临床研究 Open Access
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世界华人消化杂志. 2007-04-08; 15(10): 1103-1109
在线出版日期: 2007-04-08. doi: 10.11569/wcjd.v15.i10.1103
TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2表达及在HNPCC侵袭转移中的作用
顾国利, 魏学明, 任力, 王石林, 胡益云, 李德昌
顾国利, 魏学明, 王石林, 空军总医院普通外科 北京市 100036
任力, 胡益云, 李德昌, 空军总医院病理科 北京市 100036
顾国利, 2004年中国医科大学外科学普通外科专业硕士生, 主要从事结直肠癌临床肿瘤学的研究.
通讯作者: 王石林, 100036, 北京市, 空军总医院普通外科. wangshilin@medmail.com.cn
电话: 010-68410099-6302
收稿日期: 2007-01-16
修回日期: 2007-02-09
接受日期: 2007-02-16
在线出版日期: 2007-04-08

目的: 通过观察TβRⅡ, MMP-7及TIMP-2在HNPCC和散发性大肠癌中的表达, 探讨其在HNPCC侵袭转移的生物学行为中的作用.

方法: 选取1980-05/2005-06空军总医院收治的HNPCC和散发性大肠癌各30例, 应用免疫组化SP染色法检测其肿瘤组织中TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2的表达情况. 结合其相应临床病理资料进行分析TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2表达在HNPCC侵袭转移中的作用.

结果: TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2在HNPCC组的阳性表达率分别为40.0%, 46.7%, 63.3%; 而在散发性大肠癌组的阳性表达率为73.3%, 86.7%, 20.0%. 散发性大肠癌组中MMP-7(+~++)/TIMP-2(-)比例明显高于HNPCC组. 而其MMP-7(-)/TIMP-2(+~++)者则明显少于HNPCC组. TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2的阳性表达率与肿瘤的大小和部位无关. 而与肿瘤的侵犯深度和转移与否密切相关. 侵犯浆膜外组织和有转移者的MMP-7的阳性表达率明显增高, 而TβRⅡ, TIMP-2的阳性表达率则明显降低(P<0.05). 在两组大肠癌中TβRⅡ与MMP-7呈正相关(r = 0.735, P = 0.000; r = 0.792, P = 0.000), TIMP-2与TβRⅡ(r = -0.582, P = 0.001; r = -0.394, P = 0.031)和MMP-7 (r = -0.473, P = 0.008; r = -0.388, P = 0.034)的表达均呈负相关.

结论: TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2在散发性大肠癌和HNPCC中的表达差异显著. TβRⅡ, MMP-7在散发性大肠癌中的表达率和表达强度明显高于HNPCC, 而TIMP-2的表达结果则相反. 因此, 散发性大肠癌中MMP-7/TIMP-2的比例失衡明显高于HNPCC组.

关键词: 遗传性非息肉病性大肠癌; 转化生长因子β; 转化生长因子βⅡ型受体; 基质金属蛋白酶-7; 金属蛋白酶组织抑制因子-2; 病理; 免疫组化
引文著录: 顾国利, 魏学明, 任力, 王石林, 胡益云, 李德昌. TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2表达及在HNPCC侵袭转移中的作用. 世界华人消化杂志 2007; 15(10): 1103-1109
Expression of transforming growth factor β receptor Type Ⅱ, matrix metalloproteinase-7 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 and their roles in the invasion and metastasis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer
Guo-Li Gu, Xue-Ming Wei, Li Ren, Shi-Lin Wang, Yi-Yun Hu, De-Chang Li
Guo-Li Gu, Xue-Ming Wei, Shi-Lin Wang, Department of General Surgery, General Hospital of Chinese PLA Air force, Beijing 100036, China
Li Ren, Yi-Yun Hu, De-Chang Li, Department of Pathology, General Hospital of Chinese PLA Air force, Beijing 100036, China
Correspondence to: Shi-Lin Wang, Department of General Surgery, General Hospital of Chinese PLA Air force, Beijing 100036, China. wangshilin@medmail.com.cn
Received: January 16, 2007
Revised: February 9, 2007
Accepted: February 16, 2007
Published online: April 8, 2007

AIM: To investigate the roles of transforming growth factor β receptor Type Ⅱ (TβRⅡ), matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) expression in the invasion and metastasis of human hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC).

METHODS: Immunohistochemical staining was used to detect the expressions of TβRⅡ, MMP-7 and TIMP-2 protein in 30 cases of sporadic colorectal cancer (sporadic CRC) and 30 cases of HNPCC, and their corresponding clinical data were analyzed retrospectively.

RESULTS: The positive rates of TβRⅡ, MMP-7 and TIMP-2 expression in HNPCC were 40.0%, 46.7% and 63.3% respectively, while in sporadic CRC, the rates were 73.3%, 86.7% and 20.0% respectively. The ratio of MMP-7(+~++) to TIMP-2(-) in sporadic CRC was higher while that of MMP-7(-) to TIMP-2(+~++) was lower significantly than that in HNPCC. TβRⅡ, MMP-7 and TIMP-2 expression were closely related to the depth of invasion and lymph node metastasis, but not to the sex of patients, tumor size and position. The positive rate of MMP-7 expression was significantly increased in tissues with extra-chorion invasion and metastasis, but the expression of TβRⅡ and TIMP-2 were markedly decreased (P < 0.05). In HNPCC and sporadic CRC, positive correlation was found between TβRⅡ and MMP-7 expression (r = 0.735, P = 0.000; r = 0.792, P = 0.000), while negative correlation existed between TIMP-2 and TβRⅡ expression (r = -0.582, P = 0.001; r = -0.394, P = 0.031) as well as between TIMP-2 and MMP-7 expression (r = -0.473, P = 0.008; r = -0.388, P = 0.034).

CONCLUSION: TβRⅡ, MMP-7 and TIMP-2 are differently expressed in HNPCC and sporadic CRC. The expression rates and intensities of TβRⅡ and MMP-7 are obviously higher in sporadic CRC than those in HNPCC, while the positive expression of TIMP-2 was a reverse situation. So the imbalance of MMP-7/TIMP-2 is increased in sporadic CRC. Down-regulated expression of MMP-7, TβRⅡ and up-regulated expression of TIMP-2 may play important roles in the invasion and metastasis of HNPCC.

Key Words: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer; Transforming growth factor β; Transforming growth factor β receptor Type Ⅱ; Matrix metalloproteinase-7; Tissue inhibitor of metalloproteinase-2; Histopathology; Immunohistochemistry
0 引言

作为大肠癌的一个重要的临床亚型, 遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)因其具有特殊的遗传病因和临床病理特点而受到了人们的广泛关注, 并成为大肠癌研究的一个热点[1-3]. 研究发现HNPCC虽然具有发病年龄早、病理分化类型差、多原发癌多见的特点, 但其预后却明显好于散发性大肠癌[4-5]. 原因[6]: 在获得诊断时HNPCC比散发性大肠癌的侵袭更弱、转移更少. 诸多因素参与大肠癌的侵袭、转移, 其中肿瘤旁分泌和/或自分泌的转化生长因子β1(TGF-β1)和基质金属蛋白酶(MMP)及其组织抑制因子(TIMP)是其中最重要的因素之一. TGF-β1需借助肿瘤细胞膜上的Ⅱ型受体(TβRⅡ)参与诱导肿瘤的生长分化, 继而影响侵袭转移. MMP参与分解基底膜和细胞外基质从而造成肿瘤的侵袭转移, 而TIMP则是其特异性的抑制物. 肿瘤组织中TβRⅡ的活性以及MMP/TIMP间的平衡关系分别决定着TGF-β1和MMP的活性. 一旦TβRⅡ失活和MMP/TIMP关系失衡, 就将影响肿瘤的侵袭转移. 研究发现[6-9]: TβRⅡ, MMP-7和TIMP-2的活性与大肠癌的浸润、转移密切相关. 我们采用免疫组化SP染色法检测TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2在HNPCC和散发性大肠癌中的表达, 探讨其与HNPCC生物学行为之间的关系.

1 材料和方法
1.1 材料

选取1980-05/2005-06空军总医院收治的30例HNPCC病例组成试验组, 全部病例均符合AmsterdamⅡ标准[10], 即: (1)家族中至少有3例经组织学证实的HNPCC相关肿瘤(包括大肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、肾盂输尿管癌)患者, 其中1例是另外2例的一级亲属, 除外家族性腺瘤病(FAP); (2)大肠癌累及连续的两代人; (3)至少1例患者在50岁前获得诊断. 随机选取同期我院收治的年龄≥60岁的、没有家族遗传倾向和多原发癌的散发性大肠癌病例30例组成对照组. 试验组: 男23例, 女7例; 年龄18-68(中位年龄46.0±10.6)岁. 肿瘤部位: 右半结肠18例, 左半结肠3例, 直肠9例. Dukes分期: A期2例, B期19例, C期7例, D期2例. 对照组: 男20例, 女10例, 年龄60-89(中位年龄70.3±7.2)岁. 肿瘤部位: 右半结肠14例, 左半结肠5例, 直肠癌11例. Dukes分期: A期1例, B期11例, C期15例, D期3例.

1.2 方法

选取上述两组病例的大肠癌组织石蜡块切片. 采用免疫组化SP法染色, 按说明书操作. 4 mm切片, 脱蜡至水, 30 mL/L H2O2孵育10 min, 蒸馏水冲洗, PBS浸泡5 min, TIMP-2和TβRⅡ组以pH8.0的EDTA缓冲液修复5 min, MMP-7组不需修复. 滴加正常血清工作液, 孵育10 min后倾去, 不洗; 滴加一抗37 ℃孵育2 h, PBS冲洗3 min×3次. 滴加二抗, 孵育15 min, PBS冲洗3 min×3次. 滴加三抗, 孵育15 min, PBS冲洗3 min×3次, DAB显色, 苏木素复染, 脱水, 透明, 封片. PBS代替一抗作阴性对照, 已知阳性切片作阳性对照. 兔抗人TβRⅡ多克隆抗体(编号sc-400, 稀释度1:100)购自美国Santa Cruz Biotechnology公司. MMP-7鼠抗人mAb(克隆系1D2, 编号ZM-0334)、TIMP-2鼠抗人mAb(克隆系3A4, 编号ZM-0431)工作液、SP试剂盒、DAB显色试剂盒均购自北京中杉金桥生物公司. 试验由自动染色仪系统(福建迈新公司LAB vision Autostainer360)程控完成、镜下图像由Olympus Dp70图像采集分析仪采集、分析. 以上设备由空军总医院病理科提供.

TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2均定位于肿瘤细胞的胞质, 部分胞膜着色; 肿瘤间质轻度着色. 依据染色强度和阳性细胞率来计算评分. 染色强度: 0为无染色; 1为染色弱; 2为中等染色强度; 3为染色强. 阳性细胞率: 0为<5%, 1为<25%, 2为<50%, 3为<75%, 4为≥75%. 以染色强度与阳性细胞率之和计算评分, 0-2分为阴性(-), 3-5分为阳性(+), 6-7分为强阳性(++). 评分过程由两名高年资病理科医生独立完成.

统计学处理 应用SPSS13.0统计软件进行统计分析. 数据用mean±SD表示, 计数资料采用多个样本率(或构成比)的比较(即: R×C表的χ2检验), 免疫组化积分采用Spearman等级相关分析, 检验水准P<0.05.

2 结果
2.1 在HNPCC和散发性大肠癌中的表达特征

TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2三者均主要表达在大肠癌肿瘤细胞的细胞质, 镜下可见肿瘤细胞胞质内出现棕黄色颗粒(图1A, C, E), 部分细胞膜染色, 肿瘤间质不染色或浅染. TβRⅡ, MMP-7的染色强度高于TIMP-2在肿瘤中的表达. TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2在HNPCC中的阳性表达率依次为40.0%, 46.7%和63.3%(强阳性表达率为13.3%, 10.0%和13.3%). 而在散发性大肠癌中的阳性率依次为73.3%, 86.7%和20.0%(强阳性表达率为26.7%, 33.3%和0%). 统计学差异显著(表1).

表1 TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2在HNPCC和散发性大肠癌中的表达(n = 30).
分组TβRⅡ表达MMP-7表达TIMP-2表达
(-)(+)(++)(-)(+)(++)(-)(+)(++)
HNPCC组1884161131115b4
散发大肠癌组814a8416b102460
aP<0.05,
bP<0.01.
图1
图1 大肠癌免疫组化结果(SP,×200). A: TβRⅡ染色阳性, 阳性局限于胞质, 呈棕褐色, 形成条状或环状, 呈弥漫性分布, 部分胞膜着色, 间质不染色或浅染; B: TβRⅡ染色阴性; C: MMP-7染色阳性, 阳性局限于胞膜, 呈棕褐色, 形成条状, 呈弥漫性分布, 部分胞膜着色, 间质不染色或浅染; D: MMP-7染色阴性; E: TIMP-2染色阳性, 阳性局限于胞质, 呈棕褐色, 形成条状或环状, 呈弥漫性分布, 部分胞膜着色, 间质不染色或浅染; F: TIMP-2染色阴性.
2.2 与HNPCC和散发性大肠癌临床病理参数的关系

TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2的阳性表达率与患者的性别、肿瘤的大小和部位、肿瘤分化类型均无明显关系(P>0.05), 而与肿瘤的侵犯深度和转移与否密切相关. 即: TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2的表达与大肠癌患者的Dukes分期密切相关. MMP-7在Dukes C, D期肿瘤的阳性表达率明显高于Dukes A, B期(P<0.05). 而TβRⅡ, TIMP-2在Dukes A, B期肿瘤中的阳性率明显高于Dukes C, D期(P<0.05). 在Dukes A, B, C期病例中, HNPCC组中MMP-7的阳性表达率明显低于散发性大肠癌组(P<0.05), 而其TβRⅡ, TIMP-2的阳性表达率明显高于散发性大肠癌组(P<0.05). 在Dukes B, C, D期病例中, TβRⅡ, TIMP-2在HNPCC中的表达阳性率高于散发性大肠癌组(P<0.05), 而其MMP-7的阳性表达率则低于散发性大肠癌(P<0.05, 表2).

表2 TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2表达与HNPCC和散发性大肠癌临床病理参数的关系.
分组临床病理nTβRⅡ表达MMP-7表达TIMP-2表达
HNPCC性别男23101214
女7225
肿瘤大小<4 cm167810
≥4 cm14569
肿瘤部位右半结肠1871011
左半结肠3112
直肠9436
侵犯深度浆膜及以内2111a717ac
浆膜外组织917a2c
淋巴结或远处转移无2111a618ac
有918a1
散发性大肠癌性别男2014184
女10882
肿瘤大小<4 cm139104
≥4 cm1713162
肿瘤部位右半结肠1412133
左半结肠5341
直肠11792
侵犯深度浆膜及以内1413ac10c5a
浆膜外组织169c16a1
淋巴结或远处转移无1212ac8c5a
有1810c18a1
aP<0.05 vs 同组内相关项;
cP<0.05 vs 两组间相同项.
2.3 在HNPCC和散发性大肠癌内表达的相关性

两组大肠癌中TβRⅡ与MMP-7的表达均呈正相关, 而TIMP-2与TβRⅡ, MMP-7的表达均呈负相关, 统计学差异显著. HNPCC组中TβRⅡ与MMP-7的相关系数为0.735(P = 0.000); TIMP-2与TβRⅡ的相关系数为-0.582(P = 0.001); TIMP-2与MMP-7的相关系数为-0.473(P = 0.008). 而散发性大肠癌组中TβRⅡ与MMP-7的相关系数为0.792(P = 0.000); TIMP-2与TβRⅡ的相关系数为-0.394(P = 0.031); TIMP-2与MMP-7的相关系数为-0.388(P = 0.034). HNPCC中MMP-7(+~++)/TIMP-2(-)者有10例(33.3%); MMP-7(-)/TIMP-2(+~++)者有15例(50.0%). 而散发性大肠癌组中MMP-7(+~++)/TIMP-2(-)者有22例(73.3%); MMP-7(-)/TIMP-2(+~++)表达者2例(6.7%). 两组中MMP-7(+~++)/TIMP-2(-), MMP-7(-)/TIMP-2(+~++)病例差异显著(P<0.01, 表3).

表3 TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2在HNPCC和散发性大肠癌中表达的关系.
分组TβRⅡ表达
MMP-7表达
(++)(+)(-)(++)(+)(-)
HNPCC组MMP-7(++)120
(+)326
(-)0412
TIMP-2(++)004031
(+)04110114
(-)443371
散发性大肠癌组MMP-7(++)730
(+)1114
(-)004
TIMP-2(++)000000
(+)222312
(-)61267152
3 讨论

HNPCC又称Lynch综合征, 是一种由人类错配修复基因(MMR)种系突变引起的常染色体显性遗传病[11-13], 约占全部大肠癌的5%. 因其分子生物学病因特殊、临床病理特点突出而成为目前大肠癌研究的热点. 研究发现[2,6]: HNPCC的生物学行为与散发性大肠癌截然不同. 与后者相比, HNPCC的发病年龄早、病理分化类型差、多原发癌多见, 但其预后却明显好于散发性大肠癌. 原因[6]: 与散发性大肠癌相比, HNPCC在获得诊断时的侵袭更弱、转移更少. 在大肠癌侵袭转移的复杂过程中, TGF-β1, MMP-7和TIMP-2起着非常重要的作用. TGF-β在肿瘤的生长分化、侵袭转移过程中是一把双刃剑[14], 其对早期肿瘤细胞有抑制作用, 但对进展期肿瘤则起到促进作用[15]. 其与肿瘤细胞膜上TβRⅡ结合是TGF-β/Smad信息通路的启动环节[16], TβRⅡ的突变失活将直接影响TGF-β/Smad通路的启动以及TGF-β对早期肿瘤细胞的抑制作用. MMP家族及其抑制物TIMP在大肠癌的侵袭转移过程中也起着非常重要的作用[17-18]. MMP-7在MMP家族中分子量最小, 而且是唯一在肿瘤细胞及其邻近血管的内皮细胞中表达、而不在肿瘤间质表达的MMP; 因其分子结构中缺乏与TIMP相互作用的C末端区域, 使MMP-7具有强大的基质降解功能和广泛的底物特异性(包括Ⅳ型胶原、层黏连蛋白、纤维结合素、蛋白多糖、Ⅰ型明胶、可溶性弹性蛋白、MMP-1、MMP-9、TNF-α等), 同时受TIMP的负调节作用较小. 因此, 在大肠癌的侵袭转移过程中MMP-7的作用比其他MMP成员更重要[17-18]. TIMP-2作为MMP家族的特异性抑制剂, 可抑制血管内皮细胞迁移、肿瘤生长和血管生成, 并可造成现有血管的坏死[19]. MMP-7/TIMP-2的产生与激活的失平衡是导致大肠癌侵袭转移的关键. 其比例的失衡较单纯的MMP-7或TIMP-2水平的变化意义更大[3-5].

研究发现[20]: TβRⅡ是MMR的一个靶基因. MMR基因的突变在引起HNPCC发病的同时也带来TβRⅡ的突变失活. 本研究显示HNPCC组中TβRⅡ的表达率仅为40.0%, 明显少于散发性大肠癌(73.3%), 这与报道一致. TβRⅡ的突变失活将导致TGF-β1对肿瘤细胞的作用减弱. 缺乏了TGF-β1对早期肿瘤的抑制作用可能是HNPCC表现出发病年纪早、病理分化差、多原发癌多见的一个原因. 研究显示[21-24]: MMP-7是Wnt/β-catenin信息通路的靶基因. TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin两个信息通路间是相互联系的[25-28]. TGF-β1可通过Smad7的介导来诱导MMP-7的表达, 并下调TIMP-2的表达[25-30]. 因此, 伴发大量TβRⅡ突变失活的HNPCC肿瘤细胞对TGF-β1的反应减弱的同时, 也将使TGF-β1诱导肿瘤细胞MMP-7表达减弱并上调TIMP-2的表达. 这可能是HNPCC中MMP-7表达减少、TIMP-2表达增多的原因, 而上述MMP-7/TIMP-2变化的结果将影响肿瘤的侵袭转移. 这可能是HNPCC在获得诊断时侵袭弱、转移少的一个原因. 本研究显示: TβRⅡ, MMP-7在散发性大肠癌中的表达率和表达强度明显高于HNPCC, 而TIMP-2的表达则相反, 且三者的表达有相关性. 因此, 散发性大肠癌中MMP-7/TIMP-2的比例失衡明显高于HNPCC组, 而其原因可能于HNPCC中存在的大量TβRⅡ的突变失活有关. 这有待继续探索.

总之, 我们的研究提示: HNPCC中TβRⅡ的表达和MMP-7/TIMP-2的比例失衡明显少于散发性大肠癌, 这可能是导致HNPCC在获得诊断时侵袭弱、转移少并最终导致其预后好的一个原因. 其更深层次的原因可能与MMR突变在引起HNPCC发病的同时也导致TβRⅡ突变失活有关. TβRⅡ失活将使细胞逃逸TGF-β1对早期肿瘤的抑制作用, 从而促进肿瘤的进展; 但同时也使TGF-β1诱导肿瘤中MMP-7表达的能力减弱并上调TIMP的表达.

评论
背景资料

TGF, MMP, TIMP和HNPCC均是胃肠肿瘤学的研究热点. TGF-β/Smad信息通路与肿瘤的生长分化、侵袭转移密切相关. MMP通过参与降解细胞外基质(ECM)而在肿瘤的侵袭转移过程中扮演着重要角色, 而TIMP则是其特异性的抑制剂. MMP/TIMP比例的失衡将影响肿瘤的侵袭、转移. 研究发现TGF-β, MMP-7和TIMP-2与大肠癌的侵袭转移密切相关. 但研究其在HNPCC中作用的文章却鲜有报道.HNPCC预后比散发性大肠癌好的原因就在于其在获得诊断时的侵袭更弱、转移更少.

创新盘点

大肠癌可分为5个临床亚型(散发性大肠癌、家族性大肠癌、FAP恶变、HNPCC、大肠IBD恶变), 目前虽有TGF-β/Smad信息通路、MMP, TIMP在大肠癌中作用的研究报道, 但多是将各亚型混在一起处理. 而大肠癌不同临床亚型之间生物学行为可以截然不同, 其中可能存在着TGF-β/Smad信息通路蛋白、MMP、TIMP表达的差异. 目前HNPCC的研究集中在基因和临床两端, 研究蛋白水平这个中间环节的报道很少, 本文应用免疫组化方法对TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2在HNPCC和散发性大肠癌组织的表达进行了研究, 分析其表达与临床病理的关系及其表达的相关性和意义, 初步探讨TGF-β/Smad信息通路、MMP-7/TIMP-2在HNPCC侵袭转移中可能的作用机制, 希望为以后深入研究打下基础.

应用要点

本研究的结果显示TβRⅡ, MMP-7/TIMP-2与肿瘤的侵袭转移密切相关, 因此, TβRⅡ, MMP-7/TIMP-2的检测有可能成为判断肿瘤侵袭能力及预后的一个指标. 目前MMP的化学合成的抑制剂已开始在临床用于肿瘤的治疗, 本研究为新药物的应用提供了一些理论借鉴依据.

名词解释

遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC): 是一种由错配修复基因(MMR)的种系突变而引起的常染色体显性遗传病, 约占全部大肠癌的5%, 其临床诊断标准目前采用AmsterdamⅡ标准, 即: (1)家系中至少有3例HNPCC相关肿瘤(包括大肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌等)患者; (2)大肠癌至少连续2代发病; (3)至少1例在50岁之前被诊断.

同行评价

本文应用免疫组化法检测了HNPCC和散发性大肠癌中TβRⅡ, MMP-7, TIMP-2的表达情况, 发现他们在散发性大肠癌和HNPCC中的表达差异显著, 认为这可能是造成HNPCC较散发性大肠癌侵袭弱、转移少以及预后较好的原因. 该论文在检测指标的选择上具有一定的新意, 文献综述比较全面, 分析较合理.

编辑:张焕兰 电编:张敏

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