修回日期: 2006-11-08
接受日期: 2006-11-21
在线出版日期: 2007-01-18
目的: 了解光动力学疗法治疗上消化道恶性肿瘤的基本情况, 分析目前我国光动力学疗法应注意及解决的问题.
方法: 通过对中文生物医学期刊文献数据库(CMCC) 、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)及中国期刊全文数据库(CJFD)等国内医学相关数据库进行联合检索, 得到发表于1982-2006的30篇原创关于光动力学疗法治疗上消化道肿瘤的中英文论文. 对文章中有关患者的性别、年龄、肿瘤部位、病理类型、应用的激光器及光敏剂、取得的疗效以及发生的相关不良反应等均记录下来, 整理进行分类统计分析.
结果: 共收入上消化道恶性肿瘤1687例, 均应用血卟啉类光敏剂及波长630 nm左右激光器完成治疗, 显效率(完全缓解+显著缓解)为53.2%, 有效率(完全缓解+显著缓解+稍有缓解)为87%. 光动力联合治疗组(显效率: 65.1%, 有效率: 87.9%), 其整体疗效较光动力单纯治疗组(显效率: 50.6%, 有效率: 86.8%)疗效好, 统计学差异有显著性(u = 4.456, P<0.01). 光动力学疗法对各种病理类型肿瘤均有效. 不同作者应用不同的激光器及光敏剂, 但都取得了满意的疗效, 且不良反应轻微, 耐受性良好.
结论: 光动力学疗法对早期肿瘤有根治效果, 对晚期肿瘤有较好姑息治疗效果, 是治疗上消化道肿瘤可选择的一种有效手段.
引文著录: 刘慧龙, 刘端祺. 中国光动力学疗法治疗上消化道恶性肿瘤25年回顾. 世界华人消化杂志 2007; 15(2): 129-133
Revised: November 8, 2006
Accepted: November 21, 2006
Published online: January 18, 2007
AIM: To find out the status of photodynamic therapy (PDT) for upper gastrointestinal cancers, and then discuss how to solve the problems that hinder the development of PDT.
METHODS: A total of 30 pertinent literatures about PDT for upper gastrointestinal cancers during past 25 years were collected through the retrieval of several related medical databases (Chinese Medical Current Contents, China BioMedical Bibliographic Database, China Journal Fulltext Database). The data, including the gender, age of patients, tumor position, pathologic findings, treatment efficacy, adverse effects and the applied laser and photosensitizer, were statistical analyzed.
RESULTS: For all the 1687 cases with upper gastrointestinal cancers, the excellently-effective rate (complete remission or prominent remission) and effective rate (complete remission or prominent remission or minor remission) were 53.2% and 87%, respectively. The therapeutic effect of combined treatment (PDT with other methods) was superior to that of PDT (u = 4.456, P < 0.01). All the involved pathological types were sensitive to PDT. Different photosensitizers and lasers were used by different authors, but all of them were effective without any serious side effect.
CONCLUSION: PDT shows a radical effect on the tumors of early stage and a favorable palliative effect on the tumors of advanced stage, so it is one of the optional strategies for the treatment of upper gastrointestinal cancers.
- Citation: Liu HL, Liu DQ. Retrospective study of photodynamic therapy for upper gastrointestinal cancers during past 25 years in China. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(2): 129-133
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v15/i2/129.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v15.i2.129
上消化道肿瘤是我国最常见的恶性肿瘤之一, 其中包括食管癌、贲门癌及胃癌. 据1990-1992年我国常见恶性肿瘤的死亡率和构成比统计, 全国胃癌死亡率男性为32.84/10万人口、女性为17.01/10万人口, 均居所有恶性肿瘤死亡第1位, 而食管癌死亡率男性为22.14/10万人口、女性为12.34/10万人口, 分别居所有恶性肿瘤死亡第3位和第2位[1]. 虽然上消化道恶性肿瘤的发病率似乎有下降趋势, 但仍然是临床工作中最常见的恶性肿瘤之一. 目前, 手术、放射治疗及化学治疗仍是上消化道肿瘤的主要治疗手段, 如能早期发现、早期诊断、进行规范化治疗, 能取得理想的疗效[2]. 但遗憾的是, 临床工作中遇到的很多患者一旦确诊就已经分期较晚, 失去根治的机会. 有些患者术后复发, 无法进行再次手术治疗. 有些患者虽然经过积极放、化疗局部病灶控制仍不理想. 还有一些患者由于非肿瘤原因不适合或者不愿行手术或放化疗. 对于这些肿瘤患者而言, 光动力学疗法(photodynamic therapy, PDT)是一种容易被接受的, 副作用轻微, 疗效确切, 能达到较好姑息治疗效果的治疗方法[3-6]. 我国是较早应用PDT治疗上消化道癌, 并有较多病例报道的国家之一. 我们统计分析了1980年代初到现在公开发表的国内有关PDT治疗上消化道恶性肿瘤的论文. 希望能通过对这些论文的统计分析汲取经验, 对今后的临床工作能有裨益.
本研究通过对中文生物医学期刊文献数据库(CMCC)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)及中国期刊全文数据库(CJFD)进行联合检索, 查找有关光动力学疗法治疗上消化道恶性肿瘤的所有研究, 只收入对疗效进行标准评价的文章. 发现对相同病例进行重复报告的, 只保留最近报道的或报道病例数较多的文献. 最后得到符合条件的, 发表于1982-2006的30篇原创中英文论文. 这些文章来自全国19个地区.
将收入本研究所有文章中有关患者的性别、年龄、肿瘤部位、病理类型、应用的激光器及光敏剂、取得的疗效以及发生相关的不良反应等均记录下来, 整理分类统计. PDT后疗效判定采用WHO恶性肿瘤疗效评价标准进行近期疗效判断. 完全缓解(CR): 肿瘤完全消失, 病理活检阴性, 持续1 mo以上; 显著缓解(PR): 肿瘤比治疗前缩小50%以上, 持续1 mo以上; 稍有缓解(MR): 肿瘤缩小50%以下, 持续1 mo以上; 无效(NR): 肿瘤无缩小甚至增大[7].
统计学处理 数据应用SPSS软件进行分析, 对不同分组进行统计学处理, 以P<0.05为差异有显著性.
本研究中入选的30篇论文中, 共完成1687例上消化道恶性肿瘤的PDT治疗, 其中男1199例, 女 488例, 年龄范围为9-90岁. 有29篇文章收治患者最大年龄超过70岁, 25篇文章收治患者最大年龄超过75岁. 食管癌 1035例, 贲门癌 449 例, 胃癌 167 例, 36例未记载病灶部位. 病理类型: 鳞癌758例, 腺癌357例, 低分化腺癌43例, 未分化腺癌5例, 印戒细胞癌2例, 间质细胞瘤2例, 有520例未说明病理类型. 本文收集的患者, 大多数为肿瘤晚期不能手术或者不愿行手术治疗以及术后复发的患者.
根据各篇文章报告疗效统计上消化道恶性肿瘤1687例, CR 166例(9.8%), PR 732例(43.4%), MR 570例(33.8%), NR 219例(13.0%). 显效率(CR+PR)53.2%, 有效率(CR+PR+MR)87%. 对于PDT联合其他治疗(包括, 放疗、微波、YAG激光、放置支架、局部化疗及全身化疗[8-10])行疗效统计: 联合治疗组306例患者, CR 47例(15.4%), PR 152例(49.7%), MR 70例(22.9%), NR 37例(12.1%). 显效率65.1%, 有效率87.9%. 联合治疗组疗效同PDT单纯治疗组相比较疗效差异有显著性(P<0.01). 本研究中大多数文章未针对病理类型行疗效统计, 没有文章提出不同病理类型肿瘤疗效有所不同(表1).
| 分组 | n | CR | PR | MR | NR |
| 单纯PDT组 | 1381 | 119(8.6) | 580(42.0) | 500(36.2) | 182(13.2) |
| 联合治疗组 | 306 | 47(15.4) | 152(49.7) | 70(22.9) | 37(12.1) |
| 总计 | 1687 | 166(9.8) | 732(43.4) | 570(33.8) | 219(13.0) |
收入的30篇论文中, 使用的激光器主要有5种, 所有文章采用的治疗波长均在630 nm左右. 这其中氩离子泵浦染料激光器和氦氖激光器在1980年代完成治疗的文章中是应用较多的光源. 进入1990年代后由浙江大学机电设备厂研制生产的MJZ-Ⅰ型Í蒸汽泵浦染料脉冲激光器成为最主要的治疗光源, 共有13篇文章应用该激光器完成857例患者PDT治疗. 之后由中科院电子所研制生产的金蒸气激光器在临床上也得到应用. 2003年以来完成的所有7篇文章均应用半导体激光器作为治疗光源, 共完成182例患者治疗(表2).
| 分组 | n | CR | PR | MR | NR |
| 氦氖 | 153 | 12(7.8) | 68(44.4) | 50(32.7) | 23(15.0) |
| 金蒸气 | 102 | 21(20.6) | 47(46.1) | 23(22.5) | 11(10.8) |
| 氩离子 | 229 | 31(13.5) | 96(41.9) | 54(23.6) | 48(21.0) |
| 半导体 | 182 | 19(10.4) | 119(65.4) | 32(17.6) | 12(6.6) |
| 铜蒸气 | 857 | 48(5.6) | 301(35.1) | 389(45.4) | 119(13.9) |
| 未知 | 164 | 35(21.3) | 101(61.6) | 22(13.4) | 6(3.7) |
| 总计 | 1687 | 166(9.8) | 732(43.4) | 570(33.8) | 219(13.0) |
本研究各文章作者采用的光敏剂均为第一代血卟啉类光敏剂. 有不同厂家生产的血卟啉衍生物(Haematoporphyrin derivative, HPD), 包括应用北京制药工业研究所BHPD完成452例, 应用扬州生化制药厂YHPD完成404例, 应用军事医学科学院JHPD完成53例, 应用重庆华鼎药业公司CHPD 完成4例, 应用未说明厂家WHPD完成428例. 应用上海第二军医大学523 研究室研制生产癌光啉(PSD-007)192例. 应用进口加拿大QLT公司PHOTOFRIN完成96例. 应用血卟啉二乙二醇(HPEE)32例, 未说明光敏剂(UNKNOWN)26例(表3).
| 分组 | n | CR | PR | MR | NR |
| BHPD | 452 | 60(13.3) | 188(41.6) | 113(25.0) | 91(20.1) |
| YHPD | 404 | 18(4.5) | 163(40.3) | 170(42.1) | 53(13.1) |
| JHPD | 53 | 6(11.3) | 17(32.1) | 14(26.4) | 16(30.2) |
| CHPD | 4 | 3(75.0) | 1(25.0) | 0 | 0 |
| WHPD | 428 | 49(11.4) | 189(44.2) | 157(36.7) | 33(7.7) |
| PSD-007 | 192 | 18(9.4) | 77(40.1) | 80(41.7) | 17(8.9) |
| PHOTOFRIN | 96 | 10(10.4) | 65(67.7) | 16(16.7) | 5(5.2) |
| HPEE | 32 | 2(6.3) | 12(37.5) | 16(50.0) | 2(6.3) |
| UNKNOWN | 26 | 0 | 20(76.9) | 4(15.4) | 2(7.7) |
| 总计 | 1687 | 166(9.8) | 732(43.4) | 570(33.8) | 219(13.0) |
我们根据文章中病例完成治疗的时间分为4个时间段, 即1982-1988第1个7年完成302例治疗, 1989-1995第2个7年完成855例, 1996-2002第3个7年完成348例, 2003-2006完成182例. 可以发现在1990年代初国内有一个光动力治疗的高潮(表4).
| 分组 | n | CR | PR | MR | NR |
| 1982-1988 | 302 | 68(22.5) | 130(43.0) | 55(18.2) | 49(16.2) |
| 1989-1995 | 855 | 43(5.0) | 325(38.0) | 358(41.9) | 129(15.1) |
| 1996-2002 | 348 | 36(10.3) | 158(45.4) | 125(35.9) | 29(8.3) |
| 2002-2006 | 182 | 19(10.4) | 119(65.4) | 32(17.6) | 12(6.6) |
| 总计 | 1687 | 166 | 732 | 570 | 219 |
患者不良反应轻微. 本研究收入的文章均未报告有病例发生上消化道出血或穿孔等严重并发症. 主要不良反应有发热, 体温38.5℃以下, 经常规处理后体温恢复正常; 一些患者治疗后出现明显上腹部及/或胸骨后不适, 局部疼痛, 严重时需应用止痛治疗; 少数患者因避光不严导致皮肤红肿、瘙痒、刺痛, 严格避光及经对症处理后症状缓解. 没有作者报告患者出现治疗相关的骨髓抑制及严重肝肾毒性, 个别患者一过性肝功轻度异常, 心电图检测亦未见治疗前后有明显变化.
目前, 手术、放射治疗及化学治疗仍是上消化道恶性肿瘤的主要治疗手段, 但常规治疗手段, 如放射治疗易造成广泛的相邻脏器的有害效应, 并有剂量限制性, 阻碍了其进一步在临床的应用; 化疗在一小部分晚期患者有明确的姑息性效果, 但副作用大、有效率低、易产生耐药; 支架及单纯扩张虽可作为姑息性治疗手段, 但是作为机械性扩张, 部分患者痛苦较大, 且缓解期短[11-12]. 光动力学疗法作为一种新型医疗技术, 自1970年代末开始进入临床研究以来, 在恶性肿瘤和各种良性疾病的治疗中取得了令人瞩目的成就. 在我国1980年代初也开始在临床应用光动力学疗法治疗上消化道恶性肿瘤, 并取得了较好的疗效, 积累了丰富的经验[13].
我们收入的1687例患者中, 完全缓解达到9.8%, 显效率(CR+PR)达到53.2%, 有效率(CR+PR+MR)为87%. 考虑到本组文章收治的患者, 大多数均为肿瘤晚期不能手术或者不愿行手术治疗以及术后复发, 可以说明对于上消化道肿瘤, 光动力学疗法疗效肯定, 是一种有较好的姑息治疗手段. 同时我们对PDT联合其他方法进行治疗的疗效进行统计后发现, 完全缓解率为15.4%, 显效率65.1%, 有效率87.9%, 较单纯PDT有更好的疗效. 而NCCN食管癌治疗指南(2006)也推荐PDT联合支架治疗作为治疗阻塞性食管癌一种优选的治疗手段[14]. 本组文章中, 有21位作者对肿瘤病理类型进行记录, 但没有统计光动力学疗法对不同病理类型的有效率. 也没有作者报告不同病理类型对于光动力治疗的敏感性不同. 我们收治的123位患者中, 也发现不同病理类型对光动力治疗都是敏感的. 这一点在其他相关文献中也有阐述[15].
本研究收入的30篇文章中, 有29位作者收治患者的最大年龄超过70岁, 而25位作者收治患者的最大年龄超过75岁. 这一方面说明, 各位作者都较好的掌握了内镜下光动力治疗技术, 在老年患者中仍然能安全应用. 另一方面也说明, 光动力学疗法的安全性和可控性, 即使年龄较大, 身体虚弱仍然可以较好的耐受光动力治疗. 光动力学疗法不良反应少且轻微, 本研究中未见有作者报告治疗相关的严重不良反应发生. 有些作者报告, 患者治疗后出现上腹部及/或胸骨后疼痛不适以及梗阻情况加剧, 分析后发现这可能与治疗刺激或局部组织坏死水肿有关, 可以给予止痛药物镇痛治疗, 随着水肿消退, 疼痛逐渐减轻进食逐渐改善. 一些患者出现发热, 考虑主要是由于治疗后肿瘤组织坏死吸收所致. 有些作者报告患者因未按要求进行避光, 发生皮肤瘙痒、红肿, 重新避光后自行消退. 治疗后也均未见重要脏器功能改变, 骨髓抑制等不良反应. 所有患者未见治疗相关的后遗症.
本组文章中, 使用的5种激光器中, 氩离子泵浦染料激光器、氦氖激光器、铜蒸汽泵浦染料脉冲激光器及金蒸气激光器在临床治疗中发挥了非常重要的作用[16], 本研究中近90%的病例由上述激光器完成临床治疗. 但是我们注意到2003年后完成的治疗都是采用半导体激光器完成, 虽然对于其他激光器和半导体激光器的疗效分析, 发现疗效差异并无显著性, 但是作为新型的光动力治疗光源-半导体激光器, 具有功率高、体积小、重量轻、易于携带、便于操作等诸多优点而迅速被临床工作人员所接受, 不但医生操作方便, 而且由于功率高, 缩短了治疗时间而减少了患者的痛苦[17-18]. 当然从治疗角度看, 光源的选择可以多样化, 甚至并非一定是激光光源才能完成光动力治疗, 但是激光的一些特点如单色性好, 亮度高, 方向性好等为光纤传输创造了有利条件, 成为能完成内镜下治疗的适当光源. 最近, 有国外研究单位和我们联系进行有关应用发光二极管(light Emitting Diode, LED)作为治疗光源进行光动力治疗的临床研究, 也可能是一种方便有效的治疗光源.
本研究中的不同作者应用的光敏剂均为第1代血卟啉类光敏剂. 本组文章中应用最多的光敏剂为HPD, 由多个厂家生产, 如北京制药工业研究所、扬州生化制药厂、重庆华鼎药业公司等[19]. 过去, 虽然我们光敏剂研制机构较多, 遗憾的是由于种种原因, 很多厂家未对其生产光敏剂进行深入细致的临床研究, 所以应用的光敏剂虽多, 但均各自为战, 缺少疗效比较的数据, 本研究依然无法对各个光敏剂之间的疗效进行分析比较. 目前, 临床应用的国产光敏剂种类单一, 相关研究的步伐缓慢. 唯一的正式上市的国产光敏剂由于价格昂贵, 而应用稀少, 同时也缺失上市后临床研究(post market surveillance, PMS). 而国外光敏剂由于价格昂贵, 国人无力负担, 也长期不能进入国内临床应用[20]. 所以, 加紧我国自主知识产权的、价格适中的新型光敏剂研究是一个刻不容缓的重要课题.
国内, 有作者最早于1982年便开始应用光动力学疗法行消化道恶性肿瘤治疗. 之后, 应用光动力学疗法进行治疗的单位逐渐增加, 治疗病例数也逐渐累计增加. 在本研究中1982-1988完成302例治疗, 1989-1995便完成了855例. 此时光动力治疗的研究应用进入了一个高潮期, 很多临床专家开始注意到光动力学疗法并投入到其间的临床研究工作中. 随着光动力学疗法研究的逐渐深入, 由于新型光敏剂及激光器研究的迟滞, 光动力学疗法的研究热度也开始降温. 本研究中1996-2002仅完成348例. 近年来, 随着新型半导体激光器引入, 2003-2006完成182例. 然而由于疗效确切、副作用轻微、避光时间短、价格适中的新型光敏剂的研究仍然没有突破, 目前光动力学疗法应用研究仍然处于一个探索阶段.
目前, 光动力学疗法的研究热点主要集中在新型光敏剂的研究, 国外这方面的研究非常活跃, 有些新型光敏剂已经完成Ⅲ期临床研究, 正式应用于临床, 国内的新型光敏剂研究缓慢, 研究经济有效的国产新型光敏剂是一个急迫的问题. 在我国, 光动力学疗法用于上消化道恶性肿瘤治疗已经有了近30 a的历史, 完成了大量病例的治疗, 取得了良好的姑息治疗效果, 这在世界各国中也是少见的. 然而, 近10 a来, 我国在光动力学疗法的基础研究和临床应用方面都差强人意.
本文通过对既往25 a国内应用光动力学疗法治疗上消化道恶性肿瘤的文献进行统计分析, 进一步肯定了光动力学疗法是一种容易被接受的, 副作用轻微, 疗效确切, 能达到较好姑息治疗效果的治疗方法, 同时找出了我国新型光敏剂及配套激光器研究方面的不足.
本文通过对国内光动力学疗法治疗上消化道恶性肿瘤的回顾研究, 肯定了光动力学疗法的应用价值, 指出其中的不足及应改善之处, 同时力图促进建立一个光动力学治疗上消化道恶性肿瘤的规范.
光动力学疗法: 一种光激发的化学疗法, 光敏剂吸收光子的能量跃迁到激发态, 受激发的光敏剂将能量传递给氧, 产生一些氧化活性分子, 氧化活性分子通过氧化作用来攻击细胞结构, 这种损伤可能是细胞膜或蛋白的氧化损伤, 当氧化损伤的积累超过一定的阈值时, 细胞便开始死亡.
本文对25 a来报道的运用光动力学方法治疗晚期肿瘤的文章进行了汇总分析, 回顾性的研究了治疗的效果、并发症发生率以及运用的仪器设备等方面, 提出了该治疗方法是对晚期上消化道肿瘤治疗的可选方案之一. 本文的出发点较好, 对临床也具有指导意义.
电编: 李琪 编辑: 张焕兰
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