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世界华人消化杂志. 2006-05-28; 14(15): 1445-1447
在线出版日期: 2006-05-28. doi: 10.11569/wcjd.v14.i15.1445
胰岛ε细胞的研究进展
洪天配, 李琳
洪天配, 李琳, 北京大学第三医院内分泌科 北京大学糖尿病中心 北京市 100083
洪天配, 教授, 主任医师, 博士生导师. 1985年福建医科大学医学学士, 1991年北京大学医学部医学博士, 1997/1999年丹麦Steno糖尿病中心客座研究. 负责国家自然科学基金等课题10项, 发表学术论文70余篇. 现任北京大学第三医院内分泌科主任, 兼任中华内分泌学会委员、中华糖尿病学会青年委员、北京内分泌学会常委、北京糖尿病学会委员、多个学术期刊的编委等.
基金项目: 北京市自然科学基金项目, No. 7062067; 高等学校博士学科点专项科研基金, No. 20050001146; 国家自然科学基金项目, No. 30170443.
通讯作者: 洪天配, 100083, 北京市海淀区花园北路49号, 北京大学第三医院内分泌科. tpho66@bjmu.edu.cn
电话: 010-62017691 传真: 010-62007700
收稿日期: 2006-03-22
修回日期: 2006-03-25
接受日期: 2006-03-27
在线出版日期: 2006-05-28

胰腺由外分泌组织和内分泌组织2个部分所组成, 两者在机体能量平衡和营养代谢调节中发挥重要的作用. 胰岛是胰腺组织中重要的内分泌功能单位, 胰岛的发育和分化过程涉及一个复杂而精细的分子调控网络体系, 其中包括许多转录因子的参与. 经典的胰岛内分泌细胞包括α细胞、β细胞、δ细胞及PP细胞, 分别产生胰升糖素、胰岛素、生长抑素及胰多肽(PP), 各种胰岛细胞之间的相互调节在维持血糖稳态中具有重要的意义. 表达ghrelin的ε细胞是一种新近发现和命名的胰岛细胞类型. 现着重对胰岛ε细胞的发现过程、形态学特点及生物学作用进行介绍.

关键词: 胰岛ε细胞; ghrelin; 胰岛
引文著录: 洪天配, 李琳. 胰岛ε细胞的研究进展. 世界华人消化杂志 2006; 14(15): 1445-1447
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: March 22, 2006
Revised: March 25, 2006
Accepted: March 27, 2006
Published online: May 28, 2006

N/A

Key Words: N/A
0 引言

1970年代, 发现许多人工合成的小分子肽类和非肽类物质在体内或体外均可促进生长激素(GH)分泌, 故将这类物质统称为生长激素促分泌物(growth hormone secretagogues, GHSs). 根据GHSs促进GH分泌的信号传导机制与生长激素释放激素(GHRH)有所不同, 推测机体内存在GHSs相应的受体(GHS-R). 1996年, Howard et al[1]成功地克隆了GHS-R的cDNA, 并证实其属于α螺旋7次跨膜的G蛋白偶联受体. 1999年, Kojima et al[2]从大鼠胃组织中分离和纯化了一种由28个氨基酸组成的多肽, 其第3位的丝氨酸残基上连接一个辛酰基基团(即被辛酰基化, 是发挥多种生物学功能所必需), 并证实其为GHS-R的内源性配体. 因其具有促进GH释放的作用而命名为ghrelin("ghre"在古印欧语系中的意思为"生长", "relin"在美国药典中为表示"释放某物质"的后缀). 早期的研究发现, ghrelin主要分布于胃肠道和下丘脑中, 故将其定义为一种脑肠肽. 近年来的研究发现ghrelin广泛分布于多种组织或器官中, 除了促进GH分泌外, 其还可在心血管、免疫、内分泌等多个系统中发挥复杂的生物学功能[3]. 胰岛是胰腺组织中重要的内分泌器官, 其发育和分化过程涉及一个复杂而精细的调控网络体系, 其中包括许多转录因子的参与, 他们相互协调, 在不同时期发挥着相应的作用. 经典的胰岛内分泌细胞包括α细胞、β细胞、δ细胞及PP细胞, 分别产生胰升糖素、胰岛素、生长抑素及胰多肽(PP), 其中β细胞在数量上最多, 约占成年胰岛细胞中的75%. 表达ghrelin的胰岛ε细胞是最近发现和命名的一种新的胰岛细胞类型. 本文介绍胰岛ε细胞的发现过程、形态学特征及生物学作用.

1 胰岛ε细胞的发现及确认过程

2002年, Wierup et al[4]利用免疫荧光染色和原位杂交检测发现, ghrelin在胎儿及成人胰腺组织中表达, 成人期一般呈单个分布于胰岛周边, 并且不与胰升糖素、胰岛素、生长抑素、PP等任何一种已知的经典胰岛内分泌激素共表达. 这个研究小组据此首次提出了胰岛ghrelin细胞可能是一种新的胰岛细胞类型. 同年, Date et al[5]采用免疫荧光染色发现ghrelin与胰升糖素在成年大鼠胰岛中共表达, 故而提出了ghrelin可能存在于胰岛α细胞中. 然而, 该研究中的组织荧光染色效果较差, 且ghrelin染色阳性细胞的数量过多, 故其结果的可靠性值得怀疑. 2004年, Wierup et al[6]利用免疫荧光染色对不同发育阶段的大鼠胰腺组织进行观察发现, 胰腺组织中ghrelin阳性细胞的出现明显早于胃组织, 并且其数量在胚胎期和出生后的发育过程中呈现动态变化, 在胚胎中期至出生后5 d的胰岛内达到高峰, 之后逐渐减少; ghrelin细胞在胰岛发育过程中表现为一个独立的细胞群体, 但在围产期有少数ghrelin细胞亚群可与胰升糖素出现短暂的共表达; 此外, 少数胰岛ghrelin细胞可与导管细胞标志物CK20、细胞增殖标志物Ki67及α细胞谱系标志物Brn4共表达. 提示胰岛ghrelin细胞可能起源于导管细胞, 具有增殖的能力, 并与α细胞具有相同的谱系.

2004年, Sussel领导的研究小组发现, 转录因子Nkx2.2基因敲除小鼠表现为严重的高血糖、围产期死亡、胰岛结构和大小基本正常, 其胰岛中产生胰升糖素、胰岛素、生长抑素、PP等4种经典内分泌激素的细胞被表达ghrelin的细胞所取代, 并且转录因子Pax4敲除小鼠的胰岛也具有相似的表型特征[7]. 提示胰岛ghrelin细胞与β细胞可能来源于共同的前体细胞, Nkx2.2和Pax4是决定胰岛β细胞分化所必需的重要转录因子[7-8]. 由于野生型正常小鼠胰岛中也存在少量的ghrelin产生细胞, 从而证实胰岛ghrelin细胞是一种新的胰岛类型, 并建议将其命名为胰岛"ε"细胞[7]. Heller et al[9]的研究结果显示, ghrelin在围产期小鼠中不仅可由胰岛ε细胞产生, 而且还可由胰岛α细胞产生; 胰岛ε细胞来源于表达neurogenin3的胰腺前体细胞, 缺乏neurogenin3小鼠没有胰岛ε细胞的发生. 晚近, Wierup et al[10]利用透射电镜和免疫金标记技术在超微结构水平上发现, 胎儿胰岛细胞中的ghrelin分泌颗粒在大小、形状及电子致密度等方面均不同于任何一种经典胰岛内分泌激素的分泌颗粒; ghrelin分泌颗粒的特征为电子密度不一、平均直径110 nm的球形颗粒, 而胰升糖素分泌颗粒则呈电子密度高、平均直径较大(约为185 nm)的颗粒. 上述结果进一步支持胰岛ε细胞是一种独立的胰岛细胞类型.

2 胰岛ε细胞对其他胰岛内分泌细胞的调节作用

我们和其他作者的研究证实, ghrelin受体(GHS-R)可在大鼠和小鼠胰岛β细胞或其细胞株上表达, 还可在大鼠胰岛α细胞上表达[6,11], 提示胰岛ε细胞分泌的ghrelin可能通过旁分泌或内分泌的方式对其他类型胰岛细胞发挥调节作用.

2.1 对胰岛素分泌的影响

2002年, 日本学者Date et al[5]在报道了ghrelin存在于成年大鼠胰岛α细胞的同时, 还报道了ghrelin可促进大鼠离体胰岛葡萄糖刺激的胰岛素释放和β细胞钙离子内流. 国内也有人报道了ghrelin可促进离体大鼠胰岛的胰岛素合成和高浓度葡萄糖刺激的胰岛素分泌[12]. 然而, 近年来的许多研究却提示ghrelin可抑制大鼠离体胰岛或β细胞株葡萄糖刺激的胰岛素释放[6,13-14], 并且在小鼠离体胰岛的实验中也得到了相同的结果[15-16]. 上述结果提示, 生理状态下胰岛ε细胞分泌的ghrelin对胰岛β细胞功能具有抑制性调节效应, ghrelin的这种效应与其促进GH分泌和增强食欲等效应在能量稳态整合调节中具有重要的意义.

2.2 对胰升糖素和生长抑素分泌的影响

Qader et al[14]的研究显示, ghrelin可刺激大鼠离体胰岛的胰升糖素分泌. Ghrelin在小鼠离体胰岛的实验中也可见到相同的效应, 但在整体实验中却未发现注射ghrelin后小鼠血浆胰升糖素水平存在显著的变化[16]. 此外, 离体大鼠胰岛的研究显示, ghrelin可抑制精氨酸激发的生长抑素分泌[17].

3 胰岛ε细胞调节其他胰岛细胞功能的分子机制

有关胰岛ε细胞调节其他胰岛内分泌细胞功能的分子机制, 目前尚知之甚少. 2004年, Dezaki et al[18]采用GHS-R拮抗剂或ghrelin抗体阻断内源性ghrelin的作用后, 可增加离体大鼠胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌和钙离子内流, 在没有钙离子存在的情况下, 阻断内源性ghrelin则对葡萄糖刺激的胰岛素分泌没有显著的效应; 外源性ghrelin可抑制离体大鼠胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌, 并抑制大鼠单个β细胞葡萄糖刺激的钙离子内流, 钾通道阻断可使其抑制钙离子内流的效应出现逆转. 这一信号转导机制与ghrelin在神经内分泌细胞中发挥作用的信号转导机制相同[2,19]. 此外, 对大鼠胰腺外分泌肿瘤细胞株AR42J的研究也发现, ghrelin及其受体在AR42J中同时表达, 并且ghrelin对该细胞株钙离子内流的影响呈双时相性, 即初期为短暂性的升高, 其后则呈持续升高的平台期[20].

我们近期的研究显示, 10-8-10-7 mol/L的ghrelin可抑制小鼠胰岛β细胞高浓度葡萄糖刺激的胰岛素释放; 使高浓度葡萄糖刺激下的β细胞中含两个跨膜区的内向整流钾通道(Kir6.2)基因表达下调, 但对磺酰脲受体1(SUR1)、葡萄糖转运子2(GLUT2)及胰十二指肠同源盒-1(PDX-1)表达则没有影响; ghrelin还可抑制小鼠胰岛β细胞的钙离子内流, 而对其细胞增殖无明显的效应. 这些结果提示, ghrelin抑制胰岛β细胞高浓度葡萄糖刺激的胰岛素释放和钙离子内流可能至少部分是由于抑制ATP敏感性钾通道组成成分Kir6. 2表达所致. 此外, Qader et al[14]最近的研究提示, ghrelin可激活离体大鼠胰岛的原生型一氧化氮合酶(ncNOS), 但对诱生型一氧化氮合酶(iNOS)则没有影响; 同时, ghrelin可抑制葡萄糖刺激的胰岛素释放和促进胰升糖素释放, 一氧化氮(NO)清除剂和NOS抑制剂对该效应具有阻断作用. 上述结果提示, ncNOS激活可能参与介导ghrelin对胰岛α和β细胞的调节作用.

总之, 目前已经明确胰岛中存在一个新的细胞群体-胰岛ε细胞, 其分泌的ghrelin对其他类型胰岛细胞的功能具有调节作用.而且, ghrelin可能在胚胎期的胰岛发育和分化中也发挥重要的作用. 然而, 胰岛ε细胞的确切的生理学和病理生理学意义尚待进一步研究.

评论
背景资料

ghrelin是近年从大鼠胃组织中首先发现的一种调节肽, 已知其在多种组织或器官中广泛分布, 并且具有多种多样的生物学功能. 经典的胰岛内分泌细胞包括α细胞、β细胞、δ细胞及PP细胞, 分别产生胰升糖素、胰岛素、生长抑素及胰多肽. 胰岛ghrelin细胞在发育生物学、细胞形态学等方面不同于上述任何一种细胞, 故被认为是一种独立的胰岛细胞类型, 并将其命名为胰岛ε细胞.

研发前沿

对胰岛ε细胞的研究热点和重点主要集中在发育生物学、形态学特点及生理学作用方面的研究, 有关其病理生理学意义的研究亟待加强.

创新盘点

本文与其他相关文章的不同点在于本文注重ghrelin与胰岛内分泌功能调控及其机制之间的联系, 对近年来有关胰岛ε细胞的发现过程、形态学特点、生物学作用及其机制的报道进行了总结.

应用要点

本文有助于读者了解胰岛ε细胞的发育过程、形态学特点及生理学作用, 也有助于读者理解胰岛内分泌功能精细调节过程的复杂性.

同行评价

本文对胰岛ε细胞基础研究领域的成果进行了简述, 能反映这一领域研究的水平和当前的进展, 具有较好的学术价值. 全文层次分明, 文字流畅, 表达准确, 可读性强.

电编:李琪 编辑:潘伯荣

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