG抗体的阳性率明显较低, 分别是7%和10%. 而只接受过偶氮水杨酸或5-氨基水杨酸, 从未接受过柳氮磺胺吡啶治疗的IBD患者H. pylori的IgG抗体的阳性率基本接近对照组, 为45%, 进而推测IBD患者较低的H. pylori感染率可能与使用了柳氮磺胺吡啶有关, H. pylori感染和UC的发生本身无明显关系. 但研究者也同时发现, 单用柳氮磺胺吡啶不能根除H. pylori, 似与其结论相悖. Piodi et al[35]通过研究IBD患者72例(UC患者40例, CD患者32例), 通过13C呼气试验来检测H. pylori, 也发现了相同的现象, 但他们认为起作用的是5-氨基水杨酸而不是柳氮磺胺吡啶(应用两药后H. pylori感染率分别为34%、65%).

3.3 其他观点

无菌小鼠不易患IBD, IBD患者及时应用抗生素治疗和隔离其粪便可减轻症状, 均支持了细菌在IBD中扮演了重要角色[19]. 缠绕杆菌属与人类和动物的UC和小肠结肠炎的发生有关[36-39]. 有报道称, 免疫缺陷类小鼠感染缠绕杆菌属后可引起IBD[36]. 类似于人类UC症状的绢毛猴(cotton-top tamarins)模型也已建立[37], 其临床症状包括消瘦、腹泻、直肠出血等. 绢毛猴是哥伦比亚热带雨林里的灵长类动物, 曾被用于疱疹病毒、EB病毒的研究, 其发生UC病因不明, 可能是多因素促成的, 有很多资料显示其发病与物种的易感性及病原感染有关[39]. 最近, 新英格兰灵长类动物研究中心发现环境因素, 包括微生物感染, 可能与该病有关. 他们被置于不同环境下饲养, 一部分被隔离饲养, 一部分常态下饲养, 结果发现常态下饲养的绢毛猴易患结肠炎, 提示免疫系统紊乱和环境应激可能是病因之一[37,40]. Danese et al[39]研究了绢毛猴类存在的缠绕杆菌属. 他们从200只绢毛猴中选出34只确诊有非特异性肠炎者, 其年龄为2-19岁, 结果在这类绢毛猴肠道和粪便中发现了一种新的尿素酶反应阴性、梭形的微生物. 分析其形态学、生物化学特性及16S rDNA系列, 认为他属于缠绕杆菌属. 这种新的细菌有别于H. pylori, 他缺乏尿素酶活性, 不能水解碱性磷酸酶．超微结构显示, 他拥有胞质和双极鞭毛, 形态学与H. pylori相似. 在种系进化中, 他更接近于H fennelliae. 分析这些被分离出细菌的限制性内切酶多态性, 显示这些绢毛猴所感染的均系同一缠绕杆菌属[34]. 最近有研究发现免疫缺陷小鼠感染H bilis或H hepaticus后, 也可患IBD. 另外两种缠绕杆菌属, H cinaedi和H fennelliae也被发现和人类的直肠炎、大肠炎和菌血症有关.

Streutker et al[41]活检了IBD和非IBD者的黏膜组织, 从其中获取DNA, 然后经过PCR扩增技术以探测是否有缠绕杆菌属的DNA系列, 结果发现, 60例IBD患者黏膜提取的DNA中, 6例经测定为阳性. 其中, 33例UC者5例阳性, 而对照组29例中没有阳性者, 具有统计学意义(P<0.04), 且提取的DNA系列经PCR扩增后与H. pylori比较, 大于或等于99%的基因系列具有同源性. 这一结果亦支持缠绕杆菌属可能是UC的病因之一.

CD患者中易感基因核苷酸聚合域(NOD2)的发现进一步证实了肠道菌在IBD中的作用[42-43]. NOD2为细胞内脂多糖的编码基因, 后者与肠道菌的间接免疫反应有关. 同时, CD动物模型中缠绕杆菌属16S rDNA系列的发现, 也提示缠绕杆菌属可能在IBD中起重要作用[32]. H. pylori属于缠绕杆菌属, 基于缠绕杆菌属与IBD的发生有关, 以及H. pylori与慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌及胃淋巴瘤等上消化道疾病关系密切. 有人推测H. pylori可能是UC的病因, 但目前尚没有确切的证据.

4 结论

尽管人们对UC和H. pylori的关系进行过一些动物实验和临床研究, 但存在诸多问题亟待解决. 目前为止, 他们之间的关系尚无定论. 大多数学者认为H. pylori的感染与UC的发生呈负相关; 亦有学者认为, 他们之间没有明确关系, 还有人认为H. pylori所在的缠绕杆菌属中另一种细菌可能与UC的发生有关, 且各研究者仅仅得出了动物试验和临床研究的结果, 而对于产生这种结果的原因未做进一步阐述, 提示这一领域有大量未知因素尚须进一步的研究.

评论

背景资料

溃疡性结肠炎作为炎症性肠病的一大类型, 近年来逐渐成为国内外研究者研究的热点, 部分学者认为细菌的感染是引发该病的一个重要环节, 本文探讨了溃疡性结肠炎与上消化道常见致病菌幽门螺杆菌的关系.

相关报道

目前为止, 国内对于幽门螺杆菌和溃疡性结肠炎的关系的报道不多, 何晋德 et al通过分析45例炎症性肠病患者(溃疡性结肠炎患者40例, 克隆恩病患者5 例) 血清抗H. pylori-IgG, 进而认为H. pylori感染对溃疡性结肠炎的发生可能起保护作用.

应用要点

有关幽门螺杆菌和溃疡性结肠炎关系的报道不多, 本文系统地总结了临床、实验中国内外研究者的研究结果, 旨在进一步揭示溃疡性结肠炎的病因, 以指导临床治疗.

同行评价

本文对H. pylori和UC的基础和临床研究有重要参考意义.

备注

编辑:程剑侠 电编:郭海丽

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