修回日期: 2007-09-02
接受日期: 2007-09-11
在线出版日期: 2007-09-18
大肠癌是消化道常见的恶性肿瘤, 而大肠腺瘤被认为是大肠癌的癌前病变之一, 腺瘤－腺癌序列(正常大肠上皮-腺瘤-腺癌)也被认为是经典的大肠癌发病过程. 研究表明, 大肠腺瘤恶变的过程中, 多种蛋白的表达水平会发生变化, 某些蛋白发生结构的变化, 这些蛋白涉及许多种如细胞内酶蛋白、骨架相关蛋白、信号蛋白等. 其致癌机制也有很大差别, 并且还未完全明确. 本文就近年来这些差异表达的蛋白质进行综述, 并对其可能的致癌机制进行简要描述. 近年来蛋白组学技术也得到了快速发展, 由于其检测手段先进, 高通量而且可以同时检测多种蛋白, 已经被逐步应用于差异蛋白的检测和定性, 所以本文就大肠腺瘤与腺癌之间的差异蛋白组学也做了简要介绍, 有助于早期发现大肠癌的标志物, 早期诊断及了解其发病机制.
引文著录: 彭佳远, 秦环龙. 大肠腺瘤细胞癌变过程中差异表达蛋白的研究进展. 世界华人消化杂志 2007; 15(26): 2814-2820
Revised: September 2, 2007
Accepted: September 11, 2007
Published online: September 18, 2007
Colorectal carcinoma is one of the most frequently seen malignant tumors of the gastric tract. Colorectal adenomas are considered to be precancerous lesions of colorectal carcinoma. The adenoma-carcinoma sequence has traditionally been characterized as a uniform progression from normal mucosa to adenoma to carcinoma through an underlying homogenous carcinogenic pathway. Current research indicates that some proteins are differentially expressed in colorectal adenomas during their carcinomatous changes. These proteins include cell skeleton-related proteins, intracellular enzymes and proteins involved in cellular signal transduction. The functional roles of these proteins in the carcinomatous changes of colorectal adenomas differ greatly from each other and have not yet been fully clarified. This article reviews these differentially expressed proteins and briefly describes the possible mechanism by which these proteins cause the malignant transition from colorectal adenoma to colorectal carcinoma. Furthermore, proteomic technology has developed rapidly and has been simultaneously applied to the detection and characterization of various kinds of proteins due to its high throughput and convenient nature. This article also introduces the utilization of proteomics to identify and compare proteins that are differentially expressed between colorectal adenoma and colorectal carcinoma. Research on these proteins may lead to the identification of cancer markers that could subsequently facilitate the early diagnosis and further understanding of colorectal carcinoma.
- Citation: Peng JY, Qin HL. Differential expression of proteins during the canceration of colorectal adenoma cells. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(26): 2814-2820
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v15/i26/2814.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v15.i26.2814
大肠癌是人类最常见的肿瘤之一, 其病因复杂. 从正常黏膜到大肠癌形成是一个多环节的受多种因素影响的复杂转变过程. 目前大肠腺瘤被公认为癌前病变之一, 腺瘤发展为腺癌的过程中, 细胞许多蛋白的表达发生变化. 本文就大肠腺瘤与大肠癌细胞之间差异表达的蛋白质进行归类综述, 找出这些差异蛋白既有助于明确结肠癌病因也利于大肠癌的早期诊断.
按照病理分型, 大肠腺瘤可以分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤以及混合性腺瘤[1]. 管状腺瘤体积较小, 可以多发, 直径1-2 cm左右, 大的可达数厘米, 表面光滑, 颜色接近正常黏膜, 常带蒂. 镜检发现管状腺瘤含有不同程度的腺体增生或上皮细胞的不典型增生. 绒毛状腺瘤常体积较大, 单发, 广基而无明显蒂, 表面粗绒毛状, 常有黏液覆盖. 镜下可见腺瘤含有许多乳头状分枝, 轴心为血管结缔组织, 表面为单层柱状上皮或假复层上皮以及杯状细胞, 腺体成分较少. 混合性腺瘤含有上述两种腺瘤的病理特点.
目前认为大肠腺瘤与腺癌关系密切, 主要体现在以下4个方面: (1)1/3的大肠癌患者同时患有一个或几个腺瘤. (2)大肠腺瘤患者的腺癌发病率高. (3)腺瘤与腺癌的解剖分布相似, 都主要发生于远端结肠、直肠和盲肠. (4)术后病理往往提示腺瘤与腺癌成分互含. 一般来说腺瘤恶变与腺瘤的大小、病理类型以及年龄等因素有关, 管状腺瘤直径<1 cm者, 癌变机率1%; 1-2 cm者为10%; >2 cm者为35%. 绒毛状腺瘤较管状腺瘤容易恶变, <1 cm者癌变机率10%; 1-2 cm者为10%; >2 cm者为53%. 从癌变的时间来讲, 腺瘤癌变是一个长期缓慢的过程, 平均10 a左右. 从分子水平的研究发现, 从正常黏膜发展到腺瘤的过程中较早发生改变的基因为APC基因(adenomatous polyposis coli), 该部位基因失活导致上皮增生乃至发展为腺瘤, 随后为一系列的基因发生改变, 如C-myc、K-ras、DCC、P53等, 这些基因的激活或者突变使腺瘤逐渐转变为浸润性腺癌直至发生肝转移. 按照国际抗癌联合会(UICC)的分期, 大肠腺瘤的癌变过程如下: 轻度异型增生腺瘤(adenoma with mild dysplasia)→中度异型增生腺瘤(adenoma with moderate dysplasia)→重度异型增生腺瘤(adenoma with severe dysplasia)→浸润癌.
许多研究表明, 除了基因水平的改变, 腺瘤与腺癌在许多蛋白质的表达上存在差异, 这些差异包括表达水平的差异和结构上的差异. 这类差异蛋白涉及许多种类, 有些是细胞骨架蛋白, 有些是细胞内部的酶, 另一些为细胞的表面跨膜蛋白等. 目前, 对这类差异蛋白的研究手段以免疫组化染色和蛋白质组学为主, 下面按照这两种研究手段进行分类综述.
2.1.1 细胞骨架相关蛋白: 该类蛋白主要通过作用于细胞的某些骨架蛋白, 如肌动蛋白等, 调控细胞运动、分化、细胞间黏附等活动, 从而引起肿瘤细胞发生、脱落和转移. β-catenin蛋白是一种多功能糖蛋白, 是细胞黏附素家族的成员. 按照不同的生理条件或者内环境而分布于不同的亚细胞结构, 基本有两种细胞内的存在形式, 一种是胞膜连接的β-catenin, 另一种是胞质内游离的β-catenin[2]. 前者与细胞膜黏附蛋白E-cadherin的胞内段互相作用, 共同介导细胞之间的正确黏附, 并且胞膜连接的β-catenin通过α-catenin蛋白为媒介与肌动蛋白的肌丝连接从而构成细胞骨架. 而胞质内游离的β-catenin蛋白是Wnt信号转导途径的重要组成成分, 其细胞内降解需要结肠腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli, APC)蛋白参与, 正常情况下, APC与胞质内β-catenin构成蛋白复合体. Wnt信号途径被激活后, APC蛋白缺乏磷酸化, 不能正常降解β-catenin, 导致后者在胞质内大量堆积并且转移入细胞核, 引起细胞核内聚集, 并与TCF/LEF蛋白一起构成转录复合体(β-catenin-TCF/LEF transcription complex), 该复合体能够激活某些基因的表达, 而这些基因的产物具有调控细胞周期、细胞间黏附、细胞分化等作用. 这也是肿瘤可能发生的机制之一[3-5].
Herter et al[6]选用结肠癌标本60例和结肠腺瘤标本45例(其中30例为轻度和中度异型增生腺瘤, 15例为高度异型增生腺瘤)的β-catenin进行免疫组化染色来检测其表达差异. 结果提示, 在多数轻度和中度异型增生的腺瘤上皮中, β-catenin主要分布于细胞间接触的胞膜侧, 同时胞质内有少量的β-catenin染色, 而15例高度异型增生的腺瘤上皮中, 除了细胞间接触的胞膜侧的分布, 细胞质以及细胞核内同时存在较强染色. 而在结肠腺癌的病例中, β-catenin分布和染色强度与高度异型增生的腺瘤上皮类似, 同时在肿瘤边缘的癌细胞以及脱落发生侵袭或转移的单个癌细胞中, 常可见细胞内有很强的β-catenin染色, 提示胞核和胞质内β-catenin的异常积累可能与癌细胞恶性特征的形成与发展有关, 例如肿瘤的浸润与侵袭. 作者还发现个别中度异型增生腺瘤中某些小区域的免疫染色的强度与分布和结肠癌细胞相似, 提示结肠癌可能起源于结肠腺瘤组织中的恶性隐窝(malignant foci). 此外, 研究表明部分结肠癌细胞的免疫荧光强度与正常结肠黏膜相似, 不存在异常的胞质和细胞核内的β-catenin的异常积累, 这种现象可能与同一肿瘤存在异质性的亚群(subpopulation)有关. Iwamoto et al[7]则用免疫组化的方法同时检测完整长度APC蛋白(full-length APC protein)和β-catenin在结肠腺瘤及腺癌标本表达情况, 结果发现所有腺瘤和腺癌标本都有β-catenin蛋白积聚, 主要分布于胞质和胞核中且腺癌的荧光强度大于腺瘤. 而完整长度APC蛋白的免疫荧光在83%的腺癌标本和29%的腺瘤标本中缺如, 也就是说, APC蛋白缺失与β-catenin蛋白在胞内积聚有关.
2.1.2 细胞内酶蛋白: 该类蛋白可以通过降解细胞外基质引起肿瘤细胞转移或者间接调节细胞的分化和增殖而引起结肠黏膜的恶变. Cathepsin B(CB)和Cathepsin D(CD)蛋白为两种溶酶体蛋白水解酶. CB是半胱氨酸蛋白水解酶的1种, 几乎分布于所有类型细胞的溶酶体中, 具有广泛的底物特异性, 参与多种蛋白的降解, 包括基底膜的某些蛋白. 同时CB还可能参与其他蛋白水解酶的级联激活[8-9]. CD属于天冬氨酸蛋白水解酶家族, 分布于大多数哺乳动物细胞的溶酶体中. 一般细胞先合成CD的前体, 然后通过酶切, 形成具有活性的酶蛋白, 后者能够降解细胞外基质. 有研究表明, 在某些肿瘤如食管癌[10]、乳腺癌[11]、前列腺癌[12]中, CB和CD蛋白表达增加, 导致细胞外基质蛋白降解, 引起肿瘤的浸润和转移. Talieri et al[13]用免疫组化方法来检测结肠腺瘤向结肠癌进展时CB和CD蛋白的表达情况, 结果发现正常结肠黏膜和结肠腺瘤的CB和CD为阴性染色或仅仅微弱的颗粒状染色, 分布于细胞核旁或顶部胞质, 而腺癌的CB具有强染色, 呈颗粒状弥漫分布于胞质或极化分布于胞质的基底侧. Campo et al[14]对CB的研究也有相同结果. 另外, Talieri et al[13]还发现CB染色同样出现在肿瘤间质的成纤维细胞和巨噬细胞中, 后两者常与肿瘤的侵袭有关. 而CD在腺癌细胞呈粗颗粒状染色, 分布于核周和核旁, 同时间质细胞也有相似染色. 多因素相关分析发现CB和CD染色强度与肿瘤级别、Dukes分期、淋巴结转移呈正相关[13]. Iacobuzio-Donahue et al[15]采用Western blots, enzyme assay以及免疫组化等方法发现结肠癌与结肠腺瘤表达的CB在结构上有差别(P<0.01), 62例结肠腺癌中, 多数(79%)结肠腺癌表达的CB的重链发生糖基化(分子量28 kDa); 而18例腺瘤中, 绝大多数(94%)的CB的重链未发生糖基化(分子量27 kDa). 同时作者研究了CB的表达水平与肿瘤进展的关系, 发现中晚期腺瘤(直径>1 cm)高于早期腺瘤(直径<1 cm); 而Dukes A和B期腺癌高于Dukes D期腺癌(P<0.03); Dukes A和B期腺癌高于所有的腺瘤(P<0.003).
环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)是非甾体类抗炎药作用的靶物, 环氧合酶在体内能将花生四烯酸转变为前列腺素、血栓素、前列环素等等. COX有两种亚型, COX-1和COX-2, 各自由独立的基因编码. COX-1在人体组织内组成型表达; 而COX-2在受到某些外源性或内源性刺激诱导时表达增强, 如细菌内毒素、肿瘤坏死因子、丝裂原等[16]. COX-2的致肿瘤机制可以分为前列腺素E2(PGE2)依赖[17]的和非PGE2依赖[18]两种. 前者主要是由PGE2触发, PGE2可能通过继发于表皮生长因子受体转录激活而调控细胞的增殖, 或通过增强Bcl-2的表达而抑制调亡从而引起肿瘤; 非PGE2依赖的机制则与PGE2无关, 主要通过COX-2直接激活致癌原或者通过其产物前列腺素H2(PGH2)发挥作用, PGH2可转变为致癌原丙二醛(malondialdehyde)而产生致癌作用. Sheehan et al[19]用免疫组化的手段检测异型增生程度不同的结肠腺瘤中COX-2的表达情况. 结果发现异型程度越高, COX-2表达增加, 其中轻度、中度、重度异型增生的标本中COX-2的表达率分别为36.3%, 50%, 66.6%(P<0.001). 此外COX-2的表达与腺瘤大小及病理分型有关, 在较大的腺瘤中表达增加(P<0.0001), 绒毛状腺瘤的COX-2水平显著高于管状腺瘤(P = 0.05). Eberhart et al[20]也发现14例腺癌标本中有12例(86%)COX-2 mRNA水平显著增高, 而14例腺瘤中只有6例检测到了COX-2 mRNA的转录, 两者差别有统计学意义(P<0.05).
糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase, GP)在机体糖原分解利用上发挥重要作用, 在哺乳动物体内糖原磷酸化酶有3种同工酶, 即肌肉型(muscle-type)、肝脏型(liver-type)和脑型(brain-type), 其中脑型糖原磷酸化酶(brain-type glycogen phosphorylase, BGP)主要与机体发生应激情况下的糖原分解有关. 关于BGP与肿瘤发展之间的具体联系目前知之甚少, 有研究表明, 在肿瘤组织及胚胎中发现的糖原磷酸化酶主要是BGP, 提示BGP可能与甲胎蛋白、癌胚抗原等肿瘤标志物类似[21-22]. Tashima et al[23]选取151例结直肠腺瘤和腺癌患者的标本, 对组织进行BGP的免疫组化染色, 结果发现正常结直肠黏膜未发现有BGP的染色; 轻度、中度、重度异型增生腺瘤及含有微小癌灶的腺瘤(microcarcinoma in adenoma)中的BGP染色阳性率分别为7.7%, 61.1%, 87.5%和93.8%. 轻度异型增生的腺瘤与中度和重度异型增生及微小癌灶的腺瘤在BGP染色阳性率上有明显的统计学差异(P<0.05, P<0.001). 而结直肠腺癌的标本中BGP阳性染色率达83.3%, 且与肿瘤的发生部位无关.
2.1.3 细胞核内蛋白质: 该类蛋白主要位于细胞核内, 可以通过干扰细胞的有丝分裂或者抑制细胞凋亡、调节某些肿瘤相关基因的表达等引起肿瘤.
Survivn蛋白属于凋亡抑制蛋白家族(family of inhibitor of apoptosis, IAP), 分子量16.5 kDa,免疫组化发现survivn蛋白主要分布于细胞内两个不同的区域, 一是细胞核内, 位于有丝分裂中期染色体的着丝粒上以及分裂后期的中心纺锤体中部; 二是胞质内, 分布于有丝分裂间期的微管、中心体、纺锤体的两极以及分裂中后期的纺锤体微管上[24]. survivn蛋白主要有两大功能: 调节细胞分裂和抑制凋亡. 在G2/M期中, survivn表达显著增加, 并和微管系统相互作用, 维持有丝分裂器官的正常两极化(bipolar), 调节细胞有丝分裂[25]. 在抑制凋亡方面, 他能够直接抑制凋亡蛋白酶caspase-3和caspase-7的活性或者通过共价结合caspase-9而发挥抑制凋亡的作用[26]. 此外, survivn与甲胎蛋白等肿瘤标志物类似, 在胎儿发育期间表达水平较高. 出生后, survivn在正常组织中的水平降低, 而在某些肿瘤患者中的表达有所增高[27].
Lin et al[28]用免疫组化染色研究结肠黏膜、腺瘤以及腺癌中survivn的表达水平的差异. 正常结肠黏膜中无免疫染色; 低度异型增生腺瘤、高度异型增生腺瘤、腺癌的survivn阳性率分别为31.7%, 56.7%和63.2%. 统计检验发现低度异型增生腺瘤与高度异型增生腺瘤以及低度异型增生腺瘤与腺癌的survivn表达有显著差异(P<0.05); 而高度异型增生腺瘤与腺癌的survivn表达差异无统计学意义. 由此作者推断, survivn的表达发生在结肠癌变的早期(低度异型增生腺瘤), survivn也可能成为一种新的结肠癌早期诊断和治疗的靶蛋白.
2.1.4 细胞信号传导相关的蛋白分子: 这类蛋白主要包括细胞跨膜信号受体、与受体作用的相关蛋白以及胞质内或胞核内的信号转导分子. 上述各种蛋白可以通过增强、抑制或干扰正常的细胞传导来引起或抑制肿瘤的发生和发展.
KAI1蛋白(CD82)是Ⅲ型跨膜蛋白, 属于Tetraspanin超家族, 而Tetraspanin家族成员常参与某些细胞生物学功能的调节如细胞迁移、融合、黏附、增殖等[29]. KAI1蛋白结构上包括胞外段的大小两个茎环结构(loop)、典型的Tetraspanin跨膜结构域、胞内段的茎环结构以及胞质结构域[30]. KAI1蛋白主要功能之一是通过抑制肿瘤细胞的迁移(migration)而抑制肿瘤转移, 可能的机制有二: 一是直接触发某种信号转导机制, 降低细胞的运动力[31]; 二是与Tetraspanin家族的成员(例如CD9和CD81)、整合素(integrin)、MHC等细胞表面分子相互作用, 触发多种信号转导途径而发挥效应, 例如削弱尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)的溶蛋白活性、降低细胞表面的整合素及表皮生长因子受体(epidermal growyh factor-receptor, EGFR)水平、抑制细胞突起(protrusion)和足板(lamellipodia)的形成, 最终抑制肿瘤细胞转移[32-33]. Lombardi et al[34]用Western blot和免疫组化手段分析正常10例结肠腺癌同时伴有结肠腺瘤的标本的KAI1表达情况, 作者按照KAI1免疫组化染色的强度级别和染色细胞的百分比计算KAI1平均分(KAI1 mean score, KMS)以便量化KAI1在标本中的表达水平, 结果发现正常黏膜、结肠腺瘤、腺癌的KMS分别为237, 174和62分, 统计检验表明3者之间有显著差异(P<0.0167), 说明正常结肠黏膜→结肠腺瘤→腺癌的过程中, KAI1表达水平逐渐降低.
EGFR属于酪氨酸激酶家族的细胞表面受体. EGFR能够通过与相关配体(如生长因子、TGF-α)作用、胞内胞外段结构域的结构改变以及与其他信号传导通路协同作用而完成其本身的细胞信号传导作用, 主要参与调控细胞的增殖、分化等等. EGFR的错误激活引发异常的信号传导可能最终导致细胞的恶变而引起多种癌症[35-36]. 表皮生长因子受体相关蛋白(ERRP)是一种EGFR的负调节蛋白[37], Yu et al[38]的研究表明, 在核苷酸序列和氨基酸序列上, ERRP与EGFR胞外配体结合区域分别有84%和89%的同源性, 同时ERRP的mRNA水平在胃肠道和肝脏很高, 提示ERRP主要调节胃肠道的EGFR. 用ERRP的cDNA分别转染结肠癌细胞株HCT116和Caco-2后, 其增殖明显减弱, 提示ERRP能够抑制肿瘤的增殖. 深入研究表明, ERRP的表达往往伴随酪氨酸激酶活性的减弱以及EGFR磷酸化的抑制, 提示ERRP的抗肿瘤作用与其抑制EGFR的功能有关, 这与Wang et al[39]的研究相似.Jaszewski et al[40]用免疫组化染色研究正常黏膜经腺瘤到腺癌发展过程中ERRP的水平, 正常结肠黏膜隐窝充满ERRP染色伴有核上染色, 且从肠腔面到基底面染色逐渐减弱. 10例分化程度不同的管状绒毛状腺瘤中, 随着异型增生程度增加, ERRP的染色逐渐减弱并且ERRP典型的核上染色也丧失, 而在腺癌细胞中, 胞质内染色广泛减弱, 且分化程度越差免疫染色越弱(P = 0.002). 综上所述, 研究者认为在结肠黏膜癌变过程中, ERRP的表达水平逐渐减弱同时分布也趋于异常.
信号转导因子和转录激活因子(signal tranducers and activator of transcriptions, STATs)是胞质内转录因子, 参与细胞因子和生长因子信号转导途径. 目前一共有7种哺乳动物的STAT基因被检测出来, STAT-3就是其中1种. 这些蛋白含有1个保守的结构, 由750-850个氨基酸组成. 细胞因子与其相应受体结合后, 通过JAK蛋白激酶作用而使受体的酪氨酸磷酸化, 磷酸化的酪氨酸为STATs提供结合位点, 与后者结合后发生自身磷酸化, 并且从受体中释放并转入细胞核, 调节靶基因的表达. 研究表明, 信号转导因子和转录激活因子-3(signal tranducer and activator of transcription 3, STAT-3)在许多肿瘤组织组成型表达[41-42], 其可能通过作用于周期蛋白-D(Cyclin-D)或者调节Bcl-xL的表达来干扰细胞周期或抗凋亡而引起肿瘤的发生发展[43-44].
Kusaba et al[45]用免疫组化的方法研究p-STAT-3(STAT-3的激活形式)在结肠腺瘤和腺癌的表达情况. 结果发现44例腺瘤标本中8例出现p-STAT-3染色, 而95例腺癌标本中有69例有p-STAT-3染色, 两者有明显统计学差异(P<0.001). 同时研究者发现p-STAT-3的表达与肿瘤的分化程度无明显相关, 但与肿瘤浸润的深度以及淋巴结或静脉侵犯有关(P<0.05).
蛋白质组指的是细胞、组织和基因组所表达的全部蛋白质总和. 蛋白质组学研究具有观察由多基因事件引起的多蛋白组分整体变化的独特优势. 国内外蛋白组学研究表明, 正常结肠黏膜、结肠腺瘤、结肠癌原发病灶之间存在差异表达的蛋白质, 这些蛋白种类繁多, 有些尚未完全定性, 在此作简要介绍. Roblick et al[46]提取正常结肠黏膜、结肠腺瘤、腺癌、肝转移灶的蛋白作双向电泳, 共发现了112个差异蛋白斑点, 72个斑点被鉴定出来, 其中46种蛋白在结肠癌进展过程中表达增强, 26种表达下调. 这些蛋白包括细胞周期相关蛋白、细胞的骨架蛋白以及调节代谢的蛋白等. Kim et al[47]将14例结肠癌组织标本与远处正常结肠黏膜作差异蛋白组学研究发现14个蛋白斑点在癌组织种表达水平有显著变化, 其中硒连蛋白(selenium-binding protein)水平在85%的癌组织中明显降低, 而在结肠腺瘤中硒连蛋白含量丰富, 同时研究者用组织微阵列技术研究了240例Ⅱ期、Ⅲ期结肠癌患者的生存率, 发现其与硒连蛋白水平有一点关系, 硒连蛋白水平正常的患者的累积生存率(85.3%)高于硒连蛋白水平降低者(71.5%)(P = 0.021). 因此研究者提出硒连蛋白与结肠黏膜恶变以及结肠癌患者生存率降低相关. Stulik et al[48]收集正常结肠黏膜、结肠腺瘤及结肠癌的标本, 分别提取蛋白质作2-DE电泳和质谱分析, 共发现3组可以定性的差异表达蛋白: A组包括两种蛋白: 肝脂肪酸连接蛋白(liver-fatty acid binding protein, L-FABP)和碳酸酐酶Ⅰ(carbonic anhydraseⅠ, CAHⅠ), 两者在腺瘤和腺癌组织中表达水平很低, 而在正常黏膜中表达很高; B组包含7种蛋白: 钙连蛋白S100A11、碱性肽基脯氨酰顺反异构酶(PPIASE)、膜联蛋白lii(annexin lii)、二甲基精氨酸水解酶(DDAH)、膜联蛋白IV、抑制素(prohibitin)、细胞角蛋白. 这些蛋白在腺瘤和腺癌中的表达水平较正常黏膜高; C组包含以下几种蛋白: S100A9、S100A8、溶血磷脂酶(lysophospholipase)、酸性PPIASE、细胞周期蛋白、锰超氧化物岐化酶(MnSOD)、nm23H1G(一种与肿瘤转移相关的蛋白, 机制尚未完全明确)、延长因子2(EF-2). 这些蛋白在结肠癌组织中的表达水平较腺瘤和正常黏膜都高, 故作者认为C组蛋白可能为结肠癌标志物.
总之, 大肠腺瘤是结肠内最常见的良性肿瘤, 目前认为大肠腺瘤可能是大肠腺癌的癌前病变, 其癌变过程伴随多种蛋白的表达发生改变, 免疫组化等方法已经检测出多种表达差异的蛋白, 为大肠癌的发病机制研究以及早期诊断治疗提供理论依据. 现今蛋白组学和蛋白芯片技术高速发展, 并且已经逐步应用于结肠肿瘤发生发展过程中差异表达蛋白的研究. 相信随着这些技术的不断成熟, 人们会对大肠腺瘤恶变过程蛋白表达差异有更深入的了解.
大肠癌是人类最常见的肿瘤之一,其病因复杂. 从正常黏膜到大肠癌形成是一个多环节的受多种因素影响的复杂转变过程. 目前大肠腺瘤被公认为是大肠癌的癌前病变之一, 腺瘤发展为腺癌的过程中, 细胞许多蛋白的表达发生变化, 目前免疫组化及蛋白组学技术不断发展, 为筛选这些差异蛋白提供了有效的手段.
大肠腺瘤目前被公认为大肠癌的癌前病变, 以往国内外研究两者之间差异表达蛋白主要通过免疫组化染色, 现今, 随着蛋白组学、组织芯片等技术的快速发展, 检测差异蛋白的手段更为先进, 许多新蛋白被检测出, 目前研究主要集中于研究这些蛋白的机制和意义, 寻找可能的早期诊断标志物.
本文首次比较全面的综述了近年对于大肠腺瘤癌变过程差异表达的蛋白的研究成果, 并且对其进行归类描述, 同时对于蛋白组学所发现的蛋白做简要介绍, 内容较新颖, 论述较全面.
由于腺瘤恶变过程中有许多蛋白的参与, 寻找这些差异表达的蛋白将有助于大肠癌的早期诊断、判断患者的预后以及开发新型的抗癌药物, 对深入了解大肠癌的发病机制具有重要意义.
大肠腺瘤是大肠良性肿瘤. 按照病理分型, 大肠腺瘤可以分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤以及混合性腺瘤.管状腺瘤含有不同程度的腺体增生或上皮细胞的不典型增生; 绒毛状腺瘤含有许多乳头状分枝, 轴心为血管结缔组织,表面为单层柱状上皮或假复层上皮以及杯状细胞,腺体成分较少; 混合性腺瘤含有上述两种腺瘤的病理特点.
本文较全面的综述了大肠腺瘤细胞癌变过程中差异表达蛋白的最新进展, 重要信息把握较好, 结构明了, 论述清楚, 重轻恰当, 对于开发大肠癌的诊断和治疗方法有一定的应用价值.
编辑:何燕 电编:郭海丽
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