磁共振技术对脂肪性肝病诊断的进展

摘要

随着人群中肥胖及糖尿病发病率的升高, 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在众多国家成为最常见的慢性肝病. 疾病谱随病程的进展表现不一, 包括单纯脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化. 虽然单纯性脂肪肝的预后良好, 但是脂肪性肝炎仍可进一步发展成肝硬化、肝癌, 甚至发生肝衰竭而导致死亡, 所以对脂肪肝及相关肝病的诊断越发受到人们重视. 目前肝脏活检是诊断脂肪肝的金标准, 但是由于活检自身的限制需要发展有效的非侵入性检查方法. 其中, 磁共振技术作为一项非侵入性检查手段, 在对脂肪性肝病的早期诊断方面具有广阔的应用前景. 本文主要从三方面列举并评估了磁共振技术对脂肪性肝病的诊断进展.

关键词: 非酒精性脂肪性肝病; 磁共振技术

Application of magnetic resonance imaging to diagnosis of fatty liver disease

Yan Tian, Zhu-Ping Fan, Hai-Yan Gu

Yan Tian, Zhu-Ping Fan, Department of Gastroenterology, the Affiliated Renji Hospital of Medical College, Shanghai Jiaotong University; Institute of Digestive Disease in Shanghai City, Shanghai 200001, China

Hai-Yan Gu, Department of Gastroenterology, the Affiliated Renji Hospital of Medical College, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200001, China

Correspondence to: Zhu-Ping Fan, Department of Gastroenterology, the Affiliated Renji Hospital of Medical College, Shanghai Jiaotong University; Institute of Digestive Disease in Shanghai City, Shanghai 200001, China. zhuping_fan@163.com

Received: May 14, 2007
Revised: August 15, 2007
Accepted: August 28, 2007
Published online: August 28, 2007

Abstract

The current near epidemic prevalence of obesity and diabetes mellitus in the general population has meant that non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become the most common cause of chronic liver disease in many countries. NAFLD includes a broad spectrum of liver abnormalities, ranging from simple steatosis, which has a benign course, to non-alcoholic steatohepatitis, which includes necroinflammatory changes and fibrosis. Currently, liver biopsy is the gold standard diagnostic test for liver fibrosis, but due to its limitations, there is a need to develop effective non-invasive tests. With the global increase in cases of fatty liver disease, people now pay more attention to non-invasive diagnostic tests. This review considers the recent advances in the role of magnetic resonance imaging for the evaluation of fatty liver disease.

Key Words: Non-alcoholic fatty liver disease; Magnetic resonance imaging

0 引言

脂肪肝在人群中的发病率很高(约15%), 其中大量饮酒者(每天>60 g)发病率45%, 肥胖者(体质量指数BMI>30)发病率75%, 而肥胖且大量饮酒者发病率高达95%[1]. 虽然单纯性脂肪肝预后良好, 但是脂肪性肝炎仍可发展为肝纤维化、肝硬化. 所以临床上对脂肪肝的早期诊断与检测有着十分重要的意义. 由于可以评价脂肪性肝病的脂肪变、炎症和纤维化程度, 肝活检一直被作为诊断脂肪性肝病的金标准. 但肝活检是一项创伤性检查, 患者依从性差, 且存在取样少、取样误差、不能应用于某些特殊患者及存在并发症危险(如感染、出血、胆管漏)等缺点, 因此限制了肝穿刺在临床上的广泛应用[2-4]. 目前临床上使用的脂肪性肝病非创伤性诊断方法有超声、CT、MRI等, 其中磁共振成像(MRI)技术更具有开拓性. 磁共振技术没有放射性危害, 并且MRI信号强度是多种组织特征参数的可变函数, 他所反映的病理生理较超声和CT更广泛、更有灵活性[1,5-6]. 磁共振成像技术在脂肪肝定量诊断方面已有广泛的应用[7], 本综述在脂肪肝定量诊断的基础上, 增加了对脂肪性肝病的炎症及纤维化磁共振诊断的应用, 以说明磁共振技术作为脂肪性肝病非创伤性检查的目前情况和发展前景.

1 对肝内脂肪的定量诊断

1.1 磁共振脂肪抑制技术

在一定条件下, 脂肪和水以相同或相反相位发生共振, 所获的相应图像为IP像(in-phase image)或OP像(out-phase image). IP像上脂肪和水信号相加; 而在OP像上两者信号相互抵消, 因此观察IP像和OP像上组织信号有无下降可推测该组织是否含有脂质[8-9]. Qayyum et al[10]把脂肪肝患者分为伴肝纤维化及无肝纤维化, 结合组织病理做统计分析, 比较两种MRI定量诊断方法. 方法1采用屏气同相位与反相位T1加权梯度回波序列, 观测T1WI同相位与反相位像上的信号变化, 得到肝脏信号强度衰减率(1iver signal intensity attenuation ratio, SILAR). 方法2快速自旋回波序列结合脂肪饱和与不用脂肪饱和, 观测T2值的变化. 得出结论, 对于无纤维化的脂肪肝患者, 方法2比方法1更有相关性; 对于伴纤维化的脂肪肝患者, 只有方法2有相关性. 因此, 利用脂肪饱和快速自旋回波序列获得T2值的变化, 是较好的MRI脂肪肝定量诊断方法, 尤其对于伴肝纤维化的脂肪肝患者[8]. Hussain et al[11]用双脉冲角度(70度20度)和梯度回波序列获得IP像和OP像. 这一技术可以快速获得全肝的IP像和OP像, 而且IP像和OP像同时获得. 同时用软件重建了肝脏脂肪分数图, 并用彩色图像表示脂肪含量的百分数值. 因此用肉眼观察IP像和OP像的变化或者测量信号强度的衰减值, 就能定量肝内的脂质含量. 这是一种快速、准确的脂肪肝定量的方法. Rinella et al[12]采用双梯度回波、化学位移梯度回波成像, 定量测定肝脏捐献者肝脏的脂肪含量及其脂肪变程度, 并与病理活检对照, 发现磁共振成像脂肪变指标与病理活检脂肪变分级呈正相关, 相关系数为0.84; 脂肪含量大于0.2者可明确诊断脂肪肝, 而对于病理活检脂肪含量在15%左右的则无法测得. 该作者提出, 结合脂肪饱和法能进一步加强MRI诊断的准确性. 在成人可以测量腰臀比估计内脏脂肪含量, 但在儿童不适用. Fishbein et al[13]在Dixson法的基础上结合快速梯度回波技术, 测定非酒精性脂肪性肝病的儿童肝内脂肪含量和体内脂肪分布情况.

1.2 ¹H磁共振波谱分析(MRS)

1984年Dixon J首先提出化学位移成像, 运用化学位移的方法研究分子结构即为频谱分析. 磁共振波谱分析技术是利用体内含奇数质子的原子核自身的磁性及外加磁场的作用使其磁化及振动, 产生磁共振信号, 经傅立叶公式转换成频率(波谱). 原子核的共振频率与磁场强度成正比, 但原子核并非孤立存在, 位于不同种类化学键上的原子会产生不同频率的信号. 因分子环境(即核外电子结构)不同引起共振频率上的差异, 称作化学位移. 由于这种化学位移, 在磁共振中的峰值也会有微小变化, 这些变化经磁共振扫描仪采集后转化为数值波谱, 并代表相应代谢物浓度. 目前体内用于磁共振波谱分析的含奇数质子的原子核有氢¹H、碳¹³C、磷³¹P、氮¹⁵N、氟¹⁹F等, 其中¹H和³¹P是最常用的.

磁共振氢质子波谱是一种无创性获得活体生理及病理物质代谢的检查方法, 越来越广泛的应用于临床. 用于检测氢质子波谱的MR有多种序列, 包括深度分辨表面线圈波谱(depth-resolved surface coil spectroscopy, DRESS)、点分辨表面线圈波谱(point-resolved surface coil spectroscopy, PRESS)、空间分辨波谱(spatially resolved spectroscopy, SPARS)和激励回波采集方式(stimulated-echo method, STEAM).

近年来, ¹H-MRS已经被用于脂肪性肝病的脂质定量诊断, 可以直接测定肝内TG含量[14]. Thomas et al[15]采用PRESS序列(TR1500 ms/TE135 ms), 20 mm×20 mm×20 mm VOI, 128次信号激励的¹H-MRS检测了24例肝内脂肪含量. 其中11例为活检证实的脂肪肝, 23例为健康志愿者. 使用MRUI软件包内的AMARES规则分析得到的数值波谱. 证实健康志愿者的甘油三酯(TG)含量显著低于脂肪肝患者(P = 0.02). Szczepaniak et al[16]应用¹H-MRS多次检测2349例志愿者肝内TG含量, 发现重复测定的TG含量之间高度相关(r = 0.99, P<0.001), 测量值间变异系数仅8.5, 说明¹H-MRS具有很好的可重复性, 进一步证实了是定量诊断脂肪性肝病的可靠方法.

脂肪肝患者可在单纯性脂肪肝的基础上伴发炎症、坏死及肝纤维化甚至肝硬化, 因此早期诊断肝内炎症及纤维化的发生尤其重要. 磁共振技术作为一项非侵入性的检查手段, 不但可以对脂肪肝进行定量诊断, 还可以对肝内炎症及纤维化的程度进行诊断[17-18].

2 脂肪肝伴发炎症的诊断

人在体肝脏MRS中, 研究相对较多的是³¹P谱, 肝脏³¹P谱有6个主要波峰, 即磷酸单脂(PME)、磷酸二脂(PDE)、无机磷(Pi)、3个三磷酸腺苷(α-ATP, β-ATP, γ-ATP). 磷脂细胞膜前体(包括磷酸胆碱PC, 磷酸乙醇胺PE)、单磷酸腺苷AMP、糖酵解中间物(如6-磷酸-果糖)组成PME波峰. 磷脂细胞膜崩解产物, 包括甘油磷酰胆碱(GPC)、甘油磷酰乙醇胺(GPE)和来自内质网的磷脂, 组成PDE波峰. 因此, PME和PDE的信号主要反映细胞的崩解与再生. 而Pi和ATP主要反映能量代谢信息[19].

人在体肝脏³¹P MRS的研究主要应用代谢产物的比值. PME的信号主要来自于细胞膜的前体, PDE的信号主要来自细胞膜的崩解产物. 因此, PME/PDE的比值可以反映肝细胞损伤及再生的情况. Corbin et al[20]对慢性肝病的小鼠模型使用³¹P MRS检查, 结果表明在从慢性肝病到肝硬化的过程中, 肝内ATP水平呈进行性减少. 因此, 说明肝脏³¹P MRS可以对慢性肝病的小鼠提供一个非侵入性诊断方法. Ishak et al[21]研究发现PME/PDE比值升高与肝炎症坏死相关, 可以反映肝脏慢性炎症的组织学变化程度. Cortez-Pinto et al[22]对8例非酒精性脂肪肝患者和7例健康者进行研究, 得出结论, 非酒精性脂肪性肝炎患者在静脉内注射果糖后ATP耗竭的恢复能力降低. van Wassenaer-van Hall et al[23]对38例有不同弥漫性肝病的患者和22例健康者, 进行³¹P MRS与血清学、临床症状和肝脏活检的相关分析, 发现PME/Pi与肝活检的炎症和坏死相关. 得出结论, ³¹P MRS对弥漫性肝病患者的诊断有限, 但是可以用于评估其存在的炎症. ³¹P MRS可提供很多肝组织的生化信息, 反映脂肪肝所处的炎症状态, 是一种有价值的非侵入性检查方法, 但目前还缺少大样本的临床研究[24].

3 对脂肪肝进展为纤维化的早期诊断

脂肪性肝病在临床上常见, 虽然单纯性脂肪肝预后良好, 但脂肪肝特别是伴发炎症和坏死的大泡性脂肪变可以进展为肝纤维化、肝硬化、甚至肝细胞癌[25]. 脂肪性肝病中发生肝纤维化的早期诊断非常重要, 但目前诊断的金标准仍是肝活检. 因此, 有必要发展一种非侵入性的检查手段, 不但可以避免活检侵入性损伤引起的并发症, 还有利于观察疾病的发展及治疗的效果, 弹性测定技术是一项极有发展前景的技术. 其中, 超声弹性成像是发展较早的一种影像方法, 但其信噪比和侧向分辨力较低, 而且受到观察窗限制. 与超声弹性成像技术比较, 磁共振弹性成像(MRE)具有更多的优势. 这得益于磁共振技术的发展, 比如不需要"声窗", 可以对肝内脂肪含量进行定量诊断, 并可以同时显示传统的肝脏磁共振图像[26].

3.1 MRE的基本原理

疾病状态可以明显地改变正常组织的弹性, 从而使正常组织和病理组织的弹性产生较大差异; 人体不同组织之间弹性模量的差异程度明显大于其他物理特性. MRE因能够提供软组织(如肝、脑、肌肉、实性肿瘤等)弹性模量的定量信息, 已经在生物和医学领域受到了极大的关注[27]. MRE采用外部激发装置产生低频率剪切波在介质内传播, 介质的弹性与在该介质中所传播的剪切波的波长相关, 从而可获得弹性模量的量化值. 相位图通过图像处理后估算出局部剪切波的波长, 才能转化为弹性图, MRE的相位图可显示剪切波在介质内的传播, 弹性图可量化和显示介质的弹性模量[28-30].

3.2 MRE在脂肪性肝病中的应用

1995年Muthupillai et al[31]报道, 应用相位对比MRI技术显示了剪切波在体模中的传播, 并通过估算相位图像中剪切波的波长, 得到了体模中模拟材料的剪切模量, 与力学方法测量的结果有高度相关性. Hamhaber et al[32]对类组织琼脂糖凝胶模型进行MRE和机械压缩试验, 对两者的值进行比较分析, 两种方法测量结果高度一致. 磁共振弹性技术越来越引起相关研究人员的关注.

MRE的研究多采用体模、动物离体器官等. Othman et al[33]把MRE应用到显微镜水平, 即显微磁共振弹性成像(microscopic magnetic resonance elastography, µMRE)技术. µMRE可以应用琼脂糖凝胶模型、青蛙卵母细胞、组织工程的脂肪组织等, 进行弹性测定研究. µMRE可以为目前的MRE技术提供关于正常组织和异常组织的基本定量弹性模量信息, 更好地为临床服务. 目前一些研究者已开展了初步临床研究, Rouviere et al[34]对12例健康人和12例慢性肝病患者进行研究, 得出健康人肝脏弹性1.7-2.4(平均2.0±0.3) kPa; 而被活检证实有肝纤维化的肝病患者, 其肝脏弹性2.7-19.2(平均5.6±5.0) kPa; 健康组与患者组的肝脏弹性值差异有统计学意义(P<0.001). 从而提出, MRE可以是诊断评估弥漫性肝纤维化的非侵入诊断方法, 但是还需要进一步的研究以确定他的敏感度和特异度. Huwart et al[35]对25例怀疑慢性肝病患者进行肝活检, 根据Metavir评分系统进行纤维化分期, 并对这些患者进行磁共振弹性成像检查. 通过放置在患者背部的探头, 发射65 Hz机械波达到肝脏, 相位图经过图像处理后得到剪切弹性图. 得出结论: (1)肝脏平均剪切弹性随着肝纤维化程度的升高而升高, F0-F1期11例患者的弹性值为2.2±0.2 kPa, F2-F3期4例患者弹性值为2.6±0.2 kPa, F4期10例患者弹性值为4.7±1.6 kPa. (2)各组之间的弹性值的差别有统计学意义(P≤0.05). 进一步说明MRE是估计肝纤维化分期可行的非侵入性方法. MRE作为一种新的能直观显示和量化组织弹性的非侵入性成像方法, 尽管在肝脏方面的研究尚处于起步阶段, 但显示出良好的研究和应用前景.

4 展望

磁共振技术作为一项非侵入性的诊断技术, 可以进行脂肪定量、炎症和纤维化的诊断, 在脂肪性肝病的诊断中有着重要的应用价值及发展前景[36-37]. 但在脂肪性肝病的临床应用方面, 磁共振波谱分析及磁共振弹性成像技术还多为小样本研究, 有待进一步开展一系列的研究以深入探讨他们在脂肪性肝病诊断中的应用.

评论

背景资料

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似, 但无过量饮 酒史的临床病理综合征, 主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝硬化 3 种类型. NAFLD患者症状隐匿或轻微常不被重视,存在不良预后. 对其诊断主要通过饮 酒史、生化学指标、影像学检查及组织学检查. 而影像学作为一项非侵入性检查手段, 有着重要的诊断价值.

研发前沿

肝纤维化早期诊断的非侵入性检查逐渐受到重视, 磁共振成像技术中的弹性成像技术的应用, 显示出良好的研究和应用前景. 他提供了一种全新的无创性反映组织生物力学特性的检查手段, 这是其他检查方法都无法实现的.

创新盘点

本文从更广泛更深入的方面, 描述了磁共振技术对脂肪性肝病诊断的现状及展望. 包括对肝脏脂肪定量、炎症及纤维化方面的应用, 引用文献均来自最近国外发表的文章, 力求追踪最新的热点.

应用要点

随着医学影像学技术的发展及临床应用, 脂肪肝早期诊断的灵敏度和特异性不断提 高. 本文对脂肪性肝病的磁共振诊断方面作一综述, 为临床早期诊断、系统治疗后的疗效评价提供可靠的评估手段.

名词解释

T1, T2: 如射频脉冲符合Larmor频率, 被激励的质子群发生共振, 宏观化矢量M离开平衡状态. 但脉冲停止后, 宏观磁化矢量M又自发地回复到平衡状态, 这个过程称之为 “核磁驰豫”. 由于在驰豫过程中化矢量M强度并不恒定, 纵、横向部分必须分开讨论. 驰豫过程可用两个时间值描述, 即纵向驰豫时间(T1) 和横向驰 豫时间(T2).

同行评价

本文对MRI在脂肪性肝病诊断方面的研究与应用作了较全面的综述, 论点清晰, 论据较充分, 对于临床应用MRI诊断脂肪性肝病有一定的参考价值.

备注

编辑:何燕 电编:张敏

参考文献

1.	Hamer OW, Aguirre DA, Casola G, Lavine JE, Woenckhaus M, Sirlin CB. Fatty liver: imaging patterns and pitfalls. Radiographics. 2006;26:1637-1653.  [PubMed]  [DOI]

2.	Choudhury J, Sanyal AJ. Clinical aspects of fatty liver disease. Semin Liver Dis. 2004;24:349-362.  [PubMed]  [DOI]

3.	Ramesh S, Sanyal AJ. Evaluation and management of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2005;42 Suppl:S2-12.  [PubMed]  [DOI]

4.	Merriman RB, Ferrell LD, Patti MG, Weston SR, Pabst MS, Aouizerat BE, Bass NM. Correlation of paired liver biopsies in morbidly obese patients with suspected nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2006;44:874-880.  [PubMed]  [DOI]

5.	Semelka RC, Martin DR, Balci NC. Magnetic resonance imaging of the liver: how I do it. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21:632-637.  [PubMed]  [DOI]

6.	Schick F. Whole-body MRI at high field: technical limits and clinical potential. Eur Radiol. 2005;15:946-959.  [PubMed]  [DOI]

7.	Prasad SR, Wang H, Rosas H, Menias CO, Narra VR, Middleton WD, Heiken JP. Fat-containing lesions of the liver: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2005;25:321-331.  [PubMed]  [DOI]

8.	Merkle EM, Nelson RC. Dual gradient-echo in-phase and opposed-phase hepatic MR imaging: a useful tool for evaluating more than fatty infiltration or fatty sparing. Radiographics. 2006;26:1409-1418.  [PubMed]  [DOI]

9.	Martin DR, Semelka RC. Magnetic resonance imaging of the liver: review of techniques and approach to common diseases. Semin Ultrasound CT MR. 2005;26:116-131.  [PubMed]  [DOI]

10.	Qayyum A, Goh JS, Kakar S, Yeh BM, Merriman RB, Coakley FV. Accuracy of liver fat quantification at MR imaging: comparison of out-of-phase gradient-echo and fat-saturated fast spin-echo techniques--initial experience. Radiology. 2005;237:507-511.  [PubMed]  [DOI]

11.	Hussain HK, Chenevert TL, Londy FJ, Gulani V, Swanson SD, McKenna BJ, Appelman HD, Adusumilli S, Greenson JK, Conjeevaram HS. Hepatic fat fraction: MR imaging for quantitative measurement and display-early experience. Radiology. 2005;237:1048-1055.  [PubMed]  [DOI]

12.	Rinella ME, McCarthy R, Thakrar K, Finn JP, Rao SM, Koffron AJ, Abecassis M, Blei AT. Dual-echo, chemical shift gradient-echo magnetic resonance imaging to quantify hepatic steatosis: Implications for living liver donation. Liver Transpl. 2003;9:851-856.  [PubMed]  [DOI]

13.	Fishbein MH, Mogren C, Gleason T, Stevens WR. Relationship of hepatic steatosis to adipose tissue distribution in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42:83-88.  [PubMed]  [DOI]

14.	Tanoli T, Yue P, Yablonskiy D, Schonfeld G. Fatty liver in familial hypobetalipoproteinemia: roles of the APOB defects, intra-abdominal adipose tissue, and insulin sensitivity. J Lipid Res. 2004;45:941-947.  [PubMed]  [DOI]

15.	Thomas EL, Hamilton G, Patel N, O'Dwyer R, Dore CJ, Goldin RD, Bell JD, Taylor-Robinson SD. Hepatic triglyceride content and its relation to body adiposity: a magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy study. Gut. 2005;54:122-127.  [PubMed]  [DOI]

16.	Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D, Browning JD, Reingold JS, Grundy S, Hobbs HH, Dobbins RL. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;288:E462-468.  [PubMed]  [DOI]

17.	Cox IJ, Sharif A, Cobbold JF, Thomas HC, Taylor-Robinson SD. Current and future applications of in vitro magnetic resonance spectroscopy in hepatobiliary disease. World J Gastroenterol. 2006;12:4773-4783.  [PubMed]  [DOI]

18.	Lim AK, Patel N, Hamilton G, Hajnal JV, Goldin RD, Taylor-Robinson SD. The relationship of in vivo 31P MR spectroscopy to histology in chronic hepatitis C. Hepatology. 2003;37:788-794.  [PubMed]  [DOI]

19.	Khan SA, Cox IJ, Hamilton G, Thomas HC, Taylor-Robinson SD. In vivo and in vitro nuclear magnetic resonance spectroscopy as a tool for investigating hepatobiliary disease: a review of H and P MRS applications. Liver Int. 2005;25:273-281.  [PubMed]  [DOI]

20.	Corbin IR, Buist R, Peeling J, Zhang M, Uhanova J, Minuk GY. Hepatic 31P MRS in rat models of chronic liver disease: assessing the extent and progression of disease. Gut. 2003;52:1046-1053.  [PubMed]  [DOI]

21.	Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, Denk H, Desmet V, Korb G, MacSween RN. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol. 1995;22:696-699.  [PubMed]  [DOI]

22.	Cortez-Pinto H, Chatham J, Chacko VP, Arnold C, Rashid A, Diehl AM. Alterations in liver ATP homeostasis in human nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. JAMA. 1999;282:1659-1664.  [PubMed]  [DOI]

23.	van Wassenaer-van Hall HN, van der Grond J, van Hattum J, Kooijman C, Hoogenraad TU, Mali WP. 31P magnetic resonance spectroscopy of the liver: correlation with standardized serum, clinical, and histological changes in diffuse liver disease. Hepatology. 1995;21:443-449.  [PubMed]  [DOI]

24.	Solga SF, Horska A, Clark JM, Diehl AM. Hepatic 31P magnetic resonance spectroscopy: a hepatologist's user guide. Liver Int. 2005;25:490-500.  [PubMed]  [DOI]

25.	Bellentani S, Bedogni G, Miglioli L, Tiribelli C. The epidemiology of fatty liver. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16:1087-1093.  [PubMed]  [DOI]

26.	Talwalkar JA. Shall we bury the sword? Imaging of hepatic fibrosis. Gastroenterology. 2006;131:1669-1671.  [PubMed]  [DOI]

27.	Lorenzen J, Sinkus R, Adam G. Elastography: Quantitative imaging modality of the elastic tissue properties. Rofo. 2003;175:623-630.  [PubMed]  [DOI]

28.	Suga M, Matsuda T, Minato K, Oshiro O, Chihara K, Okamoto J, Takizawa O, Komori M, Takahashi T. Measurement of in vivo local shear modulus using MR elastography multiple-phase patchwork offsets. IEEE Trans Biomed Eng. 2003;50:908-915.  [PubMed]  [DOI]

29.	Manduca A, Oliphant TE, Dresner MA, Mahowald JL, Kruse SA, Amromin E, Felmlee JP, Greenleaf JF, Ehman RL. Magnetic resonance elastography: non-invasive mapping of tissue elasticity. Med Image Anal. 2001;5:237-254.  [PubMed]  [DOI]

30.	Bieri O, Maderwald S, Ladd ME, Scheffler K. Balanced alternating steady-state elastography. Magn Reson Med. 2006;55:233-241.  [PubMed]  [DOI]

31.	Muthupillai R, Lomas DJ, Rossman PJ, Greenleaf JF, Manduca A, Ehman RL. Magnetic resonance elastography by direct visualization of propagating acoustic strain waves. Science. 1995;269:1854-1857.  [PubMed]  [DOI]

32.	Hamhaber U, Grieshaber FA, Nagel JH, Klose U. Comparison of quantitative shear wave MR-elastography with mechanical compression tests. Magn Reson Med. 2003;49:71-77.  [PubMed]  [DOI]

33.	Othman SF, Xu H, Royston TJ, Magin RL. Microscopic magnetic resonance elastography (microMRE). Magn Reson Med. 2005;54:605-615.  [PubMed]  [DOI]

34.	Rouviere O, Yin M, Dresner MA, Rossman PJ, Burgart LJ, Fidler JL, Ehman RL. MR elastography of the liver: preliminary results. Radiology. 2006;240:440-448.  [PubMed]  [DOI]

35.	Huwart L, Peeters F, Sinkus R, Annet L, Salameh N, ter Beek LC, Horsmans Y, Van Beers BE. Liver fibrosis: non-invasive assessment with MR elastography. NMR Biomed. 2006;19:173-179.  [PubMed]  [DOI]

36.	Bhakoo KK, Bell JD, Cox IJ, Taylor-Robinson SD. The application of magnetic resonance imaging and spectroscopy to gene therapy. Methods Enzymol. 2004;386:303-313.  [PubMed]  [DOI]

37.	Aguirre DA, Behling CA, Alpert E, Hassanein TI, Sirlin CB. Liver fibrosis: noninvasive diagnosis with double contrast material-enhanced MR imaging. Radiology. 2006;239:425-437.  [PubMed]  [DOI]