腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌

摘要

腹腔热灌注化疗是防治腹腔恶性肿瘤, 尤其胃肠癌术后腹腔复发和肝转移的一项重要措施. 其综合利用局部化疗、热疗和大容量化疗液对腹腔的机械灌洗作用, 具有药代动力学及流体动力学优势, 能有效清除游离癌细胞及微小癌灶, 防治术后腹腔复发和肝转移. 我们就腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌加以综述.

关键词: 腹腔热灌注化疗; 胃肠癌; 腹腔复发; 肝转移

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: November 8, 2005
Revised: December 1, 2005
Accepted: December 10, 2005
Published online: January 18, 2006

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

腹腔内复发和肝转移是腹腔恶性肿瘤, 尤其是胃肠道癌术后最主要的致死原因, 至今仍无行之有效的防治方法. 国内外学者对此作了大量研究, 1988年Fujimoto et al[1]在腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy, IPC) 的基础上, 利用热疗能增加抗癌药疗效的热动力效应, 综合性地把热疗和化疗相结合, 首次利用腹腔热灌注化疗 (continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy, CHPPC) 技术治疗胃肠恶性肿瘤, 为胃肠癌的治疗提供了新途径. 目前该技术日益引起重视, 近年来国内外学者对CHPPC在胃肠恶性肿瘤防治方面作了广泛深入的研究, 使CHPPC在理论、方法以及临床应用方面进一步得到完善, 使该疗法成为胃肠癌术后腹腔复发和肝转移较重要的防治措施 .

1 胃肠癌术后腹腔复发转移的机制

腹腔内游离癌细胞(FCC)和残留微小癌灶的存在是胃肠恶性肿瘤术后腹腔内复发和肝转移的主要因素.

1.1 腹腔内游离癌细胞来源

(1) 癌细胞侵透胃肠浆膜直接脱落到腹腔, 其阳性率与浆膜受浸润面积及肿瘤生物学特性有关[2,3]. (2) 手术时标本切缘的癌细胞脱落或手术区域切断的血管、淋巴管内的癌细胞随血液、淋巴流入腹腔[4], 尤其是在血管和淋巴管内有癌栓形成者为甚. (3) 术中未采取妥善隔离措施, 脱落入肠腔内的癌细胞随肠液经肠袢切断端流入腹腔[5].

1.2 腹腔内残留微小癌灶

腹腔内残留微小癌灶主要包括: (1) 术中镜下显微癌灶和手术无法彻底切除的微小癌灶; (2) 术野内渗出的纤维蛋白凝固物形成保护腹腔内癌细胞的隔离层, 使之不易被免疫活性细胞所吞噬, 形成残存小癌灶.

1.3 腹腔内FCC的种植转移

腹腔内FCC种植转移比血管、淋巴管内种植转移更易发生, 即使术后腹腔内有少量FCC存在, 手术区域和受损腹膜表面也会出现种植转移. Kodera et al [6]报道在腹腔内有FCC的10例患者中, 8例术后发生腹腔种植转移; 而在无FCC的81例患者中, 只有2例术后发生腹腔种植转移.

2 CHPPC的理论基础

2.1 IPC的药代动力学优势

(1)局部提供大容积高浓度的化疗液. 业已证明区域化疗优于其它给药方法, 在肿瘤部位直接提高抗癌药浓度, 使腹腔游离癌细胞和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的抗癌药液中, 从而增加抗癌药对肿瘤细胞的杀伤能力而不增加甚至减少或避免对全身的毒副作用. (2)抗癌药对肿瘤细胞的毒性作用不仅取决于其本身, 而且与其接触肿瘤细胞的浓度和持续时间即药物浓度时间曲线下的面积(area under curve, AUC)有关. 抗癌药在体循环内的清除率较高, 而腹腔内给药, 代谢较慢, 高药物浓度保持时间较长, Sugarbaker et al[7]报告, 顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)、5-氟脲嘧啶(5-FU)等药物腹腔内给药时腹腔与血浆浓度时间曲线下面积比(AUC ratio)高达7.8, 23.5, 250. 池丽芬 et al [8]研究发现用DDP行CHPPC时, 虽然血浆DDP浓度峰值低于静脉用药组, 但下降慢, 2 h后已高于静脉用药组AUC反而较高. (3)经门静脉系转移入肝被认为是大肠癌最主要的转移途径, IPC时, 绝大多数抗癌药经门脉系吸收入肝, 也使转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药的攻击 (4)大多数抗癌药腹腔化疗具有高选择性区域化疗药代动力学特点, 能在腹腔液内、门静脉血和肝中提供恒定持久高浓度的抗癌药, 仅极少量药进入体循环, 全身毒副作用小. (5) IPC时腹腔内最常见复发转移的解剖部位直接与高浓度的抗癌药接触, 有利于防止局部复发和转移. (6) IPC提供了探索试管内某些抗肿瘤药物协同作用临床合适浓度的机会, 这些有效的浓度常超越全身所能承受的浓度. (7) IPC时抗癌药可与中和剂合用能减少体循环毒性, 产生最大限度药物剂量耐受性, 改善疗效指数.

2.2 热疗对肿瘤细胞的杀伤作用

正常组织细胞在高温条件下能耐受47 ℃持续1 h; 而恶性肿瘤细胞仅能耐受43 ℃持续1 h, 43 ℃持续1 h被称为恶性肿瘤细胞不可逆损害的临界温度. 目前有关热疗对肿瘤细胞杀伤作用的解释有[9]: (1) 热疗产生肿瘤坏死因子对细胞凋亡起促进作用. (2) 热疗使肿瘤细胞内溶酶体活性增加, 进而崩解释放消化酶损伤细胞. (3) 在高温下, 肿瘤细胞DNA受损, 其修补的聚合酶活性下降, DNA损伤修补受阻, 加速其凋亡. (4) 热疗可导致肿瘤组织血管扩张, 使肿瘤细胞处于缺氧、低葡萄糖、低pH值的营养不良状态, 同时抑制肿瘤新生血管的形成, 从而损伤肿瘤细胞.

2.3 热疗与化疗的协同作用

基础实验和临床应用均已表明加热可增强多种化疗药的抗癌作用: (1) 热动力学效应加快化疗药与癌靶细胞相结合, 其活性大大增强, 从而提高癌细胞对某些抗癌药的反应率; (2) 热疗增加某些抗癌药与肿瘤细胞DNA交联, 增强杀伤肿瘤细胞效应; (3) 腹腔加热后大容量化疗能增加肿瘤细胞对抗癌药的敏感性; (4) 热疗可增加癌细胞的通透性, 使化疗药能有效渗入癌细胞内, 充分发挥其抗癌作用. 与热疗有协同效应的抗癌药物包括5-FU、MMC、DDP、TNF-α、白介素-1α(IL-1α)、血管生成抑制剂 (angiogenesis inhibitors)、博来霉素 (bleomycin)、阿霉素 (doxorubicin)、碳铂 (carboplatin)、依立替康 (irinotecan)、异磷酰胺 (ifosfamide)、二氟脱氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、长春碱 (vinblastine)[10].

2.4 CHPPC流体动力学优势

(1)大容量腹腔持续灌注通过机械冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞. (2)因高温的化疗液不断冲刷, 术野内渗出的纤维蛋白难以形成保护癌细胞的纤维素样凝固物隔离层, 有利于机体免疫活性细胞吞噬消灭恶性肿瘤细胞.

3 CHPPC的实施

3.1 仪器

目前CHPPC常用仪器有NK-1单机电脑型热灌注化疗机和RHL-2000A型热化疗灌注机, 其装置基本由加热水温箱、热交换器、可调转速 (流量) 灌注泵、电子测温传感器和热灌注导管系统所组成.

3.2 化疗药物的选择

除本身抗肿瘤的效果外, CHPPC抗癌药物的选择还要考虑(1)药物的腹膜渗透性低;(2)药物对腹腔肿瘤的穿透力较强; (3)药物与热疗有协同作用;(4) 药物毒性较小、腹膜刺激性较小.目前临床上应用较多的化疗药物有MMC、5-FU、DDP和ADR (阿霉素)等[7].

3.3 操作方法

3.3.1 腹腔灌注: 手术切除胃肠恶性肿瘤后在盆腔和左右上腹腔分别各放置一条内径为0.8 cm,外径为1 cm的硅胶导管, 分别从腹壁戳口引出. 关腹后机器与引流管连接,将已加热到43 ℃-45 ℃的灌注液通过热疗机经盆腔导管灌入,并分别在输入端和引流端导管置热探头测温传感器监控入温和出温, 调控机器控温装置使入温、出温分别保持在43 ℃-44 ℃、41 ℃-42 ℃.灌注量一般为2 000 mL,灌注速度为200-500 mL/min,循环灌注时间为1 h.灌注后引流管接引流袋或负压引流瓶,以备术后灌注化疗用.

3.3.2 盆腔灌注: 适用于直肠癌无腹膜和肝转移者. 切除病灶后在盆腔置两条硅胶导管, 一条从腹部切口引出, 另一条从会阴切口引出, 缝闭会阴切口. 导管与热化疗机相连, 余同腹腔灌注, 灌注化疗后关腹.

3.4 CHPPC实施时机[11]

临床经验表明, CHPPC最好在术中、术后早期进行, 此时行CHPPC的优势有: (1)切除部位和手术损伤的腹膜表面在术后最易发生癌细胞种植复发;(2)如果术中彻底分离了黏连并在腹腔黏连形成之前行CHPPC,所有腹膜表面都能充分与化疗液相接触;(3)此时患者体内肿瘤负荷最小, 肿瘤细胞分裂、增殖速度加快,对抗癌药敏感;(4) 3-5 d后, 腹腔黏连形成可导致管路不通畅,患者在治疗过程中易腹痛、腹胀而拒绝或不能接受治疗;(5) 在手术康复期间就完成了治疗,既节省住院时间,又花费少.

3.5 CHPPC的适应证和禁忌证[11,12]

3.5.1 适应证: (1)预防性CHPPC适于有浆膜浸润但无腹膜弥散转移可行根治术的胃肠癌; (2)治疗性CHPPC适于有浆膜浸润并已有腹膜弥散转移的进展期胃肠癌, 也适于已有弥散至腹膜的亚临床微小转移癌结节, 仅能行姑息切除术者; (3)手术后腹腔内多发转移者, 结合再次手术应用.

3.5.2 禁忌证: (1)严重的心血管疾病患者; (2)明显肝肾功能不全患者; (3)卡氏评分60分以下者.

4 CHPPC的抗癌疗效

临床应用表明手术联合CHPPC能较好地防治胃肠癌术后复发, 提高生存率. 国内外近年相关临床研究主要有, 张刚庆 et al [13]将50例胃肠癌患者随机分成热灌注化疗组和非热灌注化疗组, 研究发现两组3 a死亡率差异无显著性意义 (P>0.05), 但两组术前病变已浸透浆膜和/或已有腹腔内转移者比较, 2 a时病死率、3 a时病死率、2 a时复发率与3 a时复发率差异均有显著意义 (P均<0.05); 刘松龄 et al[14]将126例中晚期胃肠恶性肿瘤患者术后随机分成腹腔热灌注化疗组和静脉化疗组, 结果发现热灌注化疗组3 a以上生存率显著高于对照组 (P<0.05), 腹腔内复发、肝转移率显著低于对照组 (P<0.05); 孙君军 et al [15]选行规范根治术的胃肠癌患者70例, 随机分为术后腹腔内热灌注化疗组和全身化疗组, 每组35人, 发现热灌注化疗组出现的毒副反应人数和程度都较对照组少且轻, 术后3, 5 a的生存率均高于对照组, 差异有显著性意义 (P<0.05); Kecmanovic et al[16]对其所在单位1996/2003行细胞减积术并行围手术期CHPPC的结直肠癌的病例做回顾性分析, 结果术后病死率为44.4%, 无治疗相关性死亡, 并发现手术并行CHPPC可延长患者的生存时间; Hall et al[17]最近做了一项关于细胞减积术联合腹腔热化疗治疗进展期胃癌的随机对照研究, 34例有腹腔转移的胃癌患者行细胞减积性胃切除术并腹腔热化疗, 对照组为40例同期患者行胃癌根治术严格按照肿瘤治疗原则进行淋巴结清扫, 结果表明尽管行腹腔热化疗组病情较对照组严重, 但仍获得与后者相似的总体生存率; Schmidt et al[18]对67例行完全细胞减积术和CHPPC的腹腔肿瘤患者进行分析并用欧洲癌症治疗研究组织 (EORTC) QLQ-C30调查表做生活质量调查, 结果为总体病死率为34%, 术后病死率为4.5%; 长期存活者的全球健康状况平均得分为62.6 (对照人群为73.3, P = 0.07), 发现通过这种治疗可以提高患者的生存质量, 改善预后. 这些临床研究表明CHPPC能较为有效地防治胃肠癌术后腹腔内复发, 提高患者的生存率及生存质量.

5 CHPPC的毒副作用和并发症

CHPPC主要副作用和并发症有骨髓抑制、吻合口瘘、肠穿孔、急性肾衰竭、黏连性肠梗阻、化学性腹膜炎等. 另外热疗可能附带的一个缺点是诱导多重耐药基因 (multidrug-resistant gene, MDRI) 的表达, 然而临床应用表明这种危险是微乎其微的[19]. Fujimura et al[20]报道22例胃癌患者术后行CHPPC, 发生骨髓抑制4例, 急性肾功能衰竭2例, 肠黏连和吻合口瘘各1例. Yonemura et al[21]研究发现于CHPPC后发生的骨髓抑制, 肝功能受损均于2 wk左右恢复正常. Chung et al[22]报告一例老年胃癌患者术中行CHPPC时出现致命性的室性心率失常, 但经过及时心肺复苏、适当补液、纠正电解质紊乱和复温后, 患者心肺功能恢复正常. 孙君军 et al [15]报道经腹腔热灌注化疗的35例胃癌患者术后均未出现吻合口瘘、腹腔感染、切口裂开, 也未出现与灌注有关的肠麻痹、肠黏连等情况; 灌注前后肝、肾功能各项指标均在正常范围内; 体温在术后和灌注期间为38 ℃左右, 持续10.9 d±3.1 d均恢复正常, 红、白细胞计数与术前比较在灌注后第2 wk略有下降 (P>0.05), 但血小板由手术前的(140±81)×10⁹/L降为(128±90)×10⁹/L, 差异有显著性意义 (P<0.05), 至第3 wk已恢复到术前水平(P>0.05). 以上研究结果表明CHPPC后体温升高, 红细胞、白细胞、血小板计数改变, 肝、肾功能损害, 为一过性的, 其毒副作用小, 并发症少, 随着方法的改进和技术的不断改善, 有些并发症是完全可以防止的.

总之, 腹腔热灌注化疗具有明显的抗癌机制和药代动力学优势, 有效杀灭腹腔内游离癌细胞, 消除残存较小癌灶, 能较为有效地防治胃肠癌术后腹腔复发和肝转移, 提高生存率、生存质量, 是一种安全、操作方便实用、毒副作用小、并发症少、可重复应用的有效治疗方法, 是目前胃肠道恶性肿瘤较为合理的外科辅助治疗, 可能将成为治疗胃肠肿瘤不可或缺的方法.

评论

背景资料

腹腔热灌注化疗(CHPPC)综合利用腹腔化疗(IPC)、热疗和大容量化疗液对腹腔的机械灌洗作用, 有较大的药代动力学和流体动力学优势, 能有效清除游离癌细胞和微小癌灶, 有效防治胃肠恶性肿瘤术后腹腔复发和肝转移, 为胃肠癌的治疗提供一种较有前途的新途径.

同行评价

本文就胃肠癌术后腹腔复发转移机制, CHPPC的理论基础、实施的时机方法及抗癌疗效等进行较全面系统的综述. 层次分明、文笔流畅、内容新颖, 对临床实践有积极指导价值.

备注

编辑:潘伯荣 审读: 张海宁 电编: 张敏

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