修回日期: 2006-04-20
接受日期: 2006-05-22
在线出版日期: 2006-07-28
目前认为癌的形成过程是多阶段、多过程的, 包括多个连续的独立的事件, 是多个遗传物质即基因积累改变的结果. 与胃癌发生、发展有关的基因有3种: 癌基因、抑癌基因、程序死亡基因. 原癌基因的激活和抑癌基因的失活可使细胞增生, 程序死亡基因的失活可能使细胞永生化, 在胃癌的发生、发展的各个阶段, 至少有两种以上的基因突变, 他们各自发挥不同作用. 研究胃癌相关基因在癌前病变中的表达, 总结基因改变在癌变过程中的作用和地位, 可以从分子水平揭开胃黏膜癌变的本质, 进而明确胃癌发生、发展的分子机制.
引文著录: 凌霄华, 汪丽燕, 关景明, 刘颖, 于欣. 胃癌相关基因在癌前病变中的表达. 世界华人消化杂志 2006; 14(21): 2102-2105
Revised: April 20, 2006
Accepted: May 22, 2006
Published online: July 28, 2006
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2006; 14(21): 2102-2105
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v14/i21/2102.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v14.i21.2102
为了增强对胃癌的早期发现的意识, 提高早期胃癌的发现率, 研究胃黏膜在发生胃癌之前的一系列病变是非常重要的. 了解和掌握胃黏膜的癌前病变, 进而处理好这类病变成为降低胃癌发病率方面的一个重要的环节. 目前认为胃黏膜细胞癌变常历经浅表性胃炎--萎缩性胃炎/肠化生--不典型增生--腺癌等阶段[1]. 常把肠化生, 不典型增生视为癌前病变. 在胃黏膜上皮癌变过程中的不同病理阶段, 常伴有遗传物质的改变, 如杂合缺失、AI、基因扩增、转移、甲基化的改变等. 胃癌相关基因在癌前病变中的表达已成为目前研究的热点. 胃癌的前体可以区分为2个类别: 癌前状态(precancerous conditions)和癌前病变(precanerous lesions). 癌前状态是一个临床概念, 由此可导致胃癌的发病率较正常人群高; 而癌前病变是个病理概念, 是经过病理检查诊断的特定的组织学改变, 在此基础上可逐渐演变发展成胃癌. 胃癌的癌前病变包括: 胃黏膜上皮异型增生; 胃黏膜肠上皮化生. 常见的胃癌前状态包括: 慢性萎缩性胃炎、 恶性贫血、慢性胃溃疡、胃息肉、残胃、Menetrier病等. 癌前状态与癌前病变具有不同的含义, 但二者又有密不可分的联系. 因为癌前病变很多都是发生在具有癌前状态的胃黏膜, 例如慢性萎缩性胃炎属于癌前状态, 而萎缩性胃炎时的上皮细胞异型增生则属于癌前病变. 无论是癌前病变或癌前状态, 都有发展成胃癌的可能, 但并非所有的癌前病变都能发展成胃癌, 有的可能在其进程中停止了发展, 也可能发生逆转而消失. 可以认为胃癌临床前期到临床期胃癌的形成过程是多基因变异积累的过程.
目前认为癌的形成过程是多阶段、多过程的, 包括多个连续的独立的事件, 是多个遗传物质即基因积累改变的结果. 与胃癌发生、发展有关的基因有3种: 第1种是癌基因如ras, myc; 第2种是抑癌基因如p53, APC, p16, MCC; 第3种是程序死亡基因如bcl-2等.
ras癌基因家庭包括同源的Ha-ras, Ki-ras和N-ras, 均编码分子量为21 kDa结构相近的P21ras蛋白, 人类正常细胞中的ras癌基因对细胞内的代谢、生长、分裂具有重要作用. ras基因的激活能启动和加速细胞的生长、增殖, 以至造成细胞的恶性转化. c-rasK定位于人类第12号染色体, c-rasH定位于人类11号染色体11q13. 人类肿瘤中rasp21基因突变位点均于第12, 13, 61位密码子, ras基因的点突变常见于人类肿瘤和癌前病变[2-4]. P21ras蛋白在胃各级病变中包括正常胃黏膜均有表达[5]. 文献报道, 采用免疫组化S-P法, 检测P21蛋白在胃癌和胃癌前病变中的表达, 得P21ras蛋白在慢性浅表性胃炎、异型增生、胃癌中阳性率分别为10% (2/10), 20% (4/20), 52.5% (21/40), 差异有显著性(P<0.05). 研究表明, 在胃癌前病变中, 不典型增生程度与P21表达量密切相关, 说明ras基因的激活在癌变过程中起重要作用, 而随增生程度的加重, 其作用逐渐增强. 免疫酶标法检测发现胃癌P21阳性率高达82%, 胃良性病变只有35%, 正常胃黏膜均为阴性. 免疫酶标技术检测胃肠道脱落细胞P21发现恶性肿瘤全部阳性, 良性疾病阳性率不到10%, Viola et al[3]认为P21ras表达有希望作为癌变早期诊断的一个标志物.
c-myc癌基因最早于禽类骨髓瘤病毒MC29中发现, 定位于人第8号染色体的长臂上8q24, 编码一种439个氨基酸, 分子量为62 kDa的核蛋白即癌基因蛋白, 简称P62c-myc, 他具有结合DNA的功能[6], 其转录活性具有细胞特异性调节作用; 具有促进增殖和诱导凋亡的双重作用, 其作用的选择是由其他的因子和存在或刺激后决定. 应用抗c-myc癌基因蛋白P62c-myc的单抗采用免疫组化ABC法对正常胃黏膜, 胃黏膜异型增生及胃癌进行标记, 发现正常胃黏膜腺体颈部区域偶c-myc基因蛋白的弱阳性表达, 而有黏膜异型增生则有较高的表达率, 在轻、中、重度异型增生中的阳性率分别为70%, 100%, 71.4%, 一旦胃黏膜癌变后, 表达率有所下降, 在早期及进展期胃癌中的阳性率分别为38.9%和73.3%. 这表明在不典型增生病变中, 已有相当病例在基因水平上已发生了改变. 文献报道, c-myc癌基因表达水平涉及细胞的增殖, 与细胞分裂速率密切相关. c-myc癌基因的活化可能是癌变的前提条件之一[7]. 另外, c-myc癌基因高表达也存在于其他肿瘤如乳腺癌与乳腺纤维腺囊束性增生症的研究; 前列腺癌分前列腺良性肥大症以及大肠癌分大肠息肉的研究.
APC基因最初是在结肠腺瘤性息肉(denomatour polyposis coli)患者中发现的[8], 并以此命名, APC基因定位于染色体5q21-22. APC基因突变将引起编码蛋白异常, 进一步导致细胞的黏附、生长、分化增生及凋亡的重要改变, 应用光镜及电镜原位杂交对胃癌前病变APC基因进行细胞和超水平观察, 发现APC基因的阳性率以正常黏膜最高为83.3%. 轻中、轻、重异型增生分别为77.8%, 67.%, 25.9%, 重度者明显低于前两者, 癌组织则更低, 为6.7%-8.2%. 肠上皮化生中, APC基因阳性率大肠型高于小肠型, 不完全性高于完全性, 大肠型不完全性最高; 电镜下APC基因杂交信号位于正常胃黏膜壁细胞, 异型增生及癌细胞胞质基质内, 其信号逐渐减弱直至阳性. 这说明APC基因表达异常重要位于胃癌前病变--重度异型增生上皮中, 系胃癌发生过程中的早期事件[9]. APC基因LOH即可见于早期癌. 研究发现, 犬胃黏膜肠化生阶段即有APC蛋白异常表达. 检测胃黏膜APC基因可预测其癌变倾向, 有助于胃癌早期发现.
p53基因定位于人的17p染色体, 全长16-20 kb, 有11个外显子. 正常的p53基因为野生型, 发生变异者为突变体. p53基因是以其蛋白质产物分子质量命名的, 他的产物是53 kDa的核磷酸蛋白. p53基因监护细胞基因的完整性如DNA受损(尤其是G1期). P53蛋白累积、复制、停止, 以利于DNA修复. 如果修复失败则p53基因引导凋亡程序使细胞"自杀", 阻止其向恶性转化. 野生型p53基因过量表达可阻断细胞周期的进程. p53基因异常在胃癌形成过程中起着重要作用, 其异常表达出现在胃黏膜癌变的早期阶段[10], 贯穿于癌变过程. 正常黏膜上皮无P53蛋白表达, 慢性浅表性胃炎偶见散在的弱阳性表达萎缩性胃炎、轻度不典型增生、胃腺癌有程度不同的P53蛋白的表达, 表达率随病变加重而增高; 基因异常广泛表达可出现于胃癌前病变--不典型增生的上皮中, 不出现在小肠上皮化生的一般慢性萎缩性胃炎中, 即他可能是胃癌前病变的晚期标志物之一. p53基因的突变以等位基因丢失、颠换、转损为主, 导致误义发生. 突变p53基因不但丧失了其抑癌活性, 而且具有促进恶性转化的功能. p53突变率在肠化、不典型增生、胃癌分别为37.1% (3/8), 42.1% (8/19), 53.2% (16/30), 正常组织, 浅表胃炎未发现p53突变. 多数研究报告认为p53 exon5-8在胃癌中的突变率为27%-60% (2/9)[11-13], 突变型可有G: C→A: T. 研究表明p53基因与多种肿瘤有关, 如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌. Uchino et al[14]认为免疫组化染色检查p53可作为鉴别胃正常黏膜癌前组织和癌组织的常规方法, 但也有人认为尚为时过早.
p16基因又称MTS1 (muleiple tumor suppressor 1)或CDK4I (cdk4 inhibtor), 定位于人9号染色体的p21区域, 由3个外显子和2个内含子组成, 全长8.5 kb, 外显子又是p16基因最常发生改变的部位[15]. 肿瘤抑制基因p16的抑癌作用在于他抑制了细胞从G1-S期转变, 在此过程中起关键作用的是CDK4的功能, p16基因以多种机制参与肿瘤的发生, 纯合性缺失、启动子区甲基化、转录后调节等[16]. 文献报道, P16蛋白在正常胃黏膜上皮中呈高表达86.6% (13/15), 随着病变的发展, 表达率呈下降趋势, 表现为程度不同的蛋白水平表达缺失, 这种P16蛋白表达水平的降低以不典型增生病变最为明显, 表达率达31.8% (7/12), 至癌阶段略有回升, 但较正常上皮, 浅表性胃炎和萎缩性胃炎比仍呈明显的低表达状态. 吕有勇 et al[17]采用PCR, Southern杂交技术对胃癌组织的研究发现, 胃癌组织中有较高的p16基因缺失, 指出p16基因缺失与胃癌形成密切相关, 是胃黏膜癌变常见的并且是出现较早的分子学异常.
MCC基因即结肠癌突变基因(mulated in colonectal cancer), 同APC基因一样也位于5q21, 仅与APC基因相隔15 kb, 胃癌组MCC基因可能在胃癌的早期发生阶段起作用, 采用细胞分造技术检测异倍体胃癌细胞MCC基因COH, 发现其位信息个体均存在COH, 认为MCC基因COH是胃癌最常见的基因改变之一, 是胃肠肿瘤发生的早期改变, 在胃癌前病变中的表达及突变, 目前未见具体报道.
bc1-2基因定位于线粒体, 内质网和核膜上, 是目前公认的抗凋亡基因, 其对细胞凋亡有明显的负性调节作用[18]. 其过度表达是通过t (14:18)染色体易位[19-20], 有研究显示bc1-2基因与胃癌密切相关[21]. 慢性浅表性胃炎, bc1-2阳性表达率最低10.00% (2/20), 随着病变程度的演变和进展, bc1-2阳性逐渐增强, 肠上皮化生bc1-2阳性率33.33% (14/22), 异型增生58.22% (20/34), 胃癌80.26% (61/76), 在肠化生、异型增生已有bc1-2异常表达, 意味着胃癌变的早期阶段已出现bc1-2调节的失控, 这为应用基因逆转癌变过程提供了理论依据. bc1-2在胃黏膜正常上皮癌前病变和早期胃癌中的不同表达说明, bc1-2基因在胃黏膜上皮癌变中起着重要作用, 其机制可能不是加速细胞有丝分裂, 而是通过抑制细胞死亡, 延长细胞生命而使细胞数量增多, 导致肿瘤发生的[22].
从遗传学的角度讲, 胃癌是一种基因病, 胃癌的发生不是单个基因突变的结果, 是瘤细胞单克隆性扩增的结果; 是机体免疫监视功能丧失的结果; 是一个长期的分阶段的、多种基因突变的结果. 原癌基因的激活和抑癌基因的失活可使细胞增生, 程序死亡基因的失活可能使细胞永生化, 在胃癌的发生、发展的各个阶段, 至少有2种以上的基因突变, 他们各自发挥不同作用, 不同功能的基因突变对细胞产生的影响是相互关联的, 他们在时间上相继发生, 在空间上相互配合、协调地加快了转化过程, 在其他致癌因素作用下而致癌[23-24]. 以上基因产物的表达异常与胃黏膜癌变相关, 观察不同病理阶段胃黏膜的各种基因的表达, 将进一步明确胃癌发病机制; 确立癌基因在染色体的定位和染色体畸变的恒定性与胃癌发生、发展的关系, 将有助于应用遗传学的方法, 为肿瘤的早期诊断提供依据[25]; 对抗癌基因研究的深化, 也有希望通过近代生物医学的手段, 在胃癌的研究上做出新的贡献; 把胃癌的分子学研究的新成果逐步推广于临床, 有助胃癌的早期诊断. 随着基因技术的普及和方法的改进, 基因诊断技术将成为今后肿瘤早期诊断的重要手段之一. 对于胃癌相关基因在胃癌前病变中表达的研究成果的实际应用, 对于胃癌的防治将有广阔的前景.
为提高早期胃癌的发现率, 增强对胃癌的早期发现的意识, 研究胃黏膜在胃癌发生之前的一系列病变、胃癌相关基因在癌前病变中的表达及基因改变在癌变过程中的作用是非常重要的, 可以从分子水平揭开胃黏膜癌变的本质.
本文全面综述了胃癌相关基因在癌前病变中的表达, 有一定意义.
电编:张敏 编辑:潘伯荣
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