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世界华人消化杂志. 2006-12-18; 14(35): 3387-3390
在线出版日期: 2006-12-18. doi: 10.11569/wcjd.v14.i35.3387
胃食管反流病的食管外表现及其临床进展
梁小燕, 高青
梁小燕, 高青, 重庆医科大学附属第一医院消化科 重庆市 400016
通讯作者: 梁小燕, 400016, 重庆市, 重庆医科大学附属第一医院消化科. lxyan925@yahoo.com.cn
电话: 023-89012923
收稿日期: 2006-09-28
修回日期: 2006-10-17
接受日期: 2006-10-23
在线出版日期: 2006-12-18

胃食管反流病(GERD)的食管外表现是指除反酸、烧心等典型症状外, 同时伴有呼吸系统、耳鼻喉、口腔等部位的症状, 如支气管哮喘、慢性咳嗽、阻塞型睡眠呼吸暂停综合征、特发性肺纤维化、咽炎、喉炎、牙侵蚀症等. 因其表现特殊、临床容易误诊, 本文特对其发病机制及临床表现作一综述.

关键词: 胃食管反流病; 食管外表现; 慢性咳嗽; 哮喘; 慢性咽喉炎
引文著录: 梁小燕, 高青. 胃食管反流病的食管外表现及其临床进展. 世界华人消化杂志 2006; 14(35): 3387-3390
Extraoesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease
Xiao-Yan Liang, Qing Gao
Xiao-Yan Liang, Qing Gao, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
Correspondence to: Xiao-Yan Liang, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China. lxyan925@yahoo.com.cn
Received: September 28, 2006
Revised: October 17, 2006
Accepted: October 23, 2006
Published online: December 18, 2006

The typical symptoms of gastroesophageal reflux disease (GERD), heartburn and regurgitation, are quite reliable to make diagnosis in the majority of patients. However, some patients may present with extraoesophageal symptoms which are related to pulmonary, otolaryngologic or pharyngeal manifestations, such as bronchial asthma, chronic cough, obstructive sleep apnea hpoventilation syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, pharyngitis, laryngitis, and dental erosion, etc. These symptoms are less typical, often ambiguous, and easily misdiagnosed. Hence this review will address the recent progress in the mechanisms and clinical manifestations of the extraoesophageal symptoms of GERD.

Key Words: Gastroesophageal reflux disease; Extraoesophageal manifestation; Chronic cough; Asthma; Chronic pharyngolaryngitis
0 引言

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是指胃内容物反流入食道引起的症状或并发症. 其典型的症状为烧心(胸骨后烧灼感)、反酸, 严重时可引起反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)甚至Barrett食管. GERD也常伴有食管外表现, 如哮喘、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、声嘶、反流性喉炎、非心源性胸痛等非典型性症状[1]. GERD是一常见病, 欧美发病率10%-20%[1], 亚洲发病率6%[2], 因GERD的食管外表现在国内尚无全面综述, 且临床表现多样, 容易误诊, 故本文特对GERD的食管外临床表现及其发病机制作一综述.

1 GERD与肺部表现

研究发现, GERD是肺部疾病的发病因素之一. 许多呼吸道的症状和疾病, 如慢性咳嗽、支气管哮喘、阻塞型睡眠呼吸暂停综合征、反复发作的肺炎、支气管扩张、肺纤维化等都与GERD相关.

1.1 支气管哮喘

近年来流行病学研究已证实支气管哮喘发病率呈上升趋势, GERD与哮喘发作之间存在着确切的联系, 并将其列为支气管哮喘的一个重要的激发因素. 美国对2397名青少年的调查研究[3]显示, 患哮喘学生中GERD发生率(19.3%)明显高于无哮喘者(2.5%). Kiljander et al[4]报道, 在90例哮喘患者中, 有典型的反流症状的为52%, 其中51%有异常的酸反流. 在GERD伴哮喘患者用奥美拉唑、潘托拉唑治疗均可使哮喘明显好转[5-6]. 在难治性哮喘患者中, Wong et al[7]发现, GERD的患病率为56.7%, 用兰索拉唑治疗8 wk (30 mg qd), 75%的GERD患者哮喘症状评分得到明显改善, 而最大呼气流速和呼气量无明显改变. 值得注意的是, 相当比例的支气管哮喘合并GERD患者没有烧心、反酸等典型症状, 即无反流症状的GERD(silent GERD).

GERD可以导致或加重支气管哮喘. 尽管二者之间内在的发病机制仍未完全明确. 支气管哮喘患者食管pH测定显示其异常酸反流的发生率明显高于对照组, 经抗反流药物或手术治疗后, 其呼吸道症状明显改善, 提示酸反流是呼吸道症状的一个重要因素, 也提示在合并酸反流的哮喘患者中, 胃食管反流对哮喘症状的产生起着重要的作用[8]. 现认为GERD引起哮喘机制为: (1)酸性反流物的微吸入刺激呼吸道黏膜; (2)远端食管酸化时, 酸刺激食管的化学感受器触发迷走反射, 引起支气管收缩[9]; (3)来自食管的炎性介质影响呼吸功能[10]; (4)食道敏感神经将刺激传入中枢, 诱发气道高反应性. 在这些患者中, 即使酸反流很少, 也能引起支气管痉挛, 这是不少患者抗酸疗效不佳的原因之一, 且大部分患者内镜检查阴性, 甚至部分患者食管pH检测亦在正常范围. 国外有回顾性GERD调查显示, 并非所有患者抗反流治疗均能改善哮喘症状, 这也进一步证实上述有关所致哮喘发病机制的问题. 许多对药物治疗效果不佳的患者, 对抗反流手术治疗效果则较好, 但与GERD伴发慢性咳嗽患者相比, GERD伴发哮喘患者抗反流手术治疗效果不如前者显著[11]. 相反, 支气管哮喘患者也易发生GERD, 其原因为: (1)支气管痉挛时, 肺充气过度, 使膈肌下降, 致食管下括约肌(LES)功能减低, 抗反流作用减弱; (2)哮喘发作时, 胸腔负压增大, 腹内压增高, 胸腹压力梯度增大, 利于胃食管反流; (3)应用茶碱类药物治疗哮喘时可以增加胃酸分泌并降低食管下括约肌(LES)压力. GERD和哮喘相互影响这一恶性循环可致胃食管反流进行性加重或顽固性哮喘.

1.2 慢性咳嗽

临床上常将咳嗽作为唯一症状或主要症状、咳嗽时间超过3 wk、X线胸片无明显异常者称为不明原因慢性咳嗽(简称慢性咳嗽). GERD被认为是引起慢性咳嗽最常见的病因之一, 此外还有鼻后滴漏综合征、哮喘、非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎, 在慢性咳嗽患者中, 他们可以单独出现也可以相互合并, 除咳嗽外, 没有其他任何临床表现[12].

目前, 认为GERD诱发或加重慢性咳嗽的机制是: (1)食管远端的酸刺激引起气管、支气管咳嗽反射; (2)胃酸、胆汁等反流物被误吸入气管, 直接刺激气管黏膜导致咳嗽. 当肺部影像学检查正常时, GERD很可能是通过刺激食管-支气管反射而引起咳嗽[13]. 但要确诊慢性咳嗽由GERD所致比较困难, 因为大部分患者并不具有烧心、反酸等典型反流症状, 且内镜下反流性食管炎的阳性率较低. 因此在排除哮喘、鼻后滴漏综合征等常见原因后, 可试用质子泵抑制剂(PPI)作诊断性治疗. 现有资料显示, 用抗酸药物治疗和改变生活方式能使70%或更多的酸相关性慢性咳嗽患者的症状缓解. 研究表明, 使用质子泵抑制剂(奥美拉唑40 mg bid) 2 wk可使咳嗽症状缓解[14]. 非对照研究显示, 药物治疗无效的患者采取抗反流手术治疗后80%以上患者有显著效果. Irwin et al[15]对8例药物疗效不佳的患者行胃底折叠术, 咳嗽症状显著缓解.

1.3 阻塞型睡眠呼吸暂停综合征

阻塞型睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)患者中GERD症状发生率较高. Green et al[16]证实, 在331例OSAS的患者中, 发生夜间酸反流的为62%, 且内镜下反流性食管炎的严重程度与睡眠呼吸暂停的严重程度呈正相关[17]. Bortolotti et al[18]报道, OSAS合并GERD的患者经过奥美拉唑治疗6 wk后, 呼吸暂停的发作频率降低约73%. GERD可能是OSAS的病因之一, 但其机制尚未完全清楚. 研究发现, 当食管pH值<4时, 发生的酸反流多较重, 常出现反流症状, 可以使患者从睡眠中完全觉醒. 胃酸的微吸入可以引起夜间窒息和觉醒, 这些症状均提示OSAS. 此外, 酸反流也可以引起喉部的炎症和水肿, 加重上气道的阻塞[19]. 相反, 呼吸暂停时, 胸腔负压增大, LES功能下降, 也可以诱发GERD. 此外, 二者之间还存在着一些共同的危险因素, 如肥胖、饮酒等, 其潜在的联系仍存在着争论.

1.4 特发性肺纤维化

大量临床和临床前的研究显示, 胃酸可能是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的一种病因性的有害物质. 在动物模型中, 逐渐灌注酸性物质可以导致吸入性肺损伤, 在猪的模型中引起了肺纤维化[20]. Raghu et al[21]对65例IPF患者进行24 h pH监测和食管压力测定, 证实异常酸反流的发生率为87%, 其中76%有异常的远端食管酸暴露, 63%有异常的近端食管酸暴露. 但其中只有47%的患者有典型的反流症状, 19例患者在进行24 h pH监测同时接受标准剂量的PPI治疗, 其中12例仍有食管异常的酸暴露, 此外, 他们还发现, IPF的严重度与反流的严重度之间无关联. 异常的酸反流在IPF患者中发病率很高, 且临床表现隐匿, 但目前尚缺乏有力的证据证实二者之间的病因学联系.

1.5 其他

GERD与其他一些肺部疾病也存在着联系, 如支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺萎陷、肺炎、婴儿猝死综合征等. 在这些疾病中, 呼吸系统的生理性改变可能会引起GERD. GERD也可能通过微吸入或食管-肺反射引起肺部病变. 此外, 他们之间也可能仅仅是因为一些共同的危险因素而共存.

2 GERD与耳鼻咽喉部表现
2.1 慢性咽喉炎

胃酸反流至咽喉部, 可以产生很多耳鼻咽喉部的症状和体征. 与GERD相关的主要症状为反复的清嗓动作、慢性咳嗽、咽异物感、咽喉痛、声嘶及吞咽不畅等. 喉镜检查时, 以下表现常提示GERD的可能: 水肿、红斑、肉芽肿和溃疡. 胃食管反流性咽喉病实际上是一组以胃食管反流为病因而产生的咽喉部病变及其相应的临床症候群, 其中最常见的是反流性咽喉炎. el-Serag et al[22]对101 366例食管炎患者进行研究, 结果显示, 喉炎及喉狭窄与食管炎关系最为密切, 其余依次为失声症、鼻窦炎、哮喘、咽炎、肺纤维化、支气管扩张等. 另有研究显示, 以咽喉部症状为主的反流多发生在白天、直立位, 而引起食管炎和GERD的典型症状的反流多发生在夜间、平卧位时[23]. 反流性咽喉炎的患者中无烧心、反酸等典型反流症状的并不少见. Klopocka et al[24]对17例没有典型GERD症状的慢性特发性喉炎患者, 用雷贝拉唑治疗8 wk后, 症状改善明显, 声嘶、咽痛消失率分别为68.7%和78.5%, 喉部体征消失率为50%-80%. 反流性咽喉炎的确切发生机制尚未阐明, 目前认为, GERD引起喉部表现的病理生理机制可能为(1)通过食管-咽反流, 胃酸、胃蛋白酶对喉部产生直接的损伤; (2)远端食管的酸化, 通过迷走神经介导的反射, 导致慢性的清嗓和咳嗽, 最终发展为喉部黏膜的体征和症状[25].

2.2 喉癌

多年来, GERD被怀疑是咽喉部癌症的一个危险因素, 但他们之间的联系尚缺乏确凿的证据. Mercante et al[26]调查了274名口腔、咽部、喉部癌症患者, 发现胃食管反流的发生率明显高于健康对照组, 提示胃食管反流可能是上呼吸道、上消化道癌症的一个促进因素. Qadeer et al[27]发现, 喉癌患者手术后或放化疗后行抑酸治疗, 能够明显降低喉癌的复发率, 提示抑酸治疗对喉癌的复发有保护效应.

2.3 其他

Yellon et al[28]对101例儿童进行食管镜和组织活检等检查, 发现食管炎与反复发生的哮喘、鼻窦炎、喘鸣、喉软骨软化病、声门下狭窄、后声门红斑、后声门水肿有显著的联系. Lieu et al[29]报道, 22例慢性中耳炎儿童, 73%中耳液中存在着胃蛋白酶/胃蛋白酶原, 但无明显的GERD的症状.

3 牙侵蚀症(dental erosion)

若胃酸频繁地反流至口腔, 牙齿持续的暴露于胃酸中, 可能引起严重的牙侵蚀症. 通常没有临床症状, 唯一明显的表现可能是牙组织不可逆的侵蚀. 在GERD儿童中牙侵蚀症的患病率、唾液中酵母菌及变形链球菌的数量均明显高于健康对照组儿童, 提示GERD儿童患牙侵蚀症和龋齿的危险度都高于健康儿童[30].

4 GERD食管外表现的治疗原则

GERD的食管外表现多种多样, 累及到多个器官, 值得引起临床医生的关注. 经验性的PPI试疗, 经济、无创, 其敏感性和特异性较好, 越来越受到推崇. 但对食管外表现为主的GERD患者, 同样剂量的PPI效果似乎不显著, 因而24 h食管pH测定、食管压力监测、内镜等检查在一定程度上能够更进一步认识GERD的食管外临床表现. 目前, 尚无证据显示药物治疗或手术治疗是治疗GERD的最佳方法. 用内镜治疗GERD尚未广泛开展, 最佳的内镜治疗方法也尚在研究之中[31]. 如何选择合适的抗反流药物, 如何确定恰当的剂量, 有待临床工作中进一步探索.

评论
背景资料

GERD是一常见的由胃内容物反流到食道引起的疾病, 临床主要表现为烧心、反酸. GERD同时可伴食道外呼吸系统、耳鼻喉及口腔疾病的多种、多样表现, 如慢性咳嗽、哮喘、咽炎、喉炎等等. 由于GERD的食道外表现在国内尚无全面综述, 在临床上往往又表现多样, 极易误诊. 故本文总结综述GERD的食道外临床表现、相应机制及相关治疗的最新进展, 以期能全面提高对该病的认识和重视.

同行评价

本文对胃食管反流病的食管外表现及其临床进展进行了较全面的综述, 研究方向、内容皆可, 有一定的新意.

电编: 张敏 编辑: 张焕兰

1.  Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101:1900-1920.  [PubMed]  [DOI]
2.  Lim LG, Ho KY. Gastroesophageal reflux disease at the turn of millennium. World J Gastroenterol. 2003;9:2135-2136.  [PubMed]  [DOI]
3.  Debley JS, Carter ER, Redding GJ. Prevalence and impact of gastroesophageal reflux in adolescents with asthma: a population-based study. Pediatr Pulmonol. 2006;41:475-481.  [PubMed]  [DOI]
4.  Kiljander TO, Laitinen JO. The prevalence of gastroesophageal reflux disease in adult asthmatics. Chest. 2004;126:1490-1494.  [PubMed]  [DOI]
5.  Calabrese C, Fabbri A, Areni A, Scialpi C, Zahlane D, Di Febo G. Asthma and gastroesophageal reflux disease: effect of long-term pantoprazole therapy. World J Gastroenterol. 2005;11:7657-7660.  [PubMed]  [DOI]
6.  Jiang SP, Liang RY, Zeng ZY, Liu QL, Liang YK, Li JG. Effects of antireflux treatment on bronchial hyper-responsiveness and lung function in asthmatic patients with gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol. 2003;9:1123-1125.  [PubMed]  [DOI]
7.  Wong CH, Chua CJ, Liam CK, Goh KL. Gastro-oesophageal reflux disease in 'difficult-to-control' asthma: prevalence and response to treatment with acid suppressive therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1321-1327.  [PubMed]  [DOI]
8.  Hongo M. Reflux or reflex in GERD-related asthma. J Gastroenterol. 2005;40:109-110.  [PubMed]  [DOI]
9.  Harding SM, Sontag SJ. Asthma and gastroeso-phageal reflux. Am J Gastroenterol. 2000;95:S23-32.  [PubMed]  [DOI]
10.  Stein MR. Possible mechanisms of influence of esophageal acid on airway hyperresponsiveness. Am J Med. 2003;115 Suppl 3A:55S-59S.  [PubMed]  [DOI]
11.  Ekstrom T, Johansson KE. Effects of anti-reflux surgery on chronic cough and asthma in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Respir Med. 2000;94:1166-1170.  [PubMed]  [DOI]
12.  Pratter MR. Overview of common causes of chronic cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129:59S-62S.  [PubMed]  [DOI]
13.  Irwin RS. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129:80S-94S.  [PubMed]  [DOI]
14.  Ours TM, Kavuru MS, Schilz RJ, Richter JE. A prospective evaluation of esophageal testing and a double-blind, randomized study of omeprazole in a diagnostic and therapeutic algorithm for chronic cough. Am J Gastroenterol. 1999;94:3131-3138.  [PubMed]  [DOI]
15.  Irwin RS, Zawacki JK, Wilson MM, French CT, Callery MP. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: failure to resolve despite total/near-total elimination of esophageal acid. Chest. 2002;121:1132-1140.  [PubMed]  [DOI]
16.  Green BT, Broughton WA, O'Connor JB. Marked improvement in nocturnal gastroesophageal reflux in a large cohort of patients with obstructive sleep apnea treated with continuous positive airway pressure. Arch Intern Med. 2003;163:41-45.  [PubMed]  [DOI]
17.  Demeter P, Vardi VK, Magyar P. Correlations between gastroesophageal reflux disease and obstructive sleep apnea. Orv Hetil. 2004;145:1897-1901.  [PubMed]  [DOI]
18.  Bortolotti M, Gentilini L, Morselli C, Giovannini M. Obstructive sleep apnoea is improved by a prolonged treatment of gastrooesophageal reflux with omeprazole. Dig Liver Dis. 2006;38:78-81.  [PubMed]  [DOI]
19.  Yohei Mizuta, Fuminao Takeshima, Saburo shikuwa. Is there a specific linkage between obstructive sleep apnea syndrome and gastroeso-phageal reflux disease? Digestive Endoscopy. 2006;18:88-97.  [PubMed]  [DOI]
20.  Raghu G. The role of gastroesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Med. 2003;115 Suppl 3A:60S-64S.  [PubMed]  [DOI]
21.  Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, Curtis JR, Spada C, Hayes J, Sillery JK, Pope CE 2nd, Pellegrini CA. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2006;27:136-142.  [PubMed]  [DOI]
22.  el-Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans. Gastroenterology. 1997;113:755-760.  [PubMed]  [DOI]
23.  Powitzky ES, Khaitan L, Garrett CG, Richards WO, Courey M. Symptoms, quality of life, videolaryngoscopy, and twenty-four-hour triple-probe pH monitoring in patients with typical and extraesophageal reflux. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2003;112:859-865.  [PubMed]  [DOI]
24.  Klopocka M, Sinkiewicz A, Budzynski J, Pulkowski G, Swiatkowski M. Improvement in clinical course and laryngeal appearance in selected patients with chronic laryngitis after eight weeks of therapy with rabeprazole. Med Sci Monit. 2004;10:PI115-118.  [PubMed]  [DOI]
25.  Wong RK, Hanson DG, Waring PJ, Shaw G. ENT manifestations of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol. 2000;95:S15-22.  [PubMed]  [DOI]
26.  Mercante G, Bacciu A, Ferri T, Bacciu S. Gastroesophageal reflux as a possible co-promoting factor in the development of the squamous-cell carcinoma of the oral cavity, of the larynx and of the pharynx. Acta Otorhinolaryngol Belg. 2003;57:113-117.  [PubMed]  [DOI]
27.  Qadeer MA, Lopez R, Wood BG, Esclamado R, Strome M, Vaezi MF. Does acid suppressive therapy reduce the risk of laryngeal cancer recurrence? Laryngoscope. 2005;115:1877-1881.  [PubMed]  [DOI]
28.  Yellon RF, Coticchia J, Dixit S. Esophageal biopsy for the diagnosis of gastroesophageal reflux-associated otolaryngologic problems in children. Am J Med. 2000;108 Suppl 4a:131S-138S.  [PubMed]  [DOI]
29.  Lieu JE, Muthappan PG, Uppaluri R. Association of reflux with otitis media in children. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;133:357-361.  [PubMed]  [DOI]
30.  Ersin NK, Oncag O, Tumgor G, Aydogdu S, Hilmioglu S. Oral and dental manifestations of gastroesophageal reflux disease in children: a preliminary study. Pediatr Dent. 2006;28:279-284.  [PubMed]  [DOI]
31.  Waring JP. Surgical and endoscopic treatment of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Clin North Am. 2002;31:S89-109.  [PubMed]  [DOI]