细胞间黏附分子与胃癌侵袭、转移关系的研究进展

摘要

细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)是体内重要的细胞活性分子, 不仅参与了机体免疫过程及炎症反应, 而且还通过与其相应配体的结合, 介导癌细胞与不同细胞、基质的黏附, 最终使癌细胞逃避免疫监视, 利于侵袭转移. 近年来, 对ICAM-1与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究已成为研究热点, 其在肿瘤侵袭转移中的作用日益受到众多学者的重视. 现就其近年的文献从ICAM-1的结构、生物学特征、在胃癌组织中的表达及作用机制等几个方面作一综述.

关键词: 胃癌; 侵袭; 转移; 细胞间黏附分子-1

N/A

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Correspondence to: N/A

Received: June 16, 2006
Revised: July 26, 2006
Accepted: August 10, 2006
Published online: September 18, 2006

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

胃癌是消化道常见的恶性肿瘤, 易发生淋巴转移和血道转移. 由于胃癌手术时多已存在微转移灶, 故胃癌患者行根治术后, 仍有25%-30%的患者术后出现复发转移. 胃癌远处转移是胃癌患者的主要死亡原因. 细胞黏附是肿瘤侵袭转移过程中的重要环节, 其中研究较多的是细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1). ICAM-1是体内重要的细胞活性分子, 不仅参与了机体免疫过程及炎症反应, 而且还通过与其相应配体的结合, 介导肿瘤细胞与不同细胞、基质的黏附, 最终使癌细胞逃避免疫监视, 利于侵袭转移.

1 ICAM-1的结构及生物学特性

ICAM-1又称CD54, 属黏附分子免疫球蛋白超家族(IgSF)成员之一. ICAM-1存在于多种细胞表面, 是介导细胞间黏附的单链糖蛋白, 相对分子质量为80-110 kDa, 随分布细胞种类的不同而有差异. 这种差异主要是由于该分子的糖基化程度的不同造成. ICAM-1由胞外片段、穿膜片段、胞质尾部片段组成. 其中胞外片段含有5个Ig样的结构域. 目前有关ICAM-1的空间位置研究较为明确, 在ICAM-1胞外的5个功能区中(Dl-D5), 前2个功能区是与配体结合的主要部位. 靠近D1底部的一个酸性氨基酸残基, 在与配体的结合中起关键作用. D1含有金属离子依赖性的黏附部位, 与配体的结合需要二价阳离子Ca²⁺和Mg²⁺的参与[1]. ICAM-1在体内有两种存在形式: 一种为膜型ICAM-1, 其配体为表达于白细胞表面b₂整合素的3种分子: 淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1, CD11a/CD18), 巨噬细胞相关复合体(Mac-1, CD11b/CD18)和P150/P95. 3种配体均能与血管内皮表面的ICAM-1分子结合, 介导白细胞黏附并穿越内皮. 其中ICAM-1/LFA-1的黏附作用最重要, 他与体内抗原递呈细胞功能的调节、T, B淋巴细胞的激活及淋巴细胞与内皮细胞的黏附等免疫反应过程有关. 正常情况下, ICAM-1广泛低水平的表达于多种细胞的表面, 如非活化的血管内皮细胞、淋巴细胞、胸腺上皮细胞、成纤维细胞及造血器官中的巨噬细胞、有丝分裂的T淋巴母细胞、扁桃体及Peyer's patches中的树突状细胞. 炎性因子、细胞应激、感染等能通过激活ICAM-l基因的转录, 增加ICAM-1的表达. 编码人类ICAM-1的基因定位于19号染色体上, 包括7个外显子和6个内含子, 其中ICAM-1的5个Ig样的结构域各被一个独立的外显子编码. 在ICAM-1的诱导表达中, 位于ICAM-1基因翻译起始位点上游约200 bp处的NF-kB结合位点非常重要. 用蛋白酶抑制因子阻断F-KB, 可抑制TNF-a诱导的ICAM-1的表达[2]. 另一种为可溶型ICAM-1(soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1)是存在于机体血清中及其他体液中的可溶性的细胞间黏附分子. 其可由外周血中的单个核细胞释放, 体外培养的内皮细胞及多种肿瘤细胞均可释放sICAM-1. 他的来源有两种方式: 一是膜型ICAM-1的胞外片段被特异性蛋白酶水解后脱落形成[3]; 二是mRNA翻译后不表达于细胞表面, 而是直接分泌入血. sICAM-1与ICAM-1相比, 缺少跨膜区和胞质段, 包含了组成ICAM-1胞外段的D1, D2, D4及D5的全部或大部分片段. sICAM-1保留了ICAM-1的生物学特性, 能与ICAM-1竞争性结合白细胞表面的LEA-1及Mac-1, 从而抑制了ICAM-1/LFA-I依赖性的非MHC限制性淋巴细胞的杀伤作用. 故被认为是膜型ICAM-l的竞争抑制剂[4].

2 ICAM-1在胃癌中的表达及其机制

许多研究发现, 胃癌组织中ICAM-1的表达较正常对照明显增加, 并与胃癌的淋巴转移有显著相关性. Nasu et al[5]研究了胃癌、胃腺瘤及正常胃组织ICAM-1的表达, 免疫组化显示28例胃癌中12例表达ICAM-1, 11例胃腺瘤中有3例表达, 而正常胃组织中无1例表达, 且ICAM-1的表达在肠型显著高于弥散型. Koyama et al[6]使用双色流式细胞仪检测胃癌及正常胃黏膜细胞ICAM-1的表达, 结果正常胃黏膜细胞未能测出ICAM-1的表达, 但所有已经转移的胃癌细胞则出现了高水平的表达, 显示了ICAM-1的表达与胃癌的转移存在相关性. 林秋雄et al[7]通过对幽门螺杆菌(H. pylori)感染相关的胃癌与ICAM-1的表达关系的研究发现, ICAM-1的表达与H. pylori感染胃炎及胃癌之间呈正相关. 认为ICAM-1表达情况可提示胃癌发生、发展的潜在危险性. 也有研究发现, ICAM-1在胃癌组织中表达降低, 并与转移、预后呈负相关. Sunami et al[8]报道了胃癌组织中ICAM-1的表达下降, 下降程度与转移淋巴结的数目、大小相关. 为进一步验证结果, 他们将ICAM-1基因转染入2MLN胃癌细胞株, 并在体内外分析其对于淋巴结转移效应. 结果发现大量外周血单核细胞与其黏附, 数量明显超过了2MLN/空质粒细胞, 且2MLN/ICAM-1胃癌细胞的生长速度显著下降, 淋巴结转移数目减少, 形状更小. 组织学显示, 2MLN/ICAM-1胃癌细胞及其转移灶周围有大量白细胞浸润. 认为胃癌细胞过表达ICAM-1时, 淋巴细胞可经ICAM-1/LFA-1途径聚集于癌细胞周围, 发挥细胞毒效应并抑制其转移. 进而提出, 使用ICAM-1基因转染技术对胃癌的淋巴结转移可能是一种有效的基因疗法. Fujihara et al[9]将转移淋巴结原位移植入低转移力的OCUM-2M人胃癌细胞株内, 建立OCUM-2M LN转移模型, 经流式细胞仪发现OCUM-2M LN细胞株对ICAM-1的表达明显弱于OCUM-2M, 同时观察到在后者细胞株周围, 单核细胞的黏附及细胞毒作用增强. 当加入抗ICAM-1的单抗时, 单核细胞的这两个作用则显著减弱. 这些结果提示, 具有淋巴结高转移力的胃癌细胞株可能是通过低表达ICAM-1, 减弱了LFA-1介导的效应细胞的黏附, 从而逃避免疫监视, 利于转移. 上述关于ICAM-1表达状态的差异, 引起了许多学者的兴趣. Yasuda et al[10]研究发现, 开始阶段瘤细胞同时高表达ICAM-1及b₁整合素, 当后者与相应细胞外基质或特异性抗体结合后, 瘤细胞对ICAM-1的表达显著下调, 而培养基中sICAM-1的浓度明显升高. 进一步实验发现, 这一改变是因为b₁整合素在完成与基质如纤维连结蛋白、层连蛋白、Ⅰ型胶原结合后, 通过酪氨酸激酶信号传导途径的介导阻止了瘤细胞对ICAM-1进一步表达, 该种酪氨酸激酶位于细胞质中, 被称为非受体型局部黏附激酶(focal adhesion kinase, FAK), FAK在整合素参与下可自身磷酸化, 所产生的磷酸化位点能与含SH2结构域的胞内蛋白结合, 从而将由整合素促发的多种信号连接起来, 在细胞黏附运动中发挥作用. 由于肿瘤细胞表面ICAM-1表达的下降, 从而逃避了淋巴细胞的黏附、杀伤. 近来又发现了两个与FAK作用相似但氨基酸序列不同的酪氨酸激酶, 黏着斑激酶B(Focal adhesion kinase B, FAK-B)和相关黏着斑酪氨酸激酶(Related adhesion focal tyrosine kinase, RAFTK), 可见FAK是发挥酪氨酸磷酸化作用的酶家族中的一个成员. 关于胃癌患者中sICAM-1的水平, 近年来研究较多. Sonnet et al[11]研究结果显示, 在胃癌患者的外周血中sICAM-1的浓度不同程度高于非胃癌组, 与临床病理特征之间存在正相关, 并可能影响预后. 其主要来源: (1)胃癌细胞合成释放, 可能是丧失跨膜和胞质决定簇的ICAM-1 mRNA片段拼接的结果, 拼接后的mRNA只表达ICAM-1的膜外部分; (2)膜型ICAM-1裂解脱落; (3)细胞死亡碎裂溶解释放. Nakata et al[12]使用ELISA法测定224例胃癌患者及44名正常志愿者的血清sICAM-1滴度, 结果显示, 前者的平均滴度与后者差异无显著性, 但在Ⅳ期及复发胃癌患者sICAM-1滴度明显高于无血行转移组, 且高滴度者显示了更差的预后. 认为sICAM-1不能用作胃癌早期诊断的肿瘤标志, 但作为监测血源性转移的手段很有价值. Kaihara et al[13]研究认为, 在早期及进展期胃癌, 血清sICAM-1水平均显著高于健康对照组, 实验还发现, sICAM-1及抗ICAM-1的单抗能使NK细胞的活性明显下降, 提示阻断ICAM-1/LFA-1系统能发挥免疫抑制效应. Yoo et al[14]同时测定了142例胃癌患者血清sICAM-1浓度, 结果肝转移组患者两指标均明显高于未发生肝转移组(P<0.05), 认为两指标同步升高可以作为胃癌患者的一个独立危险因素, 对监测胃癌进展及其预后有价值. 国内毛振彪 et al[15]运用ELISA法定量检测胃癌患者(术前60例、术后15例)及15例对照组血清中slCAM-1的含量. 发现胃癌组血清slCAM-1表达水平明显高于对照组(P<0.01). 根治术后1 wk血清slCAM-1水平显著下降(P<0.01); 伴淋巴结转移组血清slCAM-1水平高于不伴有淋巴结转移组(P<0.01); 胃癌组术前血清slCAM-1与肿瘤浸润度及TNM分期有关, 有浆膜侵及者高于未侵及者(P<0.05). 结果提示, 血清sICAM-1参与胃癌发生、发展和浸润转移过程的调控, 血清slCAM-1检测对评估胃癌侵袭程序、淋巴结转移和术后残留癌组织有一定价值. 马波et al[16]通过采用流式细胞仪对胃癌患者外周血中sICAM-1的水平进行定量测定. 结果sICAM-1在胃癌患者血清中的水平明显高于正常对照组(P<0.01), 有肝脏转移癌组明显高于无转移癌组(P<0.01). sICAM-1做为免疫抑制因子阻断了ICAM-1/LFA-1系统功能, 削弱了机体免疫监视能力和对肿瘤细胞的破坏作用, 导致肿瘤细胞不断生长和发生远处转移. 由以上我们可以推测, 同一瘤细胞在迁移黏附的不同阶段, 在周围组织不同细胞、基质接触刺激下表达不同黏附分子, 并相互调节, 各司其职. 在某一阶段, 肿瘤细胞高表达ICAM-1, 通过ICAM-1/LFA-1与浸润淋巴细胞结合, 从而随着淋巴细胞的迁移脱离母瘤进入血循环, 并在穿越血管时免受伤害, 易于在毛细血管内或淋巴窦滞留和坐床, 形成转移灶. 当肿瘤细胞受到细胞外基质刺激时, 又通过表达b₁整合素等黏附分子与相应基质结合, 激活酪氨酸激酶通路, 进而改变基因的表达及其相应产物的修饰, 使膜型ICAM-1的表达下降, 而sICAM-1的分泌增加, 并竞争性地与LFA-1淋巴细胞结合, 使瘤细胞再次免遭杀伤. sICAM-1可增强肿瘤细胞与细胞外基质的黏附作用, 具有抑制自然杀伤细胞及细胞毒T细胞的细胞杀伤作用, 使肿瘤细胞得以逃避机体的免疫监视, 抗肿瘤作用减弱.

3 问题与展望

胃癌的侵袭转移是一个长期、复杂的过程, 涉及到众多的细胞因子, 各种细胞因子之间又存在着相互促进或抑制的关系. 这就要求研究者不能单纯从胃癌患者的血清、癌组织中检测ICAM-1/sICAM-1的表达来说明其与胃癌侵袭转移的关系及作用机制, 更应该通过深入研究ICAM-1/sICAM-1与其他细胞因子的相互作用, 进一步明确其在胃癌的发生、发展及转移过程中的作用机制, 从而为开辟胃癌诊断治疗的新途径提供可靠的理论依据.

总之, ICAM-1/sICAM-1是IgSF中的一员, 在胃癌侵袭转移的不同阶段, 癌细胞各有其相应的表达水平. 目的在于介导与不同细胞、基质的黏附, 最终使癌细胞逃避免疫监视, 完成侵袭转移.

评论

背景资料

近年来, 对ICAM-1与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究已成为研究热点, 其在肿瘤侵袭转移中的作用日益受到众多学者的重视. 研究ICAM-1在胃癌侵袭转移的不同阶段相应的表达水平及与其他细胞因子间的相互作用, 对于进一步明确其在胃癌的发生、发展及转移过程中的作用机制具有重要的意义.

创新盘点

本文从ICAM-1的结构、生物学特征、在胃癌组织中的表达及作用机制等几个方面作一综述, 并提出了研究ICAM-1的重点应放在其与其他细胞因子的相互作用关系的观点.

应用要点

本文提出研究者不能单纯从胃癌患者的血清、癌组织中检测ICAM-1/sICAM-1的表达来说明其与胃癌侵袭转移的关系及作用机制, 更应该通过深入研究ICAM-1/sICAM-1与其他细胞因子的相互作用, 进一步明确其在胃癌的发生、发展及转移过程中的作用机制, 从而为开辟胃癌诊断治疗的新途径提供可靠的理论依据.

同行评价

本文对近年来国内外对ICAM-1与胃癌侵袭、转移关系的文献进行综述, 比较系统、深入, 体现了此课题当前研究的最高水平, 对相关课题研究有借鉴意义.

备注

电编:张敏 编辑:王晓瑜

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