修回日期: 2007-02-06
接受日期: 2007-02-13
在线出版日期: 2007-04-08
乙型肝炎病毒由于其特殊的嗜肝性, 不易在其他动物模型重现其感染过程. SCID小鼠作为一种先天性T, B细胞双重缺陷动物, 为异种移植研究提供了极大的帮助. 随着SCID-hu模型的出现, 人们通过移植人肝细胞、人外周血淋巴细胞等各种方法建立人鼠嵌合模型, 让其感染乙型肝炎病毒, 来研究乙型肝炎的发病机制. 嵌合模型模拟了疾病在人体内的过程, 据此所得的研究结果具有更强的说服力.
引文著录: 赵琪, 吴超. SCID-hu小鼠在HBV感染研究中的应用. 世界华人消化杂志 2007; 15(10): 1110-1114
Revised: February 6, 2007
Accepted: February 13, 2007
Published online: April 8, 2007
Owing to the specific hepatotropic property, the process of hepatitis B virus (HBV) infection is not able to be repeated in other animal models. As a kind of animals with congenital immunodeficiency of T and B lymphocytes, SCID mice contribute a lot for the study of xenogeneic graft. Following the appearance of SCID-hu mouse models, scientists established the human-mouse chimeric model through transplantations of human hepatocytes and peripheral blood lymphocytes. This model was infected with HBV to investigate the pathogenesis of hepatitis B. The chimeric model simulates the process of HBV infection in human bodies, so the study based on this model is credible. In this article, we reviewed the advances in the applications of SCID-hu mice model in the research of HBV infection.
- Citation: Zhao Q, Wu C. Application of SCID-hu mice model in the research of hepatitis B virus infection. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2007; 15(10): 1110-1114
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v15/i10/1110.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v15.i10.1110
我们目前对HBV感染后病毒生命循环的认识, 来自对鸭HBV(DHBV)[1]和美洲旱獭HBV(WHV)[2]在他们自然宿主体内的感染, 以及HBV感染的黑猩猩[3-5]及HBV转基因小鼠[6-8]的研究. 但这些模型都不是很理想. DHBV[9]和WHV[10-11]与HBV存在遗传上地分歧, 不具有人类的免疫学特征, 因此, 不能进行免疫学研究. 黑猩猩实验因为成本, 实用性, 伦理方面的考虑而受限制, 而转基因小鼠会对病毒产生免疫耐受. 因此需要一种更合适的模型来研究HBV, 这个模型就是SCID-hu人鼠嵌合模型.
SCID小鼠(sever combined immunodeficient mice)即严重联合免疫缺陷小鼠, 为一种先天性T和B细胞双重免疫缺陷动物. 1983年由美国学者Bosma首先发现于C.B-17近交系小鼠, 是位于16染色体的单个隐性突变基因所导致, 纯合SCID基因导致淋巴细胞抗原受体基因VDJ编码顺序的重组酶活性异常, 使VDJ区域在重排时, 其裂端不能正常连接, 重排后的抗原受体基因出现缺失和异常, 造成T, B淋巴细胞自身不能分化成特异性功能淋巴细胞. 由于C.B-17品系小鼠是BALB/cAnIcr小鼠的同源近交系, 该品系小鼠除了携带的来自C57BL/ka品系小鼠的免疫球蛋白重链Igh-1b等位基因与BALB/cAnIcr不同外, 两品系小鼠的其余基因完全相同, 故C.B-17的突变系SCID的突变系SCID小鼠(C.B-17SCID/SCID)与BALB/cAnIcr的遗传背景基本相同, 其H2抗体均为H-2d. 此外, 目前已有C3H-SCID等其他品系小鼠遗传背景的SCID小鼠出现.
SCID小鼠外观与普通小鼠无异, 体质量发育正常. 但胸腺、脾、淋巴结的重量一般均不及正常小鼠的30%, 组织学上表现为淋巴细胞显著缺乏. 其胸腺多为脂肪组织包围, 没有皮质结构, 仅残存髓质, 主要由类上皮细胞和成纤维细胞构成, 边缘偶见灶状淋巴细胞群. 脾白髓不明显, 红髓正常, 脾小体无淋巴细胞聚集、主要由网状细胞构成. 淋巴结无明显皮质区, 副皮质区缺失, 呈淋巴细胞脱空状, 由网状细胞所占据. 小肠黏膜下和支气管淋巴集结少见, 结构内无淋巴细胞聚集. 其骨髓结构正常, 外周血白细胞较少, 淋巴细胞占白细胞总数的10%-20%, 而正常小鼠应占70%. SCID小鼠的所有T和B淋巴细胞功能测试均为阴性, 对外源性抗原无细胞免疫及抗体反应, 体内缺乏携带前B细胞、B细胞和T细胞表面标志的细胞. 但是, 其非淋巴性造血细胞分化不受突变基因的影响, 巨噬细胞、粒细胞、单核细胞、红细胞等正常状态, 自然杀伤细胞(NK)及淋巴因子激活(LAK)细胞也呈正常状态. 少数SCID小鼠可出现极小程度的免疫功能恢复, 即为SCID小鼠的渗漏现象. 其渗漏特征不遗传, 但与小鼠年龄、品系、饲养环境有关. 已有资料表明, C3H-SCID小鼠的渗漏率低于C.B-17-SCID小鼠. SCID小鼠的渗漏, 是由于在SCID小鼠抗原受体基因重组酶异常的情况下, 抗原受体基因可能随机重排, 从而表达有功能的抗原受体, 使部分淋巴细胞功能恢复[12], 使部分白细胞总数以及淋巴细胞分类有所提高. 以小鼠血清中Ig含量为标准, 小于5 mg/L者即为非渗漏小鼠[13].
SCID小鼠在高度洁净的无特殊病原体(specific pathogen-free, SPF)条件下可存活1年以上, 采用SCID基因纯合子兄妹交配进行繁殖[14].
自从1988年Mosier et al首次将人外周血淋巴细胞及人胎肝移植于SCID小鼠皮下及包膜下获得免疫重建的初步成功以来[15-16], 将人淋巴细胞和其他人体组织细胞移植于SCID小鼠而建立SCID-hu模型的研究迅速兴起, 为淋巴细胞分化、肿瘤生物学、感染性疾病、器官移植等方面研究提供了新的途径.
SCID小鼠体内进行人免疫功能重建包括: 人胚胎组织的移植如胎儿骨髓、胎儿胸腺、胎肝、胎儿淋巴结的移植[17-20]; 成年人外周血淋巴细胞的移植; 少数以成年人骨髓及脾细胞进行移植[21]. 其移植后的SCID小鼠血清中也可出现人Ig[22]. 由于人外周血淋巴细胞比人胚胎组织、成年人脾等更易获得, 且胚胎组织胚龄不易统一, 故以人外周血淋巴细胞移植SCID小鼠而建立的hu-PBL-SCID模型更受青睐[23-27].
有报告表明, SCID-hu免疫重建小鼠体内存在各类人Ig, 其外周血及淋巴器官中可检测出人淋巴细胞, 且其人淋巴细胞可对破伤风毒素、乙肝核心抗原等形成原发或继发的免疫反应[28]. 以hu-PBL-SCID为例, 从一些小鼠的脾检出的人淋巴细胞可达80%-90%, 在移植后6 mo仍有80%小鼠可从外周血中检出人淋巴细胞. Hesselton et al对1800只小鼠的hu-PBL-SCID模型进行分析, 如以人免疫球蛋白的产生为依据, 90%以上属于成功, T, B细胞在移植后5 d可以从小鼠体内检出, 在小鼠的脾及淋巴结中存在人淋巴细胞, 在小鼠血浆中可检测到可溶性人CD-8和IL-2受体, 从其中17只小鼠获得的人淋巴细胞在体外可对抗原形成增生性反应[25-27]. 黄嘉凌et al[29]用人外周血重建SCID小鼠免疫, 在2, 4 wk时小鼠血中人IgG分别达69.8, 25.9 mg/L, 人淋巴细胞占单核细胞的比例分别为10.5%和3.5%. 4 wk时免疫组化检测出人淋巴细胞分布于小鼠脾脏中. 魏泓et al的实验结果表明, 将人外周血淋巴细胞经腹腔移植SCID小鼠后4 wk, 在其小鼠血清中, 94.1%小鼠可检测到人Ig, 尤以IgA, IgM浓度较高, IgA平均为22.52 G/L, IgM平均为32.75 G/L, IgG浓度则相对较低. 在移植的早期, 腹腔液中的人Ig浓度总体上高于血清; 在移植后较长时间的4 wk后, 则血清中明显出现较高浓度的人Ig, 提示新增殖的人淋巴细胞产生了人Ig, 同时均可在其小鼠脾细胞中检测到人淋巴细胞(100%), 且所检测的8种免疫表型人淋巴细胞亚群均存在, 平均占脾细胞的8.09%-22.28%, 个别小鼠的人淋巴细胞数可达49.00%[30].
SCID-hu人鼠嵌合模型由于自身的特点, 在HBV感染的研究中, 免疫系统方面的研究有着先天的优势. 近年来, 众多学者利用SCID-hu人鼠嵌合模型对HBV感染后的抗原表达、免疫特性、细胞损伤等方面进行了大量的研究.
Cao et al[31]为了研究在CD4+T细胞在体内对HBV的作用. 首先, 收集急性感染HBV并恢复患者的外周血淋巴细胞(PBL), 培养、分离并用HBcAg刺激使其分化为HBcAg-特异性CD4+T细胞. 检测体外活化后HBcAg-特异性CD4+T细胞的表型及其分泌的细胞因子(IFN-γ, TNF-α等), 证实为Th1类细胞. 其次, 将HBcAg, HBcAg-特异性CD4+ Th1细胞与HBV感染者的PBL, 一起注入NOD/SCID小鼠模型脾内, 在第7天和14天时取血分析, HBcAg特异性IgM和anti-HBc-IgG含量. 在检测结果中, 一组注射了HBcAg, HBcAg特异性CD4+ Th1细胞、HLA DR-13阳性CHB患者PBL的小鼠, 明显观测到HBcAg特异性IgM和anti-HBc-IgG产生的抑制; 而其他分组没有这个现象. 说明在HBV感染过程中, 当患者HLA DR-13阳性时, HBcAg-特异性CD4+ Th1细胞, 分泌IFN-γ, TNF-α等细胞因子, 抑制HBcAg特异性IgM和anti-HBc-IgG的产生, 并可能抑制或溶解HBcAg特异性B细胞, 以此来调节机体免疫, 在控制HBV感染和机体恢复中起重要作用.
同时, Cao et al[32]发现, HBcAg是一个强免疫原性的亚病毒颗粒, 在小鼠体内的研究显示, 在非T细胞依赖状态下, HBcAg可以结合并活化B细胞. 通过将HBcAg注入hu-PBL-NOD/SCID小鼠脾内, 证实HBcAg可通过非T细胞依赖途径激活B细胞. 与抵抗HBV胞膜抗原和T细胞严格依赖的HBeAg抗体的产生相反, 对HBcAg的抗体应答被证明是不依赖T细胞的[33]. 这种特性是因为HBcAg的结构[34-35]. 个体HBcAg亚基的聚体上升形成棘突分布于细胞衣壳的表面并向外突出. 优势B细胞表位定位于其顶端的这些棘突[34], 对B细胞膜受体的交联可能是最理想的, 可以解释HBV核心分子的异常活化能力. 这种特性同样可以解释临床上的证据, 事实上, 不管他们的临床状况如何, 所有感染过HBV的患者都产生抗HBc抗体, 并且他们的水平在慢性HBV感染期间特别高, 就像用HBcAg持续刺激B细胞的可能结果[36].
一直以来我们都认为, 在人体内肝细胞的损伤是由于人体自身的免疫所造成的, Meuleman et al[37]为了调查在严重免疫缺乏的宿主体内, HBV是否可造成直接伤害: 肝穿刺收集不同人的无肿瘤(Tumorfree)肝组织, 消化提取肝细胞移植入小鼠体内, 在移植后5 wk, 通过腹腔注射感染HBV. 对HBV感染动物的血浆进行血清学分析, 显示数量非常高的病毒基因组和蛋白的存在. 感染HBV超过2 mo的uPA-SCID的嵌合体的肝组织学分析表现出大多数肝细胞的毛玻璃样改变, 病毒蛋白的点状聚集, 并显示出相当程度的组织损坏和细胞坏死. 这种情况与在免疫抑制的HBV患者肝脏的观察结果相接近, 并在感染HBV少于1 mo的动物身上观察不到. 超微结构下分析相对于短期感染病毒的肝细胞长期感染病毒的肝细胞发现柱状HBsAg结构, 核心颗粒和Dane颗粒, 这些肝细胞包含有数量提高的HBV cccDNA. 得出结论, HBV引起细胞内的改变及严重免疫缺陷小鼠肝细胞的损害, 这种损害类似于有免疫抑制的HBV患者的情况. 所以, 他们观察到的结果显示HBV在严重免疫抑制的条件下可以直接导致细胞损害. 同时, 他们用相同方法建立小鼠模型, 显示在动物模型体内人肝细胞不仅可以表达sCD14, 而且是正常人血清中sCD14的主要来源[38]; 另外, 证实感染HBV并不影响其在嵌合体模型体内的分泌. 这揭示sCD14有可能是乙型肝炎的肝损害原因之一. CD14是LPS的受体, 是LPS细胞效应的重要系统, LPS与CD14结合, 刺激一系列细胞因子(如TNF-α, ET等)的合成和释放, 加重肝脏损害. SCID-hu人鼠嵌合模型在HBV感染后引起的肝细胞损伤、免疫系统失调、介导HBV进入细胞等分子水平研究的应用.
最近发现人磷状细胞癌抗原(SCCA1)在体外介导HBV的结合并进入肝衍生的细胞系. Xia et al[39]为了证实SCCA1是否可以作为HBV的受体并介导HBV进入鼠肝细胞. 将SCCA1转基因在劳斯肉瘤病毒控制之下, 构建微环载体, 再用流体技术送入NOD/SCID小鼠体内, 随后静脉注入HBV阳性患者血清. 结果有几乎30%的小鼠肝细胞至少在37 d内表达了高水平的重组SCCA1蛋白HBV表面抗原在鼠肝细胞持续表达了17 d, 此外HBV基因组经过PCR检测也存在于鼠肝细胞中, 一直到17 d, 在小鼠循环中存在了7 d. 这些结果显示SCCA1可能作为HBV受体或是协同受体并在介导HBV进入肝细胞中扮演重要的角色.
Galun et al[40]用移植有预先在活体外感染HBV的人肝组织碎片或HepG2细胞, 及缺乏hIL-6但含有抗hIL-6的中和抗体的SCID嵌合小鼠模型证实: hIL-6在体内可以促进HBV的增殖. 究其原因, hIL-6可能与HBV的内化有关. 由于病毒性肝炎患者体内常见免疫系统失调, 尤其是细胞免疫, 临床常产生并释放多种细胞因子水平异常, 其中IL-6是一种参与免疫和炎症反应的多功能促炎细胞因子, 可参与肝炎的发生、发展的免疫病理过程. Peters et al[41]发现, 在HBV感染的人肝细胞膜上存在hIL-6受体α(gp80)和b (gp130). 因此, 猜测其过程可能为: hIL-6在细胞外首先与HBV结合, 再与膜受体hIL-6Rα或分泌型hIL-6受体α(shIL-6Rα)形成HBV-hIL-6R复合物, 然后结合位于膜上的hIL-6Rb(gp130), 通过一种信号转导系统上调一些可以使病毒接触细胞的因子在细胞膜上的表达, 如此介导HBV进入细胞, 促进HBV感染.
免疫功能有残留: 由于SCID小鼠仍存在一些免疫细胞及细胞因子, 并不是毫无防御的单纯受体. 某些SCID小鼠在少数情况下也能表达成熟的T淋巴细胞及B淋巴细胞, 血清中可测到接近正常鼠的免疫球蛋白水平, 这种现象称为"渗漏"现象. 有学者[42]认为N K细胞在抗肿瘤和转移中也起一定的作用, SCID小鼠也具有N K细胞、骨髓细胞、红系细胞、抗原提呈细胞(如巨噬细胞)及中性粒细胞. 甚至还有报道, 基因突变的SCID可使N K细胞比正常小鼠的N K功能高数倍. SCID小鼠N K细胞正常, LA K细胞和单核巨噬细胞对异种移植物也有一定的免疫排斥作用.
移植物有抗宿主反应: 除了宿主的残留免疫功能会排斥移植物外, 移植物本身也会发挥抗宿主反应. 如向SCID小鼠腹腔接种5×107个人外周血单核细胞后, 会引起移植物抗宿主反应. 但在2-4 wk内不会发生, 故试验应选在这段时间内进行[43].
不适于长期移植研究: 绝大多数NOD/SCID小鼠8 wk时会发生胸腺淋巴瘤而死亡, 使移植研究观察不能超过6-7 wk, 从而限制了长期移植研究+.
总之, 利用SCID小鼠模型, 人们可以从细胞和分子水平研究HBV感染的过程及免疫干预的方法, 如前所述的重建人免疫系统, 并注入抗原产生免疫反应, 较转基因小鼠更真实的体现了HBV在体内的感染过程, 使人们在研究时可以更准确更接近真实. 今后一定会有更多的研究者通过对SCID小鼠重建人免疫功能的SCID-hu人鼠嵌合模型, 验证和研究HBV的感染及某些物质对HBV复制、转录、翻译、表达及打破免疫耐受提高、抗原提呈效率等方面的作用. 鉴于SCID小鼠对人类缺乏免疫遗传性, 对HBV的免疫治疗研究将大有益处.
值得注意的是, HBV在人鼠嵌合模型中毕竟和人体内有一定差异, 在进行研究时, 要通过对比在二者中得到的数据等方法对二者的相关度进行严格的验证. 总之, 以免疫缺陷小鼠为基础建立动物模型优点是明显的, 免疫缺陷小鼠的不断发展将为我们提供更佳的各种移植免疫模型, 从而直接促进对HBV感染研究的深入开展, 使我们获得更多的成果, 更好地造福人类.
SCID小鼠即严重联合免疫缺陷小鼠, 为一种先天性T和B细胞双重免疫缺陷动物.SCID小鼠接受不同分化的人体细胞移植入, 可给建立起SCID-hu人鼠嵌合模型. 采用此模型, 可以针对HBV所具有特殊嗜肝性, 建立起感染HBV的SCIDhu人鼠嵌合模型, 为HBV感染的研究提供有利的条件. 感染HBV的SCID-hu人鼠嵌合模型主要研究集中在: 感染HBV后的免疫应答, 急性期的清除过程, 介导HBV进入肝细胞以及HBV对人肝细胞的直接损害等方面.
关于S C ID- hu在HBV感染研究方面的报道不多, 但Cao et al在关于HBV感染后的抗原表达, 免疫特性, 细胞损伤等方面有着独特的见解, 可以为更明确的其发病机制提供些依据.
SCID小鼠: 即严重联合免疫缺陷小鼠, 为一种先天性T和B细胞双重免疫缺陷动物;
SCID-hu人鼠嵌合模型: 将人淋巴细胞和其他人体组织细胞移植于SCID小鼠, 形成具有人类免疫特性或组织细胞特征的人鼠嵌合模型.
本文综述了SCIDhu小鼠在HBV感染研究中的应用, 类似综述文章国内还未见报道, 对国内开展相关研究有较大的参考借鉴价值.
编辑:张焕兰 电编:张敏
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