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世界华人消化杂志. 2006-06-08; 14(16): 1612-1616
在线出版日期: 2006-06-08. doi: 10.11569/wcjd.v14.i16.1612
血红素氧合酶/一氧化碳体系在胃肠道的作用
姜柳琴, 林琳
姜柳琴, 林琳, 南京医科大学第一附属医院消化科 江苏省南京市 210029
通讯作者: 林琳, 210029, 江苏省南京市, 南京医科大学第一附属医院消化科. linlin9100@hotmail.com
电话: 025-83781836-6920
收稿日期: 2006-03-27
修回日期: 2006-04-11
接受日期: 2006-04-20
在线出版日期: 2006-06-08

内源性一氧化碳在人体是一种重要的化学信号物质, 调节神经递质传导、平滑肌的紧张性及其对细胞损伤的反应, 并在细胞功能和通讯方面发挥重要的信号转导作用. 现就一氧化碳及血红素氧合酶的合成、分布及在消化道的作用作一综述.

关键词: 一氧化碳; 血红素氧合酶
引文著录: 姜柳琴, 林琳. 血红素氧合酶/一氧化碳体系在胃肠道的作用. 世界华人消化杂志 2006; 14(16): 1612-1616
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: March 27, 2006
Revised: April 11, 2006
Accepted: April 20, 2006
Published online: June 8, 2006

N/A

Key Words: N/A
0 引言

内源性一氧化碳(carbon monoxide, CO)在人体的生物学功能已受到医学界广为重视, 其在胃肠道的作用日益受到关注. 现已明确CO和一氧化氮(nitric oxide, NO)在人体某些功能中的作用较相似, 也是一种重要的化学信号物质[1-2], 调节神经递质传导、平滑肌的紧张性及其对细胞损伤的反应, 并在细胞功能和通讯方面发挥重要的信号转导作用. 现对CO在胃肠道的病理生理学作用进行初步探讨.

1 CO的合成和平滑肌细胞

外源性CO主要由呼吸带入体内. 内源性CO至少有两条合成途径: 一是在氧化偶连基础上依赖NADPH的微粒体脂质过氧化产生; 二是由血红素氧合酶(heme oxygenase, HO)催化分解血红素而产生. 自1968年Tenhunen首次发现在细胞微粒体中存在HO以来, HO的研究日益受到重视. 直到1980年代末HO仍被简单地认为是清除多余血红素的反应体系. 目前已证实HO能产生CO、胆绿素、Fe2+和H2O2, 其代谢产物具有重要生物功能, 在胃肠道的作用尚不完全清楚[3-4].

HO有3种形式的同工酶: 诱生型HO(HO-1), 原生型HO(HO-2)及HO-3, 前两者位于细胞内质网中[4-6], HO-3已被证实不产生CO, 其功能还不清楚[7]. HO-1主要分布于单核-巨噬细胞系统(脾、肝和骨髓)及网状内皮细胞内; HO-2则主要分布于脑和睾丸, 胃肠道平滑肌中亦有分布[8]. HO-1和HO-2是不同的基因产物, 两者的编码基因分别位于染色体22q12和16p13.3. 这两种酶结构虽不同, 但其反应底物相同, 同样依靠NADPH辅酶的氧化, 利用氧自由基清除血红素, 而且其反应生成物也相同.

CO在机体内通过活化环鸟苷酸(cyclic guanosin monophosphate, cGMP)来完成其作用. CO在有机溶剂中溶解度大, 能迅速通过细胞膜. 当CO进入平滑肌后, 与可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)中血红素的亚铁离子结合, 使sGC构象发生变化, 酶的活化中心暴露, 三磷酸鸟苷(guanosin tirphosphate, GPT)转变成cGMP, 通过胞内肌浆网钙离子的释放, 使平滑肌细胞舒张, 肌肉松弛[9-10]. CO的产生在许多组织中提高了cGMP的水平, 活化了Ⅰ型cGMP依赖的蛋白激酶和松弛平滑肌细胞[11-12], 这些提示CO确实能调节cGMP的水平. 在敲除HO-2基因的小鼠回肠较野生型小鼠cGMP的基础水平明显低.

CO对于保持胃肠道肌层细胞膜电势梯度是不可缺的. 大多数学者认为CO在胃肠道肌层是个超极化因子[13-14]. 在小鼠和狗, CO浓度和血红素氧合酶活性反应了平滑肌膜电势的水平[14]: 从胃底至幽门膜电位存在较大的电势梯度, 在远端胃和小肠靠近纵形肌的环形肌区域的膜电位较靠近黏膜的低10 mV; 在胃、小肠和结肠等超极化区域CO产物和血红素氧合酶活性较高, 在较为去极化的区域则较低. 如果没有电势差的存在, 环形肌对于电活动将只会存在全或无形式的收缩. 胃肠平滑肌具有相同的机械性阈值, 不同的刺激强度可引起不同强度的收缩: 较弱的刺激只能引起部分平滑肌细胞收缩, 而一个较强的刺激则能引起更多的平滑肌细胞收缩, 这也提示了CO在控制胃肠收缩方面的作用.

有人认为并不能通过HO-2的存在来判断CO的超极化作用. 外周自主神经节神经元中HO-2免疫活性呈强阳性, 但在HO-2敲除的小鼠却没有显示去极化趋势[14], 提示在这些神经元中HO-2和CO可能起了不同的作用. 平滑肌细胞临近的Cajal间质细胞(intertitial cells of Cajal, ICC)HO-2免疫活性为阳性, 目前多数学者认为ICC具有调节电信号、起搏胃肠道平滑肌细胞运动, 并且调节神经递质的传递的作用, 有学者认为ICC还具有产生CO并且使平滑肌细胞超极化的作用[14].

2 胃肠道HO的表达及其作用

在正常生理状态下, CO的合成由HO活性决定; 体内不同机制调节HO-1和HO-2的活性, 其生理病理学作用不尽相同.

2.1 HO在胃肠道的表达

正常状态下HO-1在胃肠道表达水平较低, 在疾病、创伤和/或炎症等病理状态时表达升高, 而HO-2在正常胃肠道即有较高表达. 有报道在人类、小鼠、狗、猫、豚鼠、猪等的胃肠道肌间神经丛神经元胞体和纤维以及深肌层神经元纤维均表达HO-2样的免疫反应[15-19]. 胃肠道某些非神经细胞也表达HO-2, 包括黏膜上皮细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞和ICC[12,19-23]. 小鼠结肠和小肠的ICC均表达HO-2, 胃底ICC却不表达HO-2, 研究发现结肠和小肠平滑肌环肌层膜电位电势存在梯度分布, 胃底却无此表现, 而且胃底的平滑肌细胞膜电位较胃的其余部位相对趋超极化, 可能是源于缺少CO的分泌[13].文献[19-20]报道人类胃窦和结肠的ICC表达HO-2免疫活性, 另一报道则表示在胃窦和空肠的ICC无HO-2的表达[16].

2.2 HO的调节及相关作用

(1)HO-1的调节及作用 脾脏高表达HO-1, 衰老的红细胞在此被破坏形成血红蛋白. 细胞损伤和/或炎症能诱导全身组织HO-1的基因转录. 病理状态下, HO-1尚具有清除血红素的作用. 缺氧、紫外线照射、氧自由基、重金属、细胞因子、脂多糖、冷刺激和热休克均可诱导HO-1的产生[24-25]. 动物模型中, 低浓度的CO亦可诱导HO-1的表达, 并且促进胃肠道运动和环形肌的收缩[26]. 实际上, HO-1即热休克蛋白HSP32, 是细胞受到病理刺激时的重要反应物质. HO-1缺失的突变小鼠机体细胞对应激的能力大为下降, 表现为早夭、慢性炎症、发育迟缓等[27], HO-1缺失的人类同样出现相似症状[28]. 已证实HO-1表达上调, 可保护肌肉、内皮和肺脏等机体组织免受损伤[29]; 敲除HO-1基因的小鼠更易发生移植器官的排斥反应[30]. 现已证实HO-1在胃肠道及其疾病发生中具有重要作用. 正常生理状态下除脾脏外, 健康胃肠道极少表达HO-1[15]. 当胃肠病变/损伤时, HO-1大量诱导产生, 有利于病变/损伤的修复; 在结肠炎动物模型中, HO-1表达明显升高, 炎症反应减轻且较快恢复[31-32]. HO-1的诱导产生提示了潜在的抗炎途径, 该通路可以改善组织损伤, 有利于组织修复[5,33-34]. HO-1的诱导调节对于治疗某些胃肠道疾病, 包括对于炎症性肠病、器官移植后排斥反应等创伤, 可能成为有效的靶向治疗方法[35], 为胃肠道疾病治疗带来新的理念. (2)HO-2的调节及作用. HO-2是原生型血红素氧合酶, 急性刺激能提高HO-2活性, 如血管肠肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)刺激负鼠肛门内括约肌引起的非肾上腺能非胆碱能(nonadrenergic noncholinergic, NANC)神经反应[36-37]. 目前已证实通过促进Ca2+内流、蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)信号转导系统活化[38]从而诱导HO-2活性, 而酪氨酸激酶、谷氨酸脱氢酶NAD(P)+很可能是HO-2活化的中介产物, 细胞内第二信使可能在调节HO-2的活性中起着关键作用[39]. 近来证实HO-2也受蛋白激酶CK2调节, 通过CK2作用可使HO-2活化, 从而调节CO的分泌[40]; 实验证实应用CK2阻断剂四溴-2-氮杂苯并咪唑, 可使鼠的肛门内括约肌松弛. 糖皮质激素能调节HO-2的转录表达, 应激状态下HO-2水平可升高,研究发现猪出生后数天, 肾上腺成熟和糖皮质激素初步合成时, 十二指肠HO-2的表达升高[18], 但HO-2与应激间的关系尚未完全阐明.

3 CO和NO的协同作用

1987年NO作为细胞内信使[41-45], 被广大学者认识并熟悉, 在此基础上研究者们发现CO与其极为相似: 分子结构十分相似, 下游靶目标相同, 同样通过与GC活化位点上的血红素结合来活化GC导致cGMP水平的升高[46-49], 具HO-2免疫活性的神经元也能表达一氧化氮氧合酶(NOS), 在人类黏膜下神经节HO-2和NOS表达比例在10%以内, 在猪的胃底则高达100%[50]. 两者鉴别在于: CO对亚铁血红素分子有高度亲和力, 能够移动组氨酸残基, 而且具有较强的化学稳定性, 无法自由地与氧或巯基反应, 因此他有数分钟的生理性半衰期, 而NO仅有数秒; 并且CO激活sGC的功效较NO微弱. NO通过诱导转录和稳定HO mRNA而提高HO-1的表达[51], NO诱导HO-1可能依赖两者之间的相对浓度[52], 其反应机制还不十分清楚. CO调节NOS活性是浓度依赖性的, 高浓度CO水平抑制NOS活性, 而低浓度则刺激NO产生[17,53]. 在胃肠道平滑肌细胞中, CO诱导的主要是神经型和内皮型NOS活性[54-56]. CO诱导NO的生成也可用来解释, GC与CO亲和力虽低, 但CO却可引起大量cGMP的产生[50].

在肠神经系统, CO和NO在传递抑制性神经递质、维持胃肠平滑肌细胞静息膜电位等方面互相影响[9,16,57-60]. 在HO-2或nNOS基因被敲除的小鼠发现平滑肌细胞静息膜电位具去极化趋势, 在两个基因同时被敲除的小鼠中, 去极化更明显. 在HO-2基因被敲除的小鼠几乎无NANC的神经递质传递, 应用外源性CO后即可恢复[57,61]. 功能性胃肠病研究提示不同基因敲除的小鼠存在不同形式的胃肠运动紊乱, 当nNOS敲除时, 小肠和大肠的传输时间正常, 但胃排空延缓, 但HO-2敲除时, 动物则表现出全胃肠传输时间延缓[62]. HO-2被敲除的小鼠尽管有NO的持久表达, 但电刺激几乎无反应, 因此有学者认为在无内源性CO产生的情况下, NO系统可能无法发挥作用[60].

虽然CO在人体的病理生理学作用尚未完全明了, 但CO在胃肠道具有极其广泛的生理病理作用. 目前认为CO可能参与人体抗炎修复过程, 期望成为一种新型靶向治疗方法.

评论
背景资料

CO、NO等气体信使分子是近年来的研究热点, 在各系统中均已有较多的研究报道. 关于CO/HO体系在胃肠道的病理生理作用研究较多, 但尚无较全面的综述.

相关报道

CO/HO体系在神经系统、心脏、呼吸、肾脏等方面已有较多的报道, 且关于其在胃肠道的表达及与相关疾病的关联也有较多报道.

同行评价

本文较系统地介绍了HO/CO体系的合成、分布以及在胃肠道中的病理生理学作用, 有一定的新意和科学性，对胃肠道的研究也起到一定指导的作用.

电编:张敏 编辑:潘伯荣

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