修回日期: 2006-08-20
接受日期: 2006-09-10
在线出版日期: 2006-10-28
三叶因子在黏膜修复与重建及肿瘤的发生、发展过程中发挥了重要的作用, 对其结构与功能及基因表达调控的研究一直是近20余年来黏膜保护及肿瘤研究领域的热点. 目前的研究发现, 许多转录因子如C/EBPβ、GATA家族、NF-κB等, 调节蛋白质如雌激素、EGF及TGFα等, 及其他化学物质如NSAIDs、TPA、硫氨素等均参与了三叶因子基因的表达调控过程. 通过调节这些相关因子, 我们可以充分发挥三叶因子生物学作用中的有利方面, 避免其不利方面, 为临床应用创造条件.
引文著录: 卢雅丕, 任建林. 三叶因子基因表达调控相关因子. 世界华人消化杂志 2006; 14(30): 2907-2912
Revised: August 20, 2006
Accepted: September 10, 2006
Published online: October 28, 2006
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2006; 14(30): 2907-2912
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v14/i30/2907.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v14.i30.2907
自从1980年代发现三叶因子(trefoil factor family, TFF)以来, 对其结构与功能及基因调控的研究一直是黏膜保护及肿瘤研究领域的热点. 大量的研究发现, 许多转录因子、调节蛋白及其他化学物质参与了三叶因子基因的调控过程, 本文拟就近年来这一方面的研究进展作一综述.
TFF是一群主要由胃肠道黏液细胞分泌的小分子多肽. 其共同特征为均含1个特殊的P结构域, 由38-39个氨基酸通过6个半胱氨酸残基经由3个二硫键相互联接, 使整个肽链扭曲、折叠形成三叶状结构. 这种结构的稳定性使三叶因子家族具有明显的抗蛋白酶水解、酸消化及耐热特性, 因而能在消化道复杂的环境中保持生物活性[1]. 目前在哺乳动物体内发现的三叶因子有3种, 即乳癌相关肽(pS2/TFF1)、解痉多肽(SP/TFF2)和肠三叶因子(ITF/TFF3). TFF1于1982年由Masiakowski et al[2]在雌激素诱导的人乳腺癌细胞系MCF-7中获得; TFF2于1982年由Jorgensen et al[3]在从猪胰腺提纯胰岛素的过程中分离获得; TFF3于1991年由Suemori et al[4]从大鼠空肠中分离. 3种三叶因子的基因串联分布于21号染色体长臂(21q22.3), TFF1和TFF3有3个外显子, 只含有1个P功能域; TFF2有4个外显子, 内部有2个P功能域. 他们在胃肠道呈组织细胞特异性表达, 在黏膜修复与重建及肿瘤的发生、发展过程中发挥了重要的作用[5].
3种三叶因子的基因具有相似的5'端核苷酸序列, 这使他们之间可以相互调节. 有研究表明, 低浓度的三叶因子可以刺激自身及其他三叶因子家族成员基因的转录及蛋白质的分泌[6], 这一过程是三叶因子通过Ras/MEK/MAPK依赖性途径实现的, 且需要表皮生长因子受体(EGFR)的间接激活[7].
TFF1被看作是雌激素调节系统蛋白(或称雌激素诱发蛋白)的代表性蛋白. TFF1基因定位于第21号染色体, 在乳腺癌细胞中, TFF1只有在雌激素作用下才能被转录与翻译. 人乳腺癌细胞系MCF-7中的雌激素反应基因(包括TFF1)通常含有一个存在于Sp1结合位点旁的雌激素反应元件(estrogen response elements, ERE). Barkhem et al[8-9]对雌激素与TFF1之间的关系做了一系列的研究, 发现雌激素经由激活蛋白1(activator protein 1, AP1)与TFF1启动子中的ERE及类固醇受体共活化物-1(steroid receptor coactivator-1, SRC-1)协同作用, 诱导TFF1基因在激素依赖性乳腺癌细胞中表达. Sun et al[10]通过免疫沉降分析观察MCF-7细胞系中雌激素受体、Sp1和Sp3与对雌激素敏感的TFF1启动子之间的结合效应, 发现位于ERE上游的Sp1/Sp3结合位点在TFF1启动子对雌激素的反应过程中具有重要的作用, Sp位点突变可抑制Sp1和Sp3与TFF1基因启动子的结合, 减弱TFF1对雌激素的反应性. 这提示雌激素调节TFF1基因的作用是通过Sp1/Sp3实现的. 最近, Espino et al[11]的研究也提示, 在雌二醇存在时, MCF-7细胞系中的TFF1 mRNA水平明显升高. TFF3基因的启动子中亦含有ERE, 其在子宫内膜增生期及月经周期的卵泡期表达明显上升, 而在分泌期急剧下降, 提示TFF3亦接受雌激素调节[12].
C/EBPb是近20年来在对无数调节基因的研究中发现的一个功能极其广泛的转录因子, 他在众多细胞反应如细胞分化、代谢及肿瘤发生等过程中发挥了关键的调节作用.在胃癌组织中, C/EBPb较正常明显升高. 有研究发现, TFF1启动子中含有一个具有C/EBPb结合位点的抑制区, 在鼠和人细胞系中过表达C/EBPb可以抑制TFF1基因的转录[13]. 我们在前期的实验中发现胃癌组织中的TFF1表达显著减少或缺如[14], 考虑可能与胃癌组织中升高的C/EBPb对TFF1转录的抑制作用有关. Chi et al[15]研究发现, TFF2在乳腺癌细胞系MCF-7中的表达是在胃癌细胞系AGS中的两倍, 并通过电泳迁移率变动分析(electrophoretic mobility shift assay, EMSA)及定向诱变(site-directed mutagenesis)的方法, 证实在TFF2启动子5'端具有一个细胞系特异性转录调节元件, 这一元件中包含有C/EBPs的一致性结合位点. 这一结合位点的突变可使MCF-7乳腺癌细胞系中TFF2启动子的转录活性降低50%, 而对AGS胃癌细胞系中的TFF2转录则没有影响. 这提示C/EBPs可能作为一种细胞特异性顺式作用元件, 调节TFF2的细胞特异性表达.
Azarschab et al[16]发现, 阿司匹林和吲哚美辛均可以显著提高胃腺癌细胞系MKN45及KATOⅢ、肠腺癌细胞系LS174T中内源性TFF2基因转录水平. 当向前述细胞系中同时加入阿司匹林及吲哚美辛时, 可以进一步提高TFF2基因转录水平, 但并不表现为叠加效应, 提示二者可能通过相同的信号转导途径发挥作用. 向细胞系中进一步加入蛋白激酶C(PKC)抑制剂十字孢碱, 发现TFF2基因表达下降10倍, 再次加入阿司匹林和吲哚美辛刺激无法逆转这种抑制效应, 说明PKC途径与TFF2基因的转录激活有关. 另有多位学者用吲哚美辛及阿司匹林刺激MKN45细胞系, 亦发现TFF2 mRNA水平呈剂量及时间依赖性升高, 荧光素酶报告基因测定发现外用PGE2并不会逆转吲哚美辛对TFF2表达的这种上调作用. 因此考虑吲哚美辛对TFF2的调控是通过一种不依赖于环氧合酶(COX)的机制起作用的[17-18]. 吲哚美辛是PPARg的配体, 他在产生上调TFF2转录效应的相同浓度范围内, 也可活化PPARg, 其对TFF2的诱导作用可被PPARg的特异性抑制剂GW9662所阻断. 提示吲哚美辛及阿司匹林对TFF2的诱导作用是通过激活PPARg起作用的, 这一机制在减轻NSAIDs所致的胃肠道黏膜损伤方面可能具有重要的意义[18]. 另有研究发现, PPARg的其他配体如15d-PGJ2及曲格列酮(TGZ)等也能在MKN45细胞系中上调TFF1及TFF2的表达水平[19].
GATA家族是一类能识别GATA序列并与之结合的转录调节因子, 普遍具有锌指结构, 共有6个家族成员(GATA-1--GATA-6). Al-azzeh et al[20]研究发现, 在胃腺癌细胞系MKN45及KATOⅢ、肠腺癌细胞系LS174T、胰腺癌细胞系Capan-2、胰腺导管癌细胞系IMIM-PC1及IMIM-PC2等细胞系中, GATA-6转录因子可活化TFF1和TFF2基因转录, 但不影响TFF3基因的转录. 共转染TFF报告基因及GATA-6表达载体到胃癌细胞系中, 也得到相同的结果[21]. GATA-4及GATA-5亦可激活三叶因子表达. GATA-4及GATA-5启动子甲基化及转录静止现象常发生在胃癌及结直肠癌中, 而GATA-6没有类似现象. 在胃肠道肿瘤中, 一些由GATA-4及GATA-5调节的抗肿瘤基因如三叶因子、inhibina和Dab2等也出现转录静止, 同时伴有启动子的甲基化. 药物或相关基因诱导的去甲基化过程可导致结直肠癌细胞GATA-4、GATA-5及其下游目的基因如三叶因子基因表达. 表达外源性GATA-5基因也可引起下游目的基因激活. 提示GATA-4及GATA-5可通过激活三叶因子等抗肿瘤基因的转录而发挥抗肿瘤作用[22].
在三叶因子基因的5'端存在一个雌激素/表皮生长因子反应元件(EGF/URO). Wright et al[23]的研究表明, 在EGF的调控下, TFF参与了组织的损伤修复, 在胃、十二指肠、胰腺等众多组织中三叶因子表达均与EGF/URO反应元件相关. TGFα是消化道中最主要的表皮生长因子受体的配体, 能诱导三叶因子表达. 原位杂交表明, 在正常小鼠中, TFF1 mRNA在胃黏膜表面黏液细胞中表达. 而在胃黏膜中过表达TGFα的转基因鼠中, TFF1表达明显升高, 其mRNA遍及整个胃小凹区[24]. 在黏膜修复过程中, TFF2及TFF3也受到TGFα的调节. Cook et al[25]制作了野生鼠及TGFα基因敲除鼠的胃黏膜损伤模型, 测定损伤前后胃黏膜中TFF2及TFF3的表达情况, 发现两种因子在野生鼠损伤后胃黏膜中的表达较损伤前明显升高, 而在TGFα基因敲除鼠中, 损伤前后TFF2及TFF3的表达无明显改变. 提示TGFα在三叶因子发挥其胃黏膜保护及修复作用的过程中是不可或缺的. 正常小鼠胰腺中TFF1表达甚微, 而过表达TGFα的小鼠胰腺中的TFF1表达却明显升高且表现出显著的特异性免疫反应性, 亦证明TGFα能上调TFF1的表达[26].
尽管NF-κB是公认的转录激活因子, 能与多种基因启动子或增强子的特异序列结合, 并促进其转录, 然而在一些实验研究中发现, NF-κB也可抑制或负调节某些基因的转录表达. Loncar et al[27]研究发现,在人结肠癌细胞系HT-29中, TNF-α可通过NF-κB信号途径下调TFF3表达; Dossinger et al[28]也发现在IL-1b, IL-6抑制了NF-κB及C/EBP的转录后, TFF1启动子的活性降低, 基因表达下调. 由此推测在TFF基因上游可能存在NF-κB的结合位点, 活化的NF-κB可结合TFF1的特异序列并抑制其转录活性.
USF具有抗增殖活性, 在癌细胞中往往缺乏, 提示这种因子具有抑制肿瘤的作用[29]. TFF1, TFF2及TFF3基因的启动子区均含有上游刺激因子(USF)的结合位点E box. E Al-azzeh et al[21]在胃腺癌细胞系MKN45及结肠腺癌细胞系LS174T, HT-29, COS-7中加入外源性USF, 发现USF对TFF2启动子具有很强的激活作用. 其中, USF2的作用较USF1显著, 两种USF共表达的作用又远高于USF2. 使TFF2基因E box的DNA序列发生突变后, 这种激活作用被显著抑制, 无法结合TFF2 DNA的USF突变体也无法激活TFF2启动子, 提示USF对TFF2启动子的激活作用是通过USF与E box特异性结合而实现的. 他们同时测定了TFF1及TFF3, 发现TFF3启动子被中度激活, 而TFF1启动子则不受USF影响.
有研究发现, 在人和两栖动物的三叶因子启动子中具有一个接近TATAA盒的一致序列, 该序列与HNF-3的结合位点具有惊人的相似性, 由此推断HNF-3可能对三叶因子基因转录产生影响[30-31]. 共转染HNF-3α和β表达载体,可以特异性激活野生型TFF1报告基因. 通过凝胶阻留法分析发现, HNF-3α和β主要结合于TFF1, 对TFF2及TFF3的亲和力较弱. 若此一致序列发生变异, 则TFF1报告基因的转录显著下降. 在HNF-3α和β基因产物的作用下, 内源性TFF1 mRNA的表达在胰腺细胞系Capan-2中升高1000倍, 在胃细胞系MKN-45中升高5倍. 另有学者发现, 在乳腺癌细胞系中, HNF-3基序位于ERE附近, 可能与激活雌激素调节基因包括TFF1有关[32].
正常生理条件下, 肠三叶因子TFF3选择性表达于肠道杯状细胞中. 以前的研究已经证实了在TFF3基因启动子附近存在一些顺式调控元件, 但不足以解释为什么TFF3在体内的这种组织及细胞特异性表达的现象. 最近, Iwakiri et al[33]发现, 在鼠TFF3基因中含有一个沉默子元件, 这个元件可以有效防止TFF3在非杯状细胞中表达.杯状细胞中含有一种可以与杯状细胞沉默基因抑制因子(GCSI)调控元件结合的核蛋白, 称为GCSI结合蛋白(GCSI-BP), 这种GCSI调控元件可以废除其临近的各种顺式调控元件的沉默作用, 使TFF3基因在杯状细胞中表达. TFF3在体内细胞特异性表达的实现便有赖于这种GCSI调控元件.
HIF-1是一种介导缺氧信号、在胃肠道完整性和血管发生方面起着关键性作用的中枢转录因子. 胃肠道表面上皮细胞经常受到组织微循环障碍及缺氧相关性损伤, 缺氧条件下, HIF-1升高, 并通过其诱导作用导致TFF3 mRNA和蛋白质的水平升高, 保护肠黏膜. Karhausen et al[34]发现, 在小鼠结肠炎模型中, 降低HIF-1表达使小鼠出现更严重的肠黏膜损伤, 体质量明显减轻, 死亡率升高. 而在高表达HIF-1的小鼠中, 黏膜屏障保护性因子TFF3的mRNA及蛋白质水平均明显升高, 其他黏膜保护因子如多药耐药基因、CD73等的表达亦有所升高, 使肠黏膜屏障修复能力较同窝正常小鼠明显升高.
早在1989年, Nunez et al[35]便发现, 在乳腺癌细胞系MCF-7中TFF1基因的转录受到雌激素的调控,但在胃黏膜中则不受雌激素调控. 他们通过瞬时转染分析, 发现TFF1基因的5'端含有一个复合增强子元件, 这个增强子能与TPA、雌激素、EGF、c-Ha-ras癌蛋白和c-jun原癌蛋白等物质结合, 影响TFF1基因的转录. 最近, Espino et al[11]的研究也提示, TPA对TFF1基因的转录具有重要的诱导作用, 且这种诱导可被组蛋白3(H3)分裂原和应激活化蛋白激酶(MSK)抑制剂H89及MAPK激酶抑制剂UO126所阻断, 提示TPA对TFF1基因的转录诱导作用是通过Ras/MAPK信号途径实现的.
短链脂肪酸可以引起肠道黏膜损伤, 早年便有学者发现他们可以抑制TFF3的表达, 其抑制作用按强弱顺序依次为丁酸盐、丙酸盐及乙酸盐[36]. Lin et al[37]发现, 在丁酸盐诱导的新生鼠结肠损伤黏膜中TFF3 mRNA水平明显下降, 体外研究也显示, 用TFF3启动子-荧光素酶报告基因质粒转染LS174T细胞, 在丁酸盐存在的条件下, TFF3启动子报告基因活性降低, 提示丁酸盐通过抑制特异性启动子下调TFF3表达, 降低黏膜屏障功能, 引起黏膜损伤. Miki et al[38]也发现, 丁酸钠及丙酸钠均可抑制TFF3基因表达.
炎症因子白细胞介素家族也是三叶因子基因表达的重要调节因子. Dossinger et al[28]研究发现, IL-1b及IL-6可以通过抑制NF-κB及C/EBPb而协同抑制TFF1启动子的活性及基因表达. Blanchard et al[39]也发现, 在结肠癌细胞系HT-29中, IL-4和IL-13可以上调TFF3 mRNA及蛋白质水平, 这种调节效应呈时间及剂量依赖性, 杯状细胞分泌产物黏液素2(MUC2)亦随之增加.
胃泌素也是TFF1的正调节蛋白. Khan et al[40]的研究证实, 在人TFF1启动子中具有一个胃泌素效应元件, 在表达胃泌素/胆囊收缩素受体的胃癌细胞系AGS-GR中加入胃泌素可以快速提高TFF1 mRNA水平. Liu et al[41]将硫氨素转运载体THTR2转染到MCF-7乳腺癌细胞系中, 发现TFF1水平明显下降, 在硫氨素消耗殆尽后, TFF1水平复又升高, 提示硫氨素对TFF1的转录起抑制作用. X线放射、花生四烯酸及过氧化氢等物质均与三叶肽基因表达相关. 肠道的神经传递物质、拟胆碱药、血管活性肠肽、生长抑素、TNFa、FGF2/bFGF、FGF7/KGF、葡萄糖等均可以调节三叶因子表达及分泌. 此外, DNA的自身修饰如启动子甲基化也是一个重要的调节因素. TFF基因表达依赖于启动子甲基化, 在不表达TFF的组织中, 3种三叶肽的启动子通常都是甲基化的[42-43].
总之, 三叶因子基因表达受到众多转录因子、蛋白质及其他化学物质的调控, 各种因子的调控机制不尽相同. 鉴于三叶因子在黏膜修复与重建及肿瘤的发生、发展过程中发挥了重要的作用, 深入了解三叶因子错综复杂的基因表达调控机制是非常必要的. 通过调节其基因表达调控相关因子, 我们可以充分发挥三叶因子的生物学作用中的有利方面, 避免其不利方面, 为临床应用创造条件.
三叶因子发现至今20余年, 是一群主要由胃肠道黏液细胞分泌的小分子多肽, 在黏膜修复与重建及肿瘤的发生、发展过程中发挥了重要的作用, 深入了解其基因转录与表达调控相关机制能为更好的发挥其生物学作用提供指导.
三叶因子的作用目前较为明确, 但作用机制尚不清楚. 目前研究的热点及重点集中于: (1)三叶因子的作用机制, 明确其作用的细胞信号转导途径; (2)三叶因子基因的表达调控; (3)蛋白质水平的研究, 如寻找三叶因子相关受体或结合蛋白. 特别是后者, 是目前亟待研究的问题.
丹麦的Thim L教授是对三叶因子研究最早、最多及最深入的学者之一, 这篇文章详细介绍了三叶因子的结构与功能, 使读者对三叶因子有较为形象的了解. Emami et al总结了三叶因子的生物学作用、分布及其基因的多种调节途径, 引用文献近200篇, 对三叶因子的介绍较为系统、详尽.
国内文献中, 对三叶因子的黏膜保护与修复及其在肿瘤发生、发展中的作用的综述较多, 但尚无对其基因表达调控方面的报道, 本文对三叶因子基因表达调控方面作一综述.
在明确三叶因子生物学作用的基础上, 进一步深入了解三叶因子基因转录与表达调控相关机制, 能对良好发挥其作用提供指导. 另外, 在日后的科研中, 能增加对三叶因子表达水平的调控手段, 更有利于对其作用机制及相互作用蛋白的研究.
本文综述了三叶因子基因表达调控相关因子, 可读性强, 对该方面的研究具有参考意义.
电编:张敏 编辑:王晓瑜
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