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世界华人消化杂志. 2006-03-08; 14(7): 709-713
在线出版日期: 2006-03-08. doi: 10.11569/wcjd.v14.i7.709
中西医理论治疗食管癌进展
曹志成
曹志成, 伊利沙伯医院临床肿瘤科 香港特别行政区
通讯作者: 曹志成, 香港九龙加士居道30号伊利沙伯医院R座13楼1327室, 临床肿瘤科肿瘤研究部. williamcscho@gmail.com
电话: 852-94720348 传真: 852-27156139
收稿日期: 2006-02-12
修回日期: 2006-02-15
接受日期: 2006-02-21
在线出版日期: 2006-03-08

食管癌是世界第八大癌症, 死亡率更高居全球第6位. 尽管放射治疗和化学治疗技术近年不断改进, 但是患者5年生存率仍低. 外科切除手术为本病的根治方法, 然而, 只有早期患者才适合作手术治疗. 随着人类对基因和蛋白质的更深认识, 靶向治疗日趋成熟, 近年基因治疗的开发为食管癌的治疗提供了新希望. 鉴于手术、放化疗的不良副作用, 中医药治疗和饮食治疗尤适合帮助食管癌患者的调理和恢复, 并能配合西医治疗手段, 以达相辅相成之效. 本文对食管癌作出较详尽的介绍, 并阐述目前食管癌治疗的最新进展.

关键词: 食管癌; 分子治疗; 中医药治疗; 饮食治疗
引文著录: 曹志成. 中西医理论治疗食管癌进展. 世界华人消化杂志 2006; 14(7): 709-713
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: February 12, 2006
Revised: February 15, 2006
Accepted: February 21, 2006
Published online: March 8, 2006

N/A

Key Words: N/A
0 引言

食管癌是指下咽部至胃之间食管上的恶性肿瘤, 发生部位以食管中段最多(约占50%), 下段次之(约占40%), 上段最少(约占10%). 作为世界第八大癌症, 其死亡率全球排名第六, 在中国癌症死亡率更高居第四位, 欧美国家的发病率也呈上升趋势. 平均发病年龄为60岁左右, 50-70岁为发病高峰年龄. 本病好发于男性, 男女发病比例约为2∶1. 食管癌是地理分布差异很大的一种癌症, 好发于中国中北部、中亚至伊朗北部、波多黎各、南美洲及非洲东北部, 据世界卫生组织2002年统计, 全球每年约有46万例食管癌, 发展中国家约占85%[1]. 我国高发区有河南、河北、山西三省交界的太行山区、秦岭东部山区、大别山区、四川北部的盐亭、广东的汕头、福建的南安县、苏北的扬中县、新疆的托里县等.

1 病因及高危因素
1.1 饮食吸烟酗酒

食管癌的发生与流行和某些地区人民的生活习惯、地理自然环境等因素有关. (1)亚硝胺: 亚硝胺类化合物是公认的致癌物, 大量摄入腌渍、腌熏等含有亚硝酸盐的食物, 如酸菜、泡菜、咸菜、咸肉、咸鱼、香肠等, 会增加食管癌发生的危险性[2]. (2)霉菌: 发霉变质的食物中含有大量串珠镰刀菌毒素, 食用含有霉菌的食物, 是致癌原因之一[3]. (3)食管损伤: 进食粗糙、坚硬食物可能引起食管黏膜损伤, 常食粗硬的食物, 反复损伤可造成黏膜增生、间变, 导致癌变. (4)热烫饮食: 常进食热烫的饮食, 会引致食管黏膜发炎, 是罹患食管癌的一个危险因素[4]. (5)营养和矿物质: 流行病学显示, 食管癌高发区的人普遍缺乏维生素A, B, C, E, 核黄素、尼克酸、动物蛋白、脂肪、蛋类、新鲜蔬果等, 长期缺乏营养可增加患食管癌的风险[5]; 此外, 食管癌高发区水土中的钼、硒、钴、锰、铁、镍和锌等微量元素的含量明显偏低, 提示缺乏这些矿物质亦会提高患病机率[6]. (6)长期吸烟和酗酒与食管癌的发病有密切关系, 根据统计, 吸烟和饮非烈性酒者患食管癌的机率比少吸烟饮酒者大3.88倍, 而吸烟加饮烈性酒者发病率更比少吸烟饮酒者高6.3倍[7].

1.2 遗传和基因

林州(原名林县)是我国的食管癌高发区之一, 也是全球食管癌最高发地区. 自1959年起, 大批肿瘤医学专家在林州开展了以预防食管癌为主的多项研究工作, 发现林州食管癌有家族聚集现象, 并有逐代显性遗传倾向. 经过多年研究, 发现林州存在一个人群频率约19%的常染色体隐性基因, 约有4%的人群在环境因子的作用下有易患食管癌的倾向. 已知与食管癌有关的基因有粒线体基因[8]、错配修复基因hMLH1和hMSH2[9]、血管细胞黏附分子-1(CD 106)[10]、环氧化酶-2(COX-2)[11]、乙醛脱氢酶2(ALDH2)[12]、染色体13q33-q34的缺失[13]、MDM2、cyclin D1、pRB、p16和p53[14-15]等, 而肿瘤坏死因子单核苷酸多态性TNF-alpha-308G/A和TNF-β+252G/A的基因型鉴定更可作为预测食管癌的标志物[16]. 处于后基因组年代, 运用先进的质谱技术, 亦发现了很多与食管癌有关的蛋白质[17], 包括stefin A[18], clusterin[19], PERP, S100A2, SPRR3[20], serum amyloid A (SAA), amyloid related serum protein, haptoglobin[21], enolase, elongation factor Tu, isocitrate dehydrogenase, tubulin alpha-1 chain, tubulin beta-5 chain, actin (cytoplasmic 1), glyceraldehyde-3 phosphate dehydrogenase, tropomyosin isoform 4 (TPM4), prohibitin, peroxiredoxin 1 (PRX1), manganese-containing superoxide dismutase (MnSOD), neuronal protein, transgelin, TPM1, squamous cell carcinoma antigen 1 (SCCA1), stratifin, peroxiredoxin 2 isoform A和alpha B crystalline[22]. 这些基因和蛋白质的变异可能引致食管癌的发生和发展; 此外, 实验证明CXCR4蛋白质与食管癌的转移有关[23].

1.3 病毒和炎症

研究发现, 人乳头瘤状病毒可能与食管癌有关, 其中HPV16型与食管鳞癌发生有关, 而HPV18型则与食管腺癌有关, 我国约半数食管癌患者体内有该病毒的基因[24]. 慢性返流性食管炎患者, 尤其是巴瑞特食管症患者, 因胃的内容物返流到食管, 造成食管鳞状上皮细胞被柱状上皮所取代, 在返流物的长期刺激下, 容易演变为食管癌[25].

2 临床诊断
2.1 临床症状

早期食管癌多无明显症状, 至晚期因肿瘤变大, 明显阻塞食管才会引起吞咽困难, 临床上95%食管癌患者以吞咽困难及有异物感为最初表征, 患者在吞咽时感到食物卡在食管及胸骨后方, 引起隐痛并吐黏沫和黏液痰等. 早期患者只有吃固体食物时才会有疼痛感觉, 当肿瘤逐渐变大且食管通道愈来愈窄时, 甚至连饮用液体都会疼痛. 食管癌有时也会引起呕吐、咳嗽、声音嘶哑、胸骨后方有压迫或刺痛感、咽喉痛及呛咳等症状, 中晚期患者体质量会骤减. 终末期食管癌可能会出现食物返流、吐血、黑便、呼吸困难等症状, 若侵犯到邻近的主动脉, 甚至可能会引发致死性大出血. 依不同转移的器官表现不同症状, 如转移至颈部淋巴结会出现淋巴结肿大症状; 转移至肺部会出现咳嗽、咳血、胸痛等症状; 转移至骨骼会出现骨骼疼痛症状; 转移至肝脏会出现黄疸、腹胀、腹痛等症状.

2.2 实验室检查

(1)食管摄影. 患者喝下钡显影剂, 钡显影剂可附着于食管表面, 通过X射线让病变处、食管阻塞的程度及病变的范围等显示出来. (2)食管镜检查. 以内窺镜直接观察食管病变的部位及范围, 医生可通过食管镜取出食管壁病变部位的细胞或部分组织做切片检查, 此法可与食管摄影检查两者相辅相成. 食管镜检查及细胞或组织切片检查是确立诊断的重要手段, 病理组织切片合并细胞检查的诊断正确率高达98%. 近年内窥镜技术更不断改进, 如荧光内窥镜、散射分光镜等. (3)其他检查. 胸部X射线、电脑断层扫描、腹部超声波、正电子放射断层摄影、骨骼扫描检查等可用以评估食管癌是否已经转移.

2.3 分型

临床治疗一般多可区分为局部型、局部转移型(肿瘤已侵犯至食管以外或附近淋巴结)和远处转移型.

3 治疗
3.1 西医治疗

(1)外科手术: 早期食管癌患者可接受食管、附近淋巴结及组织切除术, 剩余的食管再与胃部重新连结, 有时可利用消化道(如结肠)来取代被切除的食管. 当肿瘤逐渐变大且食管通道愈来愈窄而无法进食时, 医生可另做一条管道, 称为"胃造口术", 这种手术可将食物直接灌入胃部; 医生亦可在食管狭窄处置入扩张支架, 以保持食管畅通[27-28]. (2)放射线治疗: 利用放射线在外科手术前缩减肿瘤大小, 或在手术后消灭残留的癌细胞. 当肿瘤的大小及位置不适于作手术切除处理时, 或患者的其他因素不适于作手术时, 放射治疗(放疗)是可取代手术的另一种选择. 近年引进了一些新的放疗技术, 如"三度空间立体定位顺形放疗"和"强度调控放疗"等, 更有针对减少放疗对心脏造成伤害的"4方向照射方式"[29]. (3)化学治疗: 可结合放射治疗来减小手术前肿瘤的大小, 或消灭手术后残存的癌细胞. 目前常用的化疗药物有taxol, vinorelbine和gemcitabine等; 此外, 近年更引进了不少新药和联合化疗, 如irinotecan、针对COX-2的celecoxib、联合docetaxel和cisplatin作一线治疗. 另一方面, 实验证明维生素C协同5-FU或cisplatin使用, 通过抑制NF-kappaB和AP-1蛋白质的定位转移, 能增强抗癌作用[30]. (4)光动力治疗: 近年新的光敏物质和内窥镜技术的进步使光动力疗法得以进一步改善, 成为一线治疗后常用的救援治疗手段. (5)分子治疗: 之前的研究显示食管癌细胞中生存素表达量会增多, 在这一基础上, 中国医学科学院/协和医科大学的研究人员设计了针对生存素的核糖核酸干扰, 并将其导入人食管癌细胞系KYSE510, 获得稳定细胞克隆后进行蛋白质印迹检测其表达水平. 研究人员并分别应用台盼蓝染色排除法和裸鼠进行体内和体外实验检测肿瘤细胞生长情况, 以及磷脂结合蛋白V/PI双染色法和常规原位末端标记法进一步检测细胞系和裸鼠中的细胞凋亡情况, 最后证明生存素可以强烈抑制体内和体外食管癌细胞生长. 这一研究不仅加深了对食管癌分子机制的了解, 而且说明生存素可能会是治疗食管癌潜在的靶位点[31].

3.2 中医治疗

食管癌属于中医"噎膈"范畴, 《诸病源候论》记述: "噎膈者, 饥欲得食, 但噎塞迎逆于咽喉胸膈之间, 在胃口之上, 未曾入胃即带痰涎而出. ""其槁在上, 近咽之下, 水饮可行, 食物难入, 名曰噎. "本病的病变部位在食管, 故清代杨素园谓: "食管中系有形之物, 阻挠其间, 而非无故狭窄者明矣. "清代何梦瑶《医碥·反胃噎膈》有云: "酒客多噎膈, 饮热酒者尤多, 以热伤津液, 咽管干涩, 食不得入也. "其发病与痰瘀交结、脾肾亏虚有关, 治疗原则为除痰祛瘀、健脾益气、滋阴养血. 在治疗方面, 先察其标本虚实, 抓住痰、瘀、虚这主要病理. 病程初起或体质强壮者, 宜以理气除痰、袪瘀解毒为主; 久病则多有体虚衰弱, 治疗上宜以扶正驱邪为主. (1)痰湿内阻者, 症见吞咽梗阻, 进食不畅, 胸隔痞闷, 伴有胸痛隐隐, 疲倦乏力, 纳呆, 大便溏, 舌质淡胖, 苔白腻, 脉滑. 治宜健脾理气, 燥湿化痰. 方以旋覆代赫汤加减, 药如旋覆花、代赫石、党参、法半夏、苏梗、浙贝、山慈菇、八月札、生南星、生苡仁、守宫、瓜萎皮等. (2)气滞血瘀者, 症见进食梗阻, 食不得下, 甚至水饮难下, 食后即吐, 吐物如豆汁, 胸隔疼痛或痛连肩背, 便如羊屎, 形体消瘦, 面色晦暗, 肌肤甲错, 舌质暗红, 或有瘀点瘀斑, 苔薄黄, 脉涩或弦细. 治宜理气化痰, 活血袪瘀. 方以通幽汤化裁, 药如桃仁、红花、当归、生地、丹参、田七、八月札、威灵仙、急性子、五灵脂、橘红、甘草等. (3)津亏血枯者, 症见进食梗涩难下, 甚至水饮难咽, 形体消瘦, 口干咽燥, 五心烦热, 大便秘结, 舌质红干, 或带裂纹, 无苔或薄黄苔, 脉弦细. 治宜养阴生津, 补血润燥. 方以百合固金汤加减, 药如百合、玄参、麦冬、生地、熟地、白芍、川贝、桔梗、甘草、野葡萄藤、守宫、山海螺等. (4)晚期食管癌气虚阳微者, 症见饮食难下, 泛吐清涎, 形体消瘦, 面色泛白, 形寒肢冷, 面浮足肿, 舌质暗淡, 苔薄白, 脉沉细. 治宜健脾益气, 温阳散结. 方以补气运脾汤加减, 药如党参、黄芪、白术、茯苓、法夏、陈皮、桂枝、八月札、全虫、山慈菇、白芍、熟附子等. (5)放射治疗后热盛津伤络阻者, 症见皮肤潮红、瘙痒、渗液破溃, 胸痛干咳, 吞咽疼痛, 进食梗阻加重, 纳呆, 口干舌燥, 小便短赤, 大便干结, 舌暗红, 苔黄, 脉细数. 治宜清热解毒, 益气养阴, 活血化瘀. 药如黄芪、北沙参、石斛、花粉、银花、栀子、瓜蒌、竹茹、陈皮、茯苓、红花、桃仁、焦六曲、鸡内金、女贞子等. (6)化学治疗后脾肾亏虚、胃失和降者, 症见疲倦乏力, 脘痞恶心欲吐, 便溏或腹泻, 纳呆, 舌淡, 苔薄, 脉细. 治宜健脾补肾, 和胃调中. 药如黄芪、太子参、鸡血藤、白术、茯苓、姜半夏、陈皮、木香、柿蒂、鸡内金、焦六曲、泽泻、女贞子、枸杞子、生姜、大枣等.

近年研究显示, 有些中医药能调控转录因子NF-κB的表达, 阻断癌细胞的增殖[32]; 亦可降低放疗食管癌组织中细胞黏附分子CD44v6的表达, 从而起到抑制食管癌浸润和转移的作用[33]. (7)针灸治疗. 针刺天鼎、天突、膻中以下气宽隔除痰, 上脘、中脘、下脘和降胃气, 内关、足三里健脾胃以资气血生化之源. 病灶在食管上段加期门、不容等, 痰多便秘加丰隆、大肠俞, 胸痛引背加心俞及阿是穴, 进食困难重刺内关, 胸脘痞闷加大陵. 均用平补平泻法. 外敷疗法: 软坚散结膏由归尾、栝萎、川姜活、白芷、元明粉、木鳖子、三棱、白芨、白薇、生地、黄芪、天花粉、川乌等20余种药物组成, 以麻油、广丹熬制成膏药, 摊在布上均匀撒上散坚丹(明矾、冰片、樟脑等), 贴于病灶对应处, 也可贴于肿大的淋巴结处, 具止痛功效. 耳针: 取穴肾、胃、食道、神门、内分泌, 用于食管癌吞咽梗阻, 饮食不下.

3.3 饮食治疗

《素问·平人气象论》曰: "有胃气则生, 无胃气则死. "《景岳全书·论脾胃》亦云: "土气为万物之源, 胃气为养生之主. 胃强则强, 胃弱则衰. "可见肠胃的功能和饮食对全身之气的形成与盛衰具有极重要的作用. 孙思邈更指出: "食能排邪而安脏腑, 悦情爽志以资气血. "提出"为医者, 当晓病源, 如其所犯, 以食治之, 食疗不愈, 然后命药. "的临床治疗原则, 认为医生"若能用食平之, 适性遣疾者, 可谓良工. "惟食疗实质应用仍需辨证论治, 以取得较佳效果. (1)痰湿内阻者, 宜袪湿化痰、理气止咳, 可用陈皮法夏薏苡仁粥; (2)脾虚痰湿阻滞者, 宜健脾袪湿, 可用薏苡仁淮山龟肉汤或薏苡仁菱角田七瘦肉汤; (3)脾胃虚寒者, 宜健脾和胃, 可用砂仁鱼鳔瘦肉羹或粟米淮山猴头菇水鸭汤; (4)气滞血瘀者, 宜活血袪瘀、通络止痛, 可用田七桃仁瘦肉汤; (5)因病虚损者, 宜补肾填精、健脾养胃, 可用冬虫草炖鸭肉; 手术的创伤、出血、发炎、贫血或消化不良, 需要大量营养以补充和修复机体; 化疗引起的消化系统黏膜溃疡和恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化吸收不良综合病征, 更加深了营养吸收障碍; 而放疗因照射部位的不同, 除有各式各样消化道反应外, 还可能导致进食困难, 自然对营养吸收有很大影响. 西医治疗告一段落后, 食疗的意义十分重大, 尤其是现代医学治疗后的患者, 食欲大都不佳或有厌食现象, 特别需要补充营养, 以尽快恢复体力. 由于营养可以影响到机体各种防御功能的运作, 对癌细胞是否增殖、复发或转移也有一定作用. 疗养中的食管癌患者, 需要良好的营养以增强免疫力, 从而改善抗癌治疗后所造成的消化能力降低症状[5]. (6)外科手术后气血两虚、创口难以愈合者, 宜益气养血、补虚生肌, 可用人参黄芪炖生鱼. 临床报告显示, 在食管癌手术全期护理中, 服用黄芪可明显增强机体免疫力[34]; (7)放射治疗后阴津亏损者, 宜清胃止呕、益气袪痰, 可用芦根洋参柿霜粥、无花果败酱草瘦肉汤或蛇莓龙葵半枝莲瘦肉汤; (8)手术、放射治疗或化学治疗后身体亏虚者, 宜健脾益气、滋阴补肾, 可用淮杞炖鳖.

平均而言, 食管癌的预后不佳, 其主要原因是无法早期发现、及早治疗. 食管癌患者的5年存活率介于10%-20%之间, 患者如无法施行根除性治疗, 只做姑息性缓解治疗者, 存活期约只有6 mo. 早期食管癌有极高的5年存活率, 局部转移型的患者5年存活率约20%, 但已发生远程转移者则预后不良, 5年存活率甚低. 食管癌经过治疗后, 仍需定期追踪检查. 外科手术切除后, 局部复发或远程转移大都在两年内发生, 5 a之后复发的机会很微.

总之, 纠正不良的饮食习惯, 不吃发霉变质的食物, 尽量少吃酸菜、腌鱼、腌肉, 避免进食粗硬、热烫的饮食, 戒烟、少喝酒, 及时治疗食管炎等均有助预防食管癌; 多吃蔬菜(如芦筍、南瓜、海带、冬菇等)和水果(如木瓜、山楂、猕猴桃等), 研究发现, 多喝绿茶也能预防食管癌. 有条件的食管癌高发区, 应开展定期的食管癌普查, 注意早期发现食管癌的症状, 及时到医院确诊. 食管癌高发区也可试用药物预防. 英国科学家已开始进行一项大规模临床试验, 测试一种以抗溃疡药物与阿司匹林的复合疗法预防食管癌的疗效, 这项临床试验将对5 000名有患食管癌危险的人进行长达10年的跟踪观察, 是迄今最大规模的癌症预防临床试验之一. 食管癌的初期症状是胃酸返流, 对食管内壁细胞造成伤害, 试验期间, 研究人员将根据不同程度的症状让患者服用阿司匹林和治溃疡药物"耐信", 据估计, 如果能在初期有效治疗胃酸返流症状, 食管癌发病率将下降一半. 近年运用先进的技术平台, 如单核苷酸多态性分析、基因芯片、质谱仪等, 科学界对肿瘤基因表达、基因组和蛋白质组得以更深入了解, 这无疑为个体医疗和靶向治疗的发展提供更佳的条件[35]. 期望在不久将来, 食管癌的防治得以有效改进, 为万千病患带来新的曙光.

评论
背景资料

食管癌是严重, 威胁人类生命安全的疾病, 近年中西医学界协同科学界携手合作, 令食管癌的诊疗方法和技术均有不少改进, 但患者的5年生存率仍低, 要攻克这恶性肿瘤, 仍需继续努力.

研发前沿

本文对目前食管癌的诊疗做了详细论述, 除了传统的西医治疗外, 还提供了中医治疗、中西医结合治疗和饮食治疗的详尽介绍.

创新盘点

一般综述在介绍食管癌的病因时, 很少从分子和基因的层面加以剖析, 本文对食管癌患者的基因突变, 做了较多的介绍.

名词解释

光动力治疗: 首先替患者注射光敏感剂, 然后用激光照射要治疗的肿瘤, 光敏剂受到激光的刺激会把能量传递给细胞周围的氧, 氧会变成活性很强的单态氧, 再和肿瘤细胞发生反应, 进而导致肿瘤细胞受损死亡;

分子治疗: 以肿瘤基因学与生物学变异及相关机制异常为标的治疗策略, 包括抑制肿瘤的血管新生与细胞内的讯息传递、改变细胞周期、促进细胞凋亡的进程等;

个体医疗: 按每个体的基因组合及身体情况量身设计治疗方法;4 靶向治疗: 针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案, 包括具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂、针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体、针对某些癌基因和癌细胞遗传学标志的药物、抗肿瘤血管生成的药物、抗肿瘤疫苗以及基因治疗等.

应用要点

本文对食管癌的诊疗做了较全面的总结和资料汇编, 对临床研究和治疗有一定指导作用.

同行评价

本文对目前食管癌治疗的最新进展做了详细论述, 对临床研究和治疗有一定参考作用.

电编:韩江燕 编辑:潘伯荣

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