修回日期: 2007-03-25
接受日期: 2007-03-31
在线出版日期: 2007-06-08
目的: 通过Meta分析, 探讨吉西他滨(GEM)与卡培他滨(CAP)联合化疗方案(GEMCAP)一线治疗晚期胰腺癌的地位和价值.
方法: 通过MEDLINE、EMBASE、ASCO、ECCO等数据库及论文集检索国内外已发表和未发表的相关文献. 选择治疗组为GEMCAP方案化疗, 对照组为GEM单药化疗的晚期胰腺癌随机对照试验(randomized controlled trial, RCT). 由2位评价者分别按上述检索策略收集资料, 按纳入标准筛选文献, 主要对总生存率、其次是客观缓解率和毒副反应进行Meta分析.
结果: 从316篇文献中筛选出符合纳入标准的3个RCT, 涉及932例患者. GEMCAP联合化疗与GEM单药化疗相比, 联合化疗组半年生存率提高7%(RD = 0.07, 95%CI 0.01-0.13, P = 0.03), 客观缓解率提高6%(RD = 0.06, 95%CI 0.02-0.10, P = 0.004); 3/4度毒手足综合征增加2%(RD = 0.02, 95%CI 0.00-0.04, P = 0.02), 其他毒副反应两组差别无统计学意义.
结论: GEMCAP方案治疗晚期胰腺癌, 可以改善患者的半年生存率, 没有明显增加毒副反应. 现有的证据支持GEMCAP方案用于晚期胰腺癌的一线治疗, 值得进一步的临床试验.
引文著录: 谢德荣, 梁汉霖, 杨琼, 郭双双, 江志敏, 陈邓林. 吉西他滨联合卡培他滨一线治疗晚期胰腺癌的Meta分析. 世界华人消化杂志 2007; 15(16): 1868-1871
Revised: March 25, 2007
Accepted: March 31, 2007
Published online: June 8, 2007
AIM: To use a meta-analysis to explore the therapeutic effects of gemcitabine (GEM) plus capecitabine (CAP) as a front-line therapy in patients with advanced pancreatic cancer (APCa).
METHODS: A meta-analysis of all previously published and some unpublished studies were performed with a comprehensive search of the literatures included in MEDLINE, EMBASE, ASCO and ECCO. The meta-analysis included all randomized evidence to compare GEM plus CAP (GEMCAP) with GEM alone with respect to overall survival rate, objective remission rate and toxicities in APCa patients.
RESULTS: Of 316 reports, three randomized controlled trials involving 932 APCa patients were identified by two reviewers. The GEMCAP combination group showed a significant improvement in 6-month survival rate (RD = 0.07, 95%CI 0.01-0.13, P = 0.03) and objective remission rate (RD = 0.06, 95%CI 0.02-0.10, P = 0.004). The incidence of WHO 3/4 grade hand-foot syndrome was higher in the GEMCAP combination group (RD = 0.02, 95%CI 0.00-0.04, P = 0.02). No significant differences were observed for other toxicities between the two arms.
CONCLUSION: GEMCAP combination chemotherapy may improve the six-month survival rate without significantly increasing toxicities besides that of hand-foot syndrome. Based on the available evidence, GEMCAP may be considered a standard front-line therapy for patients with APCa. Our results raise a critical issue that needs evaluating in future clinical trails.
- Citation: Xie DR, Liang HL, Guo QYSS, Jiang ZM, Chen DL. Gemcitabine plus capecitabine as a front-line therapy for advanced pancreatic cancer: a meta-analysis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(16): 1868-1871
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v15/i16/1868.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v15.i16.1868
晚期胰腺癌化疗效果差, Meta分析显示吉西他滨(GEM)联合化疗优于标准的GEM单药化疗[1-3], 联合化疗是今后的发展方向[4], 但由于纳入分析的联合化疗方案包括GEM联合顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(CAP)以及伊立替康等, 而Meta分析反映的仅仅是这些方案的总效应, 因而对临床缺乏实际的指导意义. 因此有必要进行亚组分析, 寻找确切有效的联合化疗方案, 现有的证据不支持GEM联合5-FU[5]、顺铂[6-7]以及伊立替康[8]. 2005年第13届欧洲肿瘤年会报道GEM联合CAP治疗晚期胰腺癌, 可以显著改善患者的1 a生存率[9], 美国NCCN将此研究结果引入新版(2006v.2)指引, 建议晚期胰腺癌可选用GEM与CAP两药联合的化疗方案(GEMCAP), 但证据级别较低(2A). 本文试图通过Meta分析, 探讨GEMCAP方案一线治疗晚期胰腺癌的地位和价值.
以MEDLINE(1966-), EMBASE(1966-), 中国生物医学文献数据库(CBMdisc, 1981-), ASCO(1995/2006), ECCO论文集(2005/2006)等为主要来源, 文献截止日期为2006-10-20. 中文检索词"胰腺肿瘤", "胰腺癌", "吉西他滨", "健择", "卡培他滨", "希罗达"等; 英文检索词"pancreas", "pancreatic neoplasms", "pancreatic cancer", "pancreatic carcinoma", "pancreatic adenocarcinoma", "gemzar", "gemcitabine", "capecitabine", "xeloda"等, 语种不限. 结果共检出文献316篇.
1.2.1 纳入标准: 原始研究类型为前瞻性随机对照临床研究(RCT); 研究对象为不可切除的胰腺癌(局部晚期和远处转移), 有病理诊断, 无胰腺癌以外的肿瘤, 血象、肝肾功能基本正常, 能耐受化疗; 研究内容为晚期胰腺癌GEMCAP方案化疗与GEM单药化疗对比的RCT, 治疗组为GEMCAP方案化疗, 对照组为GEM单药化疗, 均为一线治疗, 无接受研究内容以外的其他抗癌治疗. 原始文献有明确的随访截尾时的存活例数或有清晰的生存曲线, 随访率>95%.
1.2.2 资料收集与分析: 由2位评价者分别按上述检索策略收集资料, 严格按纳入标准进行文献筛选, 纳入研究的文献质量评价采用Jadad质量记分法[10]. 从316条文献中, 经2位评价者共同讨论, 最后有3项前瞻性随机临床研究纳入分析(表1). 对纳入研究的3篇文献的参考文献进行扩大检索, 未发现新的符合纳入标准的文献.
统计学处理 由Meta分析软件RevMan4.28完成(从Cochrane图书馆下载). 所有变量都采用离散型模式来分析, 其结局变量为接受GEMCAP联合化疗的患者和接受GEM单药化疗的患者生存率和各种毒副反应等的差值, 即治疗优势(risk difference, RD), 部份生存率由生存曲线获得. 研究结果的异质性分析: 指各研究的一致性或趋向性分析, 用检验统计量q表示.
所有观察指标的异质性检验, P值均大于0.05, 提示各个研究间具有良好的同质性. GEMCAP联合化疗组生存率、客观有效率均优于GEM单药组(表2).
主要对WHO 3/4度毒副反应进行分析, 除手足综合征GEMCAP联合化疗组高于单药组2%外, 其他毒副反应两组差异无统计学意义(表3).
| 疗效 | 例数(n/N) | 异质性检验 | RD(fixed)95%CI | 显著性检验 | ||||
| 联合组 | 单药组 | χ2 | P | Z | P | |||
| 粒细胞减少症 | 83/462 | 62/458 | 0.58 | 0.75 | 0.04 | 0.00-0.09 | 1.86 | 0.06 |
| 血小板减少症 | 16/462 | 10/458 | 2.00 | 0.37 | 0.01 | -0.01-0.03 | 1.15 | 0.25 |
| 贫血 | 14/462 | 15/458 | 2.24 | 0.33 | 0.00 | -0.03-0.02 | 0.22 | 0.83 |
| 恶心/呕吐 | 11/462 | 10/458 | 1.37 | 0.50 | 0.00 | -0.02-0.02 | 0.20 | 0.85 |
| 腹泻 | 13/462 | 6/458 | 4.08 | 0.13 | 0.01 | 0.00-0.03 | 1.57 | 0.12 |
| 手足综合征 | 7/307 | 0/305 | 0.01 | 0.94 | 0.02 | 0.00-0.04 | 2.36 | 0.02 |
CAP为5-FU前体药物, 在体内经过一系列的酶促反应如胸苷磷酸化酶(TP)作用而活化, 经二氢嘧啶脱氢酶(DPD)降解而灭活. 有研究表明, 胰腺癌组织中TP的含量平均为癌旁正常组织的74倍, TP/DPD比值也较正常胰腺组织明显升高, 提示CAP在胰腺癌组织中选择性活化, 对治疗胰腺癌有一定的应用价值[13]. I/II期临床试验也显示GEMCAP治疗胰腺癌无严重的毒副反应、耐受性良好, 且有一定的疗效[14]. 2003年Scheithauer et al[11]报道第一个GEMCAP与GEM单药比较的随机临床试验, 结果联合化疗未能改善患者的生存; 2005年Herrmann et al[12]的研究也为阴性结果, 但Cunningham et al[9]的研究却取得了显著的生存获益, 1 a生存率联合组高达26%, 优于单药组的19%. 可见目前仅有的3个RCT结果不甚一致, 因此有必要进行Meta分析, 探讨联合化疗在治疗晚期胰腺癌的地位和价值, 为临床提供高级别的证据. 我们对国内外多个医学数据库、重要的肿瘤学术会议资料进行多重检索, 严格按研究前制定的纳入标准进行筛选, 最后共有3个(1个Ⅱ期、2个Ⅲ期)RCT符合纳入标准, Jadad评分均为3分, 可见本分析的原始研究均为高质量的临床研究. 3个研究中有2个为阴性结果, 推测发表偏倚的可能性较小. 2个Ⅲ期临床试验的研究方案相似, GEM单药组的剂量及用法相同, 联合化疗组Cunningham et al[9]采用每周一次的GEM 1000 mg/m2, 连用3 wk, CAP 1660 mg/m2连用21 d, 4 wk重复; 而Herrmann et al[12]则为第1、8 天应用GEM 1000 mg/m2, CAP 1300 mg/m2连用14 d, 3 wk重复; 前者的剂量强度高于后者, 这可能是Cunningham et al[9]的研究为阳性结果而Herrmann et al[12]的研究为阴性结果的原因之一, 但异质性检验, P>0.05, 提示研究间同质性良好, 因而本研究具有较高的可信度.
晚期胰腺癌的化疗似乎到了一个平台期, 生存情况难有大幅度的改善. 因此, 本Meta分析将生存率的改善作为研究的主要终点指标. 联合化疗可以提高患者半年生存率7%(95%CI: 0.01-0.13, P = 0.03), 1 a生存率提高5%(95%CI: -0.01-0.10, P = 0.08)也有改善的趋势. 考虑到Scheithauer et al[11]的研究为II期临床研究, 且GEM的用法为探索性研究, 即2200 mg/m2, 双周重复, 目前临床上基本上不采用该用法, 因此可以将该研究从Meta分析中剔除, 剔除后的分析结果显示联合化疗组1 a生存率提高6%(95%CI: 0.00-0.12), 具有统计学意义(P = 0.04). 客观有效率为本研究的次要观察指标, 结果联合化疗组也有统计学意义地提高6%(95%CI: 0.02-0.10, P = 0.004). 可见, GEMCAP联合化疗方案, 可以提高客观有效率, 且有效率的提高可转化为生存获益. 晚期胰腺癌为不可治愈性疾病, 现有措施均为姑息性治疗, 因此改善生活质量为评价疗效的另一个重要指标, 但3个研究均未涉及生活质量的评价. 临床获益反应率(CBR)可部分反映生活质量的改善情况, 但仅有1个研究[11]提供CBR相关数据, 联合组48.4%(15/31), 似高于单药组的33.3%(10/30).
联合化疗是否增加毒副反应自然成为临床医生关注的另一个问题. 联合化疗3/4度骨髓毒性包括粒细胞减少症、血小板减少症及贫血, 以及消化道毒性恶心/呕吐、腹泻等并没有明显提高, 与单药组比较差别无统计学意义; 手足综合征是CAP的主要毒性之一, 联合组发生率2.3%, 较单药组高2% (95%CI: 0.00-0.04, P = 0.02), 但与其他疾病单药应用CAP相似[15], 联合GEM并没有增加CAP的相关毒副反应.
总之, GEMCAP方案治疗晚期胰腺癌, 可以改善患者的半年生存率, 而没有明显增加毒副反应. 现有证据支持GEMCAP方案用于晚期胰腺癌的一线治疗, 值得进一步的临床试验.
GEM单药化疗为晚期胰腺癌标准的一线治疗, 前期Meta分析提示GEM联合化疗优于标准的GEM单药化疗. 在此基础上, 对GEM联合CAP这亚一组进行Meta分析, 以探讨GEMCAP化疗方案一线治疗晚期胰腺癌的地位和价值.
GEMCAP联合化疗方案半年生存率提高7%, 而没有明显增加毒副反应, 现有证据支持GEMCAP方案用于晚期胰腺癌的一线治疗.
Meta分析, 又称汇总分析或荟萃分析, 是汇总多个研究结果而进行总体效应评价的一种分析方法. Meta分析是对传统综述的一种改进, 通过回顾性和观察性地对多个研究结果效应合并, 从而变相地增大了样本含量, 增大了检验效能, 在现有资料基础上产生新知识的综合, 从而解决研究结果的矛盾、改善效应估计值, 对某一问题的综合研究提供系统的可接受的客观方法.
本文设计合理, 统计学处理正确, 讨论客观, 行文流畅. 对胰腺癌吉西他滨联合卡培养方案化疗进行Meta分析. 国内这方面的文章尚少. 对临床有重要指导价值.
编辑:王晓瑜 电编:何基才
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