大肠癌胃泌素、生长抑素的表达及比势与细胞周期调控基因的相关性

摘要

目的: 探讨大肠癌组织中胃泌素(GAS)、生长抑素(SS)的表达及其比势与细胞周期调控蛋白P16^INK4a、P21^CIP1及细胞周期素(Cyclins)、细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)表达的关系.

方法: 随机选择79例大肠癌患者的手术切除标本, 采用免疫组化SP法检测GAS、SS、P16^INK4a、P21^CIP1、Cyclin D1、Cyclin E、Cyclin A、Cyclin B1、CDK2、CDK4的表达情况.

结果: Cyclin D1、CDK2、CDK4、Cyclin A在GAS高表达组、中表达组的阳性表达率明显高于低表达组; 而P16^INK4a、P21^CIP1阳性表达率与此相反. Cyclin E在SS低表达组的阳性表达率明显高于中表达组、高表达组; P21^CIP1在SS高表达组、中表达组的阳性表达率明显高于低表达组; CDK2在SS低表达组的阳性表达率明显高于SS高表达组. 大肠癌组织中GAS、SS表达的积分比值(GAS/SS)与Cyclin D1(r = 0.252)、Cyclin E(r = 0.387)、Cyclin A(r = 0.466)、CDK2(r = 0.519)、CDK4(r = 0.434)呈正相关(P<0.01)与P16^INK4a(r = -0.385)、P21^CIP1(r = -0.454)蛋白的表达积分呈负相关(P<0.01).

结论: GAS、SS对大肠癌细胞生长的调控可能与P16^INK4a、P21^CIP1、Cyclin D1、Cyclin A、CDK2、CDK4、Cyclin E基因异常表达有关. GAS对大肠癌细胞周期的调控位点可能在G1、S、G2期, SS对大肠癌细胞周期的调控位点可能在G1/S、G2/M期的交界点, 即S、M期的入口. 对大肠癌GAS/SS积分比值分析, 可作为临床大肠癌生物学行为的重要评估指标.

关键词: 大肠癌; 胃泌素; 生长抑素; P16^INK4a; P21^CIP1; 细胞周期素; 细胞周期依赖性蛋白激酶

Correlations among gastrin and somatostatin expressions and the cell cycle: controlling genes in large intestine carcinomas

Pei Wu, Jia-Ding Mao, Lin-Hu Liang, Jing-Yi Yan

Pei Wu, Jia-Ding Mao, Lin-Hu Liang, Jing-Yi Yan, Department of General Surgery, Yijishan Hospital, Wannan Medical College, Wuhu 241001, Anhui Province, China

Supported by: the Natural Science Foundation of Anhui Province, No. 03043704 and the Natural Science Foundation of Education Bureau of Anhui Province, No. 2006Kj115c.

Correspondence to: Jia-Ding Mao, Department of General Surgery, Yijishan Hospital of Wannan Medical College, Wuhu 241001, Anhui Province, China. maojiading0205@sina.com

Received: March 30, 2007
Revised: April 11, 2007
Accepted: April 13, 2007
Published online: June 18, 2007

Abstract

AIM: To explore correlations among the expression of gastrin (GAS), somatostatin (SS), P16^INK4a, P21^CIP1, Cyclins, and Cyclin-dependent-kinases (CDKs) in large intestine carcinomas.

METHODS: Seventy-nine resected large intestine carcinomatous specimens were randomly selected. GAS, SS, P16^INK4a, P21^CIP1, Cyclin D1, Cyclin E, Cyclin A, Cyclin B1, CDK2, and CDK4 were detected by immunohistochemistry (Streptavidin-Peroxidase, SP).

RESULTS: Positive expression rates of Cyclin D1, CDK2, CDK4, and Cyclin A were significantly higher in cases showing high or medium expression levels of GAS than in cases with low GAS expression. The positive expression rates of P16^INK4a and P21^CIP1 were the reverse. The positive expression rate of Cyclin E was significantly lower in the high and middle SS expression groups than in the low SS expression group. The positive expression rate of P21^CIP1 was significantly higher, and that of CDK2 was significantly lower, in the high and middle SS expression groups compared with the low SS expression group. The integral GAS/SS was positively correlated with Cyclin D1 (r = 0.252), Cyclin E (r = 0.387), Cyclin A (r = 0.466), CDK2 (r = 0.519), and CDK4 (r = 0.434, P < 0.01), but negatively correlated with P16^INK4a (r = -0.385) and P21^CIP1 (r = -0.454, P < 0.01).

CONCLUSION: The regulation and control of GAS and SS in large intestine carcinoma cell growth may be directly related to the abnormal expression of P16^INK4a, P21^CIP1, Cyclin D1, Cyclin A, CDK2 CDK4, and Cyclin E. The integral GAS/SS may be considered an important evaluating target for clinical determinations of the biological behavior of large intestine carcinomas.

Key Words: Carcinoma of Large intestine; Gastrin; Somatostatin; P16^INK4a; P21^CIP1; Cyclins; Cyclin-dependent-kinase

0 引言

胃泌素(gastrin, GAS)、生长抑素(somatostatin, SS)分别通过其受体对胃肠道黏膜起着十分重要的生理调节作用, GAS、SS蛋白表达的异常与肿瘤发生有关[1-5]. 近来研究已发现大肠癌的发生与胃肠激素的异常表达有密切的关系. 如生长激素能够诱导大肠癌细胞的凋亡而促进大肠癌的生长, 胃泌素的作用与其相反[6-12]. 然而胃肠激素的大肠癌生长的调节的具体分子机制仍不清楚. 我们采用免疫组化SP法检测79例大肠癌(结肠癌、直肠癌)组织中GAS、SS、P16^INK4a、P21^CIP1、Cyclin D1、Cyclin E、Cyclin A、Cyclin B1、CDK2、CDK4的表达情况, 探讨大肠癌组织中GAS、SS的表达及其比势与细胞周期调控蛋白P16^INK4a、P21^CIP1及Cyclins、CDKs表达的相关性, 了解胃肠激素对大肠癌细胞增殖的具体调控位点.

1 材料和方法

1.1 材料

收集2001-08/2005-10我院大肠癌手术切除新鲜标本共79例, 均经病理确诊. 其中直肠癌39例, 结肠癌40例, 女33例, 男46例, 年龄20-78(平均50.9±13.2)岁. 大体类型为溃疡型46例, 隆起型30例, 浸润型3例. 组织学类型按全国大肠癌协作组标准: 高分化癌(乳头状腺癌、管状腺癌Ⅰ)18例, 中分化癌(管状腺癌Ⅱ、黏液腺癌)41例, 低分化癌(管状腺癌Ⅲ、印戒细胞癌)13例, 未分化癌7例; Dukes分期: A期10例, B期28例, C期31例, D期10例. 组织学类型: 乳头状腺癌7例, 管状腺癌40例, 黏液腺癌14例, 印戒细胞癌11例和未分化癌7例; Dukes分期: A、B期38例, C、D期41例.

1.2 方法

1.2.1 免疫组织化(SP法): 生物试剂均由北京中山生物技术有限公司提供, 具体步骤按试剂盒说明书操作. 检测79例大肠癌(结肠癌、直肠癌)组织中GAS、SS、P16^INK4a、P21^CIP1、CyclinD1、Cyclin E、Cyclin A、Cyclin B1、CDK2、CDK4的表达情况. 以正常胃窦黏膜作GAS阳性对照, 以正常的胰腺组织作SS阳性对照, 以胰腺组织作P16^INK4a的阳性对照, 以乳腺癌组织作P21^CIP1阳性对照, 以正常扁桃体组织作Cyclin A、Cyclin B1阳性对照, 以乳腺癌组织作Cyclin D1、Cyclin E阳性对照, 以反应性淋巴结作CDK2阳性对照, 以正常皮肤组织作CDK4阳性对照, 用PBS替代一抗作阴性对照.

1.2.2 结果判断标准: GAS、SS表达积分的计算先根据切片中的细胞质染色深浅, 细胞质无染色为0分, 浅黄色为1分, 棕黄色为2分, 棕褐色为3分; 再按切片中阳性细胞数占整个肿瘤细胞的百分数比例(取10个高倍视野, 每个高倍视野计数100个肿瘤细胞中的阳性细胞数, 计算其平均数)<5%为1分, 5%-10%为2分, 11%-20%为3分, >20%为4分. GAS、SS半定量积分按其二项积分的乘积数来表示, 其1-3分为低表达组, 4-8分为中表达组, >8分为高表达组. 表达积分的计算参照Fromowitz方法对组织中棕黄色反应产物根据其染色强度, 阳性细胞数的百分比作半定量处理. 无着色计0分, 浅黄色计1分, 棕黄色计2分, 棕褐色计3分. 阳性细胞数占整个肿瘤细胞的百分数比例(取10个高倍视野, 每个高倍视野计数100个肿瘤细胞中的阳性细胞数, 计算其平均数), 0%-5%计0分, 6%-25%计1分, 26%-50%计2分, 51%-75%计3分, >75%计4分. 以上两项相加, ≤2分为阴性(-), 3分为阳性(+), 4分为中度阳性(++), ≥5分为强阳性(+++).

统计学处理 采用χ²检验和Spearman等级相关经验. P<0.05为差异有显著性. 所有数据均使用专业统计软件包SPSS11.0进行统计分析处理.

2 结果

GAS、SS主要定位于细胞质, 部分定位于细胞膜上(图1). P16^INK4a、P21^CIP1、Cyclin D1、Cyclin E、Cyclin A、Cyclin B1、CDK2、CDK4中Cyclin B1主要定位于细胞质, P16^INK4a、P21^CIP1、Cyclin D1、Cyclin E、Cyclin A、CDK2、CDK4主要定位于细胞核(图2), 核内可见黄色颗粒者为阳性, 单纯细胞质着色或细胞核细胞质均无着色为阴性.

图1 GAS、SS在大肠癌中分化腺癌中的阳性表达, 棕褐色颗粒在胞质(SP染色×400). A: GAS; B: SS.

图2 P16、P21、Cyclin A 、Cyclin B1、Cyclin D1、Cyclin E、CDK2、CDK4在大肠癌中的阳性表达, 棕褐色颗粒在细胞核(SP染色 ×400). A: P16; B: P21; C: Cyclin A; D: Cyclin B1; E: Cyclin D1; F: Cyclin E; G: CDK2; H: CDK4.

2.1 大肠癌GAS各组相关指标的表达

P16^INK4a、P21^CIP1在GAS高表达组(28.6%, 35.7%)、中表达组(34.8%, 43.5%)的阳性表达率明显低于低表达组(62.8%, 69.0%), 之间差异有显著性(χ²_P16高与低 = 4.985, χ²_P16中与低 = 4.719, χ²_P21高与低 = 4.891, χ²_P21中与低 = 4.048, 均P<0.05); Cyclin D1在GAS高表达组(78.6%)、中表达组(73.9%)的阳性表达率明显高于低表达组(45.2%), 之间差异有显著性(χ²_高与低 = 4.691, χ²_中与低 = 4.945, 均P<0.05); Cyclin A在GAS高表达组(100.0%)、中表达组(82.6%)的阳性表达率明显高于低表达组(54.8%)(χ²_高与低 = 9.586, P<0.01; χ²_中与低 = 5.040, P<0.05); CDK2在GAS高表达组(92.9%)、中表达组(87.0%)的阳性表达率明显高于低表达组(50.0%), 之间差异有显著性(χ²_高与低 = 8.086, χ²_中与低 = 8.715, 均P<0.01); CDK4在GAS高表达组(78.6%)、中表达组(78.3%)的阳性表达率明显高于低表达组(42.9%)(χ²_高与低 = 5.364, P<0.05, χ²_中与低 = 7.539, P<0.01). Cyclin E、Cyclin B1在GAS高表达组(57.1%、47.8%)、中表达组的阳性表达率(92.9%、73.9%)均高于低表达组(26.2%, 66.9%), 但三组间相比较差异无显著性(χ² = 5.608, χ² = 4.417, P>0.05, 表1).

表1 大肠癌GAS、SS各表达组之间Cyclin D1、Cyclin E、Cyclin A、Cyclin B1、CDK2、CDK4 、P16^INK4、P21^CIP1的阳性表达率比较.

分组		n	Cyclin D1		Cyclin E		Cyclin A		Cyclin B1		CDK2		CDK4		P16INK4		P21CIP1
			-	＋	-	＋	-	＋	-	＋	-	＋	-	＋	-	＋	-	＋
GAS
	High	14	3	11a	6	8	0	14b	1	13	1	13b	3	11a	10	4a	9	5a
	Middle	23	6	17a	12	11	4	19a	6	17	3	20b	5	18b	15	8a	13	10a
	Low	42	23	19	31	11	19	23	14	28	21	21	24	18	16	27	13	29
SS
	High	11	6	5	10	1c	3	8	2	9	8	3	7	4d	4	7	2	9c
	Middle	23	9	14	18	5c	7	16	6	17	7	16	9	14	12	11	6	17c
	Low	45	17	28	21	24	13	32	13	32	10	35	16	29	24	21	25	20

^aP<0.05,

^bP<0.01 vs 本组低表达组;

^cP<0.05,

^dP<0.01 vs 本组低表达组.

2.2 大肠癌SS各组相关指标的表达

P21^CIP1在SS高表达组(81.8%)、中表达组(73.9%)的阳性表达率明显高于低表达组(44.4%), 之间差异有显著性(χ²_高与低 = 4.945, χ²_中与低 = 5.328, 均P<0.05); Cyclin E在SS低表达组的阳性表达率(53.3%)明显高于中表达组(21.7%)、高表达组(9.1%), 之间差异有显著性(χ²_中与低 = 6.212, χ²_高与低 = 5.325, 均P<0.05); CDK2在SS低表达组的阳性表达率(77.8%)明显高于SS高表达组(27.3%), 差异有显著 (χ² = 8.151, P<0.01). P16^INK4a在SS高表达组(63.6%)、中表达组(47.8%)的阳性表达率明显高于低表达组(46.7%), 但3组间相比较差异无显著性(χ² = 1.049, P>0.05); Cyclin D1、CDK4在SS低表达组的阳性表达率(62.2%、64.4%)高于SS高表达组(45.5%、36.4%), 但3组间相比较差异无显著性(χ² = 1.038, χ² = 2.868, 均P>0.05); Cyclin A、Cyclin B1在SS高表达组(72.7%, 81.8%)、中表达组(69.6%, 73.9%)、低表达组(71.7%, 71.1%)阳性率比较差异无显著性(χ² = 0.039, χ² = 0.554, 均P>0.05, 表1).

2.3 大肠癌GAS/SS和相关指标变化的相关性

GAS/SS变化与Cyclin D1、Cyclin E、Cyclin A、CDK2、CDK4半定量积分呈明显正相关(^D1r_s = 0.252, P<0.05; ^Er_s = 0.387, ^Ar_s = 0.466, ^K2r_s = 0.519, ^K4r_s = 0.434, 均P<0.01), 与P16^INK4a、P21^CIP1蛋白的表达积分呈负相关(^P16r_s = -0.385, ^P21r_s = -0.454, 均P<0.01); 而Cyclin B1与的积分变化无明显相关(^B1r_s = -0.108, P>0.05).

3 讨论

大肠癌的发生涉及到多个因素、多个步骤、多个阶段、多个基因突变的复杂的病理过程, 最后汇集到一个共同的环节-细胞周期机制的破坏, 故众多学者把肿瘤称为细胞周期性疾病[13-16]. 细胞周期分为G1、S、G2、M期4个连续阶段, 细胞周期的运行与否, 能否按序完成细胞周期, 受控于精密的细胞周期调控机制[17-20]. 其分子调控机制涉及细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)以及细胞周期蛋白激酶抑制物(cyclin kinase inhibitor, CKI)3种分子的相互作用, 其中CKI分为锚蛋白家族(INK4)和双重特异性家族(CIP/KIP)两类, P16^INK4a、P21^CIP1分别为INK4和CIP/KIP家族的代表, 在细胞周期的调控中起负调节作用[21-26]. CDK的时相性激活是细胞周期调控机制的核心, 他主要依赖于cyclin的细胞周期特异性或时相性表达、积累与分解[27]. 人类细胞主要CDK有CDK1(CDC2)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7(CAK)[28]. 细胞周期素有Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1、D2、D3. 而CDK与cyclin的特异性结合是细胞周期事件启动和进行的必要条件[29-32].

近年来, GAS、SS对细胞周期调控的研究有了一定的进展. 我们前期研究发现, 大肠癌组织GAS、SS的表达积分与其细胞增殖密切相关, GAS表达水平越高, 其细胞增殖活性愈高, 而SS的作用与其相反, 对细胞增殖有抑制作用[33]. Shen et al发现, GAS能促进大肠癌细胞的DNA及蛋白的合成, 而GAS的拮抗剂丙谷胺能抑制胃泌素的这一功能, 抑制大肠癌细胞从G0/G1期过渡到S期和G2, M期. Torrisani et al[34]认为胃泌素受体过表达促进肿瘤细胞增殖与P16^INK4a基因突变导致对细胞周期负调节功能丧失有关. Celinski et al[35]研究发现, SS可能通过上调P16^INK4a蛋白以诱导细胞周期阻滞, 抑制细胞由G1期进入S期, 从而发挥抑制肿瘤细胞生长的作用. Song et al[36]发现, G-17能诱导胃癌细胞Cyclin D1的过表达, 加快细胞从G1进入S期, 从而导致细胞失控性生长. Charland et al[37]发现, 在胰腺细胞中生长抑素能通过上调P21CIP1蛋白强烈的抑制Cyclin E的表达和CDK2的活性, 同时对Prb的磷酸化有抑制作用, 此将抑制细胞从G1期到S期的转化, 从而抑制细胞增殖. Zhao et al[38]发现, 生长抑素的类似物奥曲肽可抑制胆管癌的增殖, 他主要通过肿瘤细胞周期中G0/G1期的抑制, 而不是通过促进肿瘤细胞的凋亡来实现的, 这一细胞周期抑制效应是部分地通过上调p27^kipl(CKIs机制)的表达, 下调Cyclin E-CDK2复合物的表达来实现的. 由此可见GAS、SS对消化道肿瘤细胞周期的调控位点可能与肿瘤细胞的组织来源有关. 我们的实验结果显示, GAS表达的水平越高, Cyclin D1、Cyclin A、CDK2、CDK4的阳性表达率越高, 而P16^INK4a、P21^CIP1越低. 此结果说明, GAS促进大肠癌细胞增殖可能是通过促进大肠癌细胞Cyclin D1、Cyclin A、CDK2、CDK4基因的过表达, 使Cyclin D1- CDK4、Cyclin A- CDK2复合物的水平增高, 进而使达到G1、S、G2期的细胞数增多, 影响细胞周期的进程, 促进细胞增殖. 此外GAS还可通过抑制大肠癌细胞P16^INK4a、P21^CIP1蛋白表达, 从而消弱了P16^INK4a、P21^CIP1基因在细胞周期G1期对CDK4的抑制作用和在G1/S、S、G2/M期对CDK2的抑制作用, 导致CDK2、CDK4过表达, 加速细胞周期G1期、S期的进程及G1/S、G2/M期转换, 促进大肠癌细胞增殖. 因此我们认为, GAS对大肠癌细胞周期的调控位点可能在G1、S、G2期. 而SS表达的水平越高, P21CIP1阳性表达率越高, Cyclin E、CDK2的阳性表达率越低. 说明SS对大肠癌细胞周期的调控一方面可能是通过促进了大肠癌细胞P21^CIP1蛋白过表达, 从而增强了P21^CIP1基因在细胞周期G1/S、S、G2/M期对CDK2的抑制作用, 导致CDK2呈低表达, 使细胞周期G1/S、G2/M期转换延迟及S期阻滞, 抑制细胞增殖. 另一方面可通过抑制大肠细胞Cyclin E、CDK2基因的表达, 使Cyclin E -CDK2复合物的水平降低, 进而抑制细胞从G1期到S期的转化, 使进入S期的细胞数减少, 以诱导细胞周期阻滞, 抑制细胞增殖. 因此, SS对大肠癌细胞周期的调控位点可能在G1/S、G2/M期的交界点, 即S、M期的入口.

大肠癌组织中GAS、SS比势研究发现GAS/SS比值的变化能够反映大肠癌的部分生物学特性, 如大肠癌的发生、发展及其恶性表型、分化程度、临床分期等, 其GAS/SS积分比值的升高在肿瘤发生、发展上具有更重要的意义. 本实验结果显示: GAS/SS表达积分的比值变化与Cyclin D1、Cyclin E、Cyclin A、CDK2、CDK4半定量积分呈明显正相关, 与P16^INK4a、P21^CIP1呈显著负相关; 提示大肠癌组织GAS、SS的异常表达, 导致大肠癌细胞周期调控因子表达失常, 可能是胃肠激素对大肠癌生长的调控机制之一. 对大肠癌GAS/SS积分比值的分析, 可作为临床大肠癌生物学行为的重要评估指标.

评论

背景资料

大肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一, 发病率、死亡率均较高, 而早期诊断和根治办法尚未有突破性的进展, 10 a生存率徘徊在50%左右. 随着生活水平的不断提高, 饮食习惯的改变, 我国大肠癌的发病率日渐增高, 已跃居第3-5位. 据预测,我国大肠癌的发病率与死亡率在今后很长一段时期内将稳步上升,成为我国最常见的、发病率上升的恶性肿瘤之一. 然而, 大肠癌治疗效果却不尽理想,约有半数患者治疗失败. 因此,如何更好地干预、阻断大肠癌的发生发展是当前应迫切解决的问题, 对他开展深入的研究具有深刻的临床意义和社会意义.

相关报道

人们近年来研究发现许多组织的生长受激素调节,这些组织发生的肿瘤依然受激素控制. 胃肠激素可调节胃肠黏膜细胞的增殖与分化,同时也能促进或抑制部分胃肠肿瘤的生长, 如胃泌素对胃肠黏膜细胞有营养作用, 其对大肠癌细胞的增殖具有促进作用; 而生长抑素具有广泛的抑制作用, 可抑制大肠癌的生长. 因此可以推断胃泌素、生长抑素可能会直接或间接的影响到细胞周期的调控, 从而促进或抑制大肠癌细胞的增殖.

同行评价

本文层次分明, 数据可信, 图片清晰, 对基础研究与临床研究都有重要的参考价值与指导意义.

备注

编辑:王晓瑜 电编:郭海丽

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