修回日期: 2006-05-02
接受日期: 2006-05-24
在线出版日期: 2006-07-18
胰腺纤维化是慢性胰腺炎主要的病理学变化, 而活化的胰腺星状细胞(PSC)是纤维化过程的主要效应细胞. 多种细胞因子, 如转化生长因子-β1 (TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)、白细胞介素-10 (IL-10)等及氧自由基, 细胞内压力等因素, 通过各自的作用来影响PSC的活性. 最终通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径(MAPK)、Smad信号转导蛋白、过氧化物酶体增生物激活受体-γ (PPAR-γ)等细胞内信号调节PSC的活化及胰腺炎症和纤维化过程.
引文著录: 余晓云, 陈婕, 侯晓华. 胰腺星状细胞活化相关因子研究进展. 世界华人消化杂志 2006; 14(20): 2009-2013
Revised: May 2, 2006
Accepted: May 24, 2006
Published online: July 18, 2006
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2006; 14(20): 2009-2013
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v14/i20/2009.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v14.i20.2009
慢性胰腺炎(CP)是由于各种原因所致的胰腺实质进展性炎症, 可引起胰腺坏死、纤维化, 腺泡和胰岛细胞萎缩消失, 导致胰腺组织结构和功能不可逆的损害[1]. 胰腺纤维化是慢性胰腺炎主要的病理学变化, 而活化的胰腺星状细胞(PSC)作为纤维化主要效应细胞的地位也越来越明确. 目前关于胰腺纤维化机制的研究主要集中于细胞外介质和细胞内信号通路对PSC活化的影响等方面. 现就以上研究做一综述.
1998年Bachem et al[2]从人和大鼠胰腺基质中分离出能产生Ⅰ, Ⅲ型胶原、纤维结合蛋白(Fn)和层黏连蛋白(Ln)等细胞外基质的细胞, 该细胞位于胰腺小叶间和腺泡周围区, 围绕邻近腺细胞基底部, 与纤维化区肌成纤维细胞相似, 故将其命名为PSC. 胰腺纤维化的本质是以胶原为主的细胞外基质(ECM)合成增多, 而降解相对减少, 两者失去动态平衡状态, 导致过多的ECM沉积. 多项研究表明, 活化的PSC是损伤胰腺中ECM的主要来源[3-4]. 正常胰腺内PSC为静止状态, 不具备促纤维化作用. 胰腺损伤时各种刺激因子使其激活、细胞增生、胞质内脂滴(视黄醇)消失、呈a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)染色阳性的肌成纤维样细胞转化, 并伴随Ⅰ, Ⅲ型胶原、Fn、Ln大量生成及不规则沉淀, 而逐步形成纤维化. 此过程近来已在动物模型及CP患者的胰腺组织中得到证实[5].
近年来, 越来越多的文献资料表明, 细胞因子在慢性胰腺炎的炎症和纤维化的调节中起到重要作用, 其中主要的有TGF-b, CTGF, PDGF和IL-10等. 这些因子具有促炎或抗炎作用, 可通过协同、拮抗或补充作用来影响PSC的活性.
2.1.1 转化生长因子-b1 (TGF-b1): TGF-b1是一种多功能细胞因子, 通过在细胞表面与其受体(RⅠ, RⅡ)结合形成复合物并进行信号传递, 从而调节细胞的生长和分化, 刺激细胞基质的合成, 抑制其降解, 在组织修复和纤维化形成中发挥重要作用, 是目前较为明确的促纤维化生成因子. 在胰腺纤维化的形成过程中, TGF-b1以PSC为细胞媒介诱发纤维化形成.有研究显示, PSC能自身合成TGF-b1, 提示该细胞可能是胰腺组织中TGF-b1的主要细胞来源[6]. TGF-bl也可激活PSC, 导致后者向成纤维细胞分化并分泌多种细胞外基质, 如Ⅰ型胶原和Fn等[7]. 过度表达TGF-bl的转基因小鼠的胰腺形态类似于慢性胰腺炎的形态学特点. Vogelmann et al[8]应用这些转基因小鼠模型, 描述了胰腺纤维化的组成特点和有关的纤维化基因. 小鼠出生后14 d, 纤维化组织主要由Ⅰ型和Ⅲ型胶原组成, 此时TGF mRNA水平也有所增加. 在70 d, 由于Ln的沉积增加而使ECM合成增加, PSC数目也随着时间进行性增加, 表明TGF-bl通过早期促进PSC活化和Ⅰ, Ⅲ型胶原沉积来介导胰腺纤维化. Yoo et al[9]通过对选择性TGF-bl Ⅱ型受体显性负变株(pS2-dnR Ⅱ)小鼠和野生型小鼠进行反复急性胰腺损伤导致胰腺纤维化, 发现pS2-dnR Ⅱ小鼠由于减少ECM蛋白, 如Ⅰ型胶原、Ln和ICAM-1的合成, 以及转录因子包括核因子(NF)-kB和AP-1的DNA连接活性, 导致炎症反应相关的早期基因的诱导显著降低, 因而比野生型小鼠的胰腺纤维化显著减轻. 其他研究也表明, 通过阻断TGF-b1活性, 不仅可以减少胰腺纤维化, 还能通过防止腺泡细胞凋亡来保护胰腺组织免于慢性损伤[10].
2.1.2 激活素A: 激活素A是一种分子量为25 kDa的同型二聚体蛋白质, 属TGF-b超家族成员, 可调节多种细胞的生长和分化. 激活素A在胰腺主要存在于胰岛的A细胞和D细胞, follistatin作为内源性激活素A结合蛋白, 可阻断后者的效应. Ohnishi et al[11]通过检测PSC的激活素A受体、PSC培养液中激活素A和TGF-bl mRNA及其活性, 以及细胞分泌胶原蛋白的含量, 发现激活素A是大鼠PSC的自分泌激活物质, 激活素A与TGF-b1相互作用共同促进PSC激活并合成细胞外基质. Follistatin通过阻断激活素A的自分泌, 减少PSC表达和分泌TGF-b1, 抑制PSC的活化及分泌胶原蛋白. 因此, follistatin可望用于胰腺纤维化的治疗.
2.1.3 结缔组织生长因子(CTGF): 基础研究发现, CTGF为分泌型蛋白CNN家族成员之一, 能够根据不同的细胞来源激发相应细胞的有丝分裂、趋化作用、细胞增生及细胞外间质形成, 甚至是分化和凋亡. Abreu et al[12]发现, 当CTGF存在时, TGF-b1与其所有的三种结合受体蛋白-p聚糖、Ⅰ型和Ⅱ型受体的交联均增加, 当予以CTGF的中和抗体后, TGF-b1的促纤维化作用即被抑制, 提示CTGF和TGF-b1具有协同作用. 同时, TGF-b1可以时间和剂量依赖性的加强pCTGF-luc的活性, 在短时间内刺激CTGF基因启动子的高水平表达[13].
2.1.4 血小板衍化生长因子(PDGF): PDGF是PSC活化和细胞外基质形成的重要刺激因子[14], 但是PDGF在PSC活化中的分子机制还不清楚. 体外培养的活化PSC表达PDGF-a和b受体, PDGF-BB诱导其受体自体磷酸化, 继而活化PI-3激酶, ERK通路, ERK通路可调节PDGF-BB所引起的PSC增生和迁移, 而阻断ERK通路可以完全阻断PSC的增殖, 并阻断约50%的细胞迁移[15].
2.1.5 白细胞介素-10 (IL-10): IL-10是一种能有效抗纤维化的细胞因子, 内源性IL-10可限制胰腺腺体萎缩、纤维化, 并可下调胰腺腺泡细胞和间质细胞中TGF-b1的释放和在胰内的表达[16-18]. Demols et al[16]在对IL-10基因敲除小鼠和C57BL/6小鼠(对照组)诱导胰腺炎的试验中发现, IL-10基因敲除小鼠的胰腺组织损伤和纤维化程度比对照组更严重, 其血浆TGF-b1水平、胰腺导管细胞和间质细胞的转录和表达以及活化PSC的数量均明显增高.
在实验性慢性胰腺炎和临床观察发现, 氧化应激在胰腺纤维化中具有一定作用[19-20]. Zeki et al[21]在WBN/Kob大鼠胰腺组织中发现, 氧自由基水平随着胰腺纤维化样改变逐渐增高, 而SOD活性降低. Yoo et al[22]应用一种具有抗炎及抗氧化作用的化学物质DA-9601对蛙皮素诱导的慢性胰腺炎小鼠进行干预, 发现干预组小鼠胰腺炎症明显减轻, 其髓过氧化物酶活性降低, 而保护性蛋白, 如热休克蛋白-70和亲金属蛋白较对照组明显增多. 同时, DA-9601也可减少离体培养的PSC a-SMA和Ⅰ型胶原的表达. 因此, 以上研究提示在慢性胰腺炎纤维化发生中存在氧化应激, 氧自由基在DNA氧化损伤和慢性胰腺损伤中起重要作用.
Watanabe et al[23]通过向压力负荷仪器中增加压缩氦气来增加体外培养的大鼠PSC内压力. 研究表明,压力的应用主要增加了5-溴脱氧尿苷的掺入和a-SMA的表达. 此外, 压力迅速增加了p44/42和p38 MAPK的磷酸化. MEK拮抗剂和p38 MAPK拮抗剂可抑制压力诱导的细胞增生和a-SMA表达. 同时, 压力也可促进TGF-b1分泌、Ⅰ型胶原mRNA的表达和胶原的分泌. 结果证实, 压力本身可活化大鼠PSC, 增加胰腺组织的压力可加速慢性胰腺炎胰腺纤维化的进展.
近几年, 国内外对调节PSC功能的信号转导通路的研究逐步深入, 对PSC活化的细胞内信号转导机制的认识, 有望为抑制胰腺纤维化提供新的方法. 目前, 有关PSC内信号通路的研究主要集中于有丝分裂原活化蛋白激酶途径(MAPK)和PSC活化的转录调控等方面.
MAPK是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸特异性的蛋白激酶家族. 研究证实, MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内, 在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内, 并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用[24-27]. MAPK超家族的三个重要成员为细胞外信号调节蛋白激酶(ERK), p38和c-Jun N端蛋白激酶(JNK). Jaster et al[28]研究证实, PSC活化过程与ERK信号级联的活性有关, 在PSC呈现肌成纤维细胞之前的早期阶段即有ERK 1/2的活化. McCarroll et al[29]用乙醇-乙醛孵育鼠胰腺星状细胞, 通过对细胞溶解产物进行激酶测定来评价ERK 1/2, JNK和p38激酶的活性. 结果显示乙醇-乙醛可增加PSC的MAPK通路中3个家族成员的活性, 并使a-SMA表达增加, p38阻滞剂SB203580能抑制持续培养的PSC的自发活化[30]. 提示, MAPK在PSC活化的过程中起重要作用[31].
Smad是TGF信号通路中重要的信号转导蛋白, Smad转录因子在将TGF受体衍生信号转导入细胞核的过程中起关键作用[32-33]. Ohnishi et al[34]研究发现, TGF通过Smad2依赖途径促进PSC的活化, 而用包含Smad2显性负相表达的腺病毒感染PSC后可抑制PSC的活化. 此外, TGF还可通过ERK依赖途径增加其mRNA表达, 进一步促进PSC的活化. 因此, 以上资料证实, Smad2, ERK依赖途径在TGF调节PSC活化的过程中起重要作用.
PPAR-g是细胞核激素受体超家族成员之一, 在脂肪组织中高表达, 对脂肪细胞的分化起关键作用[35]. 近来研究表明, PPAR-g在阻断PSC的活化中具有一定作用, PPAR-g配体曲格列酮通过PPAR-g机制的介导, 作为PSC体外活化的拮抗物, 能减少PSC的增生和a-SMA的表达, 减轻胰腺炎症和纤维化进程[36].
此外, 多项研究已证实, 基因突变在胰腺炎的进展中起重要作用. 遗传学研究表明, 阳离子胰蛋白酶原基因功能突变的增加、分泌性胰蛋白酶抑制剂(SPINK 1)功能突变缺失或调节胰腺分泌功能和损伤后炎症反应的相关基因功能缺陷等, 都与胰腺炎症和纤维化有关[37-38]. 由于胰腺纤维化形成的机制尚未完全明确, 目前尚无抗胰腺纤维化的特异性治疗. 但是, 随着对纤维化主要效应细胞--PSC研究的深入, 通过抑制细胞因子对ECM合成的刺激、抗氧化或阻断活化信号通路等来抑制PSC活化已成为其研究热点[10,22,30,39-41]. 同时, 由于胰腺纤维化和肝纤维化具有相似的形成机制, 某些抗肝纤维化的药物(如血管紧张素受体拮抗剂、丹参等)可能对胰腺纤维化有一定抑制作用[42-43]. 研究表明, 活化的PSC不能从肌成纤维细胞样表型转化成静止状态, 其降解主要通过细胞凋亡来完成[44]. 因此, 通过诱导活化PSC凋亡来抑制ECM沉积, 从而减轻胰腺纤维化程度, 将为抗胰腺纤维化提供新的治疗思路.
慢性胰腺炎(CP)是由于各种原因所致的胰腺实质的进展性炎症, 最终可导致胰腺组织纤维化和胰腺外分泌功能不全. 活化的胰腺星状细胞(PSC)是产生细胞外基质的主要细胞, 在纤维化过程中起重要作用.
目前研究发现多种细胞因子和信号途径参与了PSC的活化过程, 这些因子具有促炎或抗炎作用, 可通过协同、拮抗或补充作用来影响PSC的活性, 起到促进或抑制胰腺纤维化形成的作用.
本文对调节PSC活化的细胞外介质和细胞内信号转导通路两方面进行了综述, 较系统、全面的阐述了目前胰腺纤维化形成机制的研究进展.
胰腺纤维化及其所致的胰腺外分泌功能不全严重影响患者的生活质量, 深入了解PSC的活化机制, 将为进一步研究抑制胰腺纤维化及治疗慢性胰腺炎的方法提供重要的理论依据.
慢性胰腺炎发生的病理生理机制是胰腺疾病研究的热点之一. 本文对胰腺纤维化过程中多种细胞因子对胰腺星状细胞功能的影响、胰腺星状细胞活化的细胞内信号途径等进行了较详细的综述. 参考的文章数量较多, 内容新颖, 综述的重点突出, 条理性强, 观点明确, 结论合理.
电编:张敏 编辑:潘伯荣
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