临床研究 Open Access
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世界华人消化杂志. 2006-05-08; 14(13): 1300-1304
在线出版日期: 2006-05-08. doi: 10.11569/wcjd.v14.i13.1300
胃癌及癌前病变中P27和Cyclin E蛋白的表达意义
孔郁, 朴熙绪, 张媛, 朴东明
孔郁, 朴熙绪, 张媛, 延边大学医院消化内科 吉林省延吉市 133000
朴东明, 延边大学医院病理科 吉林省延吉市 133000
孔郁, 2003年延边大学医学院内科学硕士, 主要从事胃癌分子病理学研究.
通讯作者: 朴熙绪, 133000, 吉林省延吉市局子街119号, 延边大学医院消化内科. piaoxixu1951@yahoo.com.cn
电话: 0433-2660061 传真: 0433-2513610
收稿日期: 2006-02-27
修回日期: 2006-03-10
接受日期: 2006-03-11
在线出版日期: 2006-05-08

目的: 探讨P27和Cyclin E蛋白在胃癌及癌前病变中的表达及其与胃癌病理参数之间的关系.

方法: 用免疫组化技术(SP法)对正常胃黏膜(normal gastric mucosa, NGM)、慢性浅表性胃炎(chronic superficial gastritis CSG)、慢性萎缩性胃炎(chronic atrophia gastritis, CAG)伴肠上皮化生、慢性萎缩性胃炎伴非典型性增生各20例和胃癌(gastric carcinoma, GC)60例标本进行免疫组织化学染色, 分析P27和Cyclin E蛋白表达及其与胃癌临床和病理的关系.

结果: 各组胃组织中P27和Cyclin E蛋白表达阳性率分别为NGM组100%和5%, CSG组85%和10%, CAG伴肠化组70%和20%, CAG伴不典型增生组45%和30%, 胃癌组38.3%和40%. 胃癌组和CAG伴不典型增生组P27阳性率显著低于其他组(P<0.05), Cyclin E阳性率则显著高于其他组(P<0.05). P27和Cyclin E在胃癌中的表达分别与肿瘤分化程度、浸润深度及肿瘤临床分期相关, P27蛋白的表达尚与有无淋巴结转移相关. P27和Cyclin E蛋白在胃癌中的表达呈显著负相关(r = -0.768, P<0.05).

结论: 检测胃癌组织中P27和Cyclin E蛋白的表达有助于判断肿瘤的进展程度, 两者联合检测有助于判断肿瘤预后.

关键词: 胃癌; P27; Cyclin E; 免疫组织化学
引文著录: 孔郁, 朴熙绪, 张媛, 朴东明. 胃癌及癌前病变中P27和Cyclin E蛋白的表达意义. 世界华人消化杂志 2006; 14(13): 1300-1304
Expression and significances of P27 and Cyclin E protein in gastric carcinoma and precancerous lesion
Yu Kong, Xi-Xu Piao, Yuan Zhang, Dong-Ming Piao
Yu Kong, Xi-Xu Piao, Yuan Zhang, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Yanbian University, Yanji 133000, Jilin Province, China
Dong-Ming Piao, Department of Pathology, the Affiliated Hospital of Yanbian University, Yanji 133000, Jilin province, China
Correspondence to: Xi-Xu Piao, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Yanbian University, 119 Juzi Street, Yanji 133000, Jilin province, China. piaoxixu1951@yahoo.com.cn
Received: February 27, 2006
Revised: March 10, 2006
Accepted: March 11, 2006
Published online: May 8, 2006

AIM: To investigate the expression of P27 and Cyclin E protein in gastric carcinoma (GC) and precancerous lesion and their correlations with the clinicopathological parameters.

METHODS: Immunohistochemical staining was used to evaluate the expression of P27 and Cyclin E protein in the samples of normal gastric mucosa (NGM, n = 20), chronic superficial gastritis (CSG, n = 20), chronic atrophic gastritis (CAG) with metaplasia (n = 20), CAG with dysplasia (n = 20) and GC (n = 60), and their correlations with the clinicopathological parameters were analyzed.

RESULTS: The positive rates of P27 and Cyclin E protein expression were 100% and 5% in NGM, 85% and 10% in CSG, 70% and 20% in CAG with metaplasia, 45% and 30% in CAG with dysplasia, and 38.3%(23/60) and 40%(24/60) in GC, respectively. The positive rate of P27 expression in GC and CAG with dysplasia were lower than that in NGM, CSG, and CAG with metaplasia (P < 0.05), and the positive rate of Cyclin E expression in GC and CAG with dysplasia were higher than that in NGM, CSG, and CAG with metaplasia (P < 0.05). The expression of P27 and Cyclin E were significantly correlated with tumor differentiation, infiltration and clinical stages, and P27 expression was also correlated with lymph nodes metastasis. Furthermore, the expression of P27 was inversely correlated with Cyclin E expression in GC (r = -0.768, P < 0.05).

CONCLUSION: It is helpful to detect of P27 and Cyclin E protein expression in the judgment of GC progression, and combined analysis of them is of added prognostic value.

Key Words: Gastric carcinoma; P27; Cyclin E; Immunohistochemistry
0 引言

细胞周期调控异常与肿瘤发生、发展的关系日益受到重视. 我们运用免疫组化方法检测参与细胞周期调节的P27和Cyclin E蛋白在胃癌及癌前病变中的表达, 目的在于探讨他们在胃癌组织中表达及其与胃癌临床病理参数之间的相关性, 进而分析他们在胃癌发生、发展中的作用及预后价值.

1 材料和方法
1.1 材料

延边大学附属医院2000-01/2003-07手术切除标本存档蜡块. 其中20例NGM取自因十二指肠穿孔行手术切除的病例, 各20例的CSG、CAG伴肠上皮化生、CAG伴不典型增生均取自因胃穿孔或胃溃疡行手术切除的病例. 60例胃癌均为行胃癌根治术的病例, 且均未在手术前行放化疗. 所有切片均按全国胃癌协作组提出的标准, 由具有丰富经验的病理科主任医师进行复检. 每例选取1-2张切片的蜡块, 连续切片4 μm厚. 进行常规HE染色和免疫组化染色.

1.2 方法

P27和Cyclin E蛋白的免疫组化测定按试剂盒说明进行. 试剂盒均购自北京中山试剂公司. 采用微波抗原修复. 免疫组化设阳性、阴性对照. P27和Cyclin E蛋白阳性反应物质均定位于胞核. 每张切片在高倍视野下分别取上、下、左、右及中心共5个区域进行细胞计数, 每个区计数200个细胞, 共计数1000个细胞, 计算染色细胞所占比例. 细胞核内出现棕黄色颗粒为P27或Cyclin E蛋白染色阳性, 阳性细胞数<10%为P27或Cyclin E蛋白表达阴性; 阳性细胞数≥10%为P27或Cyclin E蛋白表达阳性.

统计学处理 数据采用SPSS 11.0统计学软件进行处理. 采用χ2检验、相关性检验方法进行分析, 当P<0.05时差异有统计学意义.

2 结果
2.1 P27和Cyclin E的表达

P27蛋白在NGM, CSG, CAG伴肠上皮化生, CAG伴不典型增生和胃癌组织中的阳性率分别为100%, 85%, 70%, 55%, 38.3%. 而Cyclin E在上述组织中的阳性率分别为 5%, 10%, 20%, 30%, 40%. P27和Cyclin E蛋白阳性表达率在胃癌组与CAG伴不典型增生组之间差异无显著性(P>0.05), 而与其他各组差异有显著性(P<0.05).

2.2 P27和Cyclin E表达与胃癌临床病理的关系

P27蛋白表达多见于浸润浅、分化好、淋巴结转移少、临床分期早的胃癌组织(图1A). P27蛋白表达水平与肿瘤浸润深度(P<0.05)、淋巴结转移(P<0.05)、分化程度(P<0.05)、临床分期(P<0.05)均相关, 而与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、Bormann分型等均无明显相关(P>0.05, 表1). Cyclin E蛋白表达多见于浸润深、分化差、临床分期晚的胃癌组织(图1B). Cyclin E蛋白表达水平与肿瘤分化程度(P<0.05)、浸润深度(P<0.05)及临床分期(P<0.05)相关, 而与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、Bormann分型、淋巴结转移等均无明显相关(P>0.05, 表1).

表1 P27和Cyclin E蛋白表达与胃癌临床病理参数的关系 n(%).
临床病理参数nP27KIP1阳性Cyclin E阳性
性别
男4318(41.9)18(41.9)
女175(29.4)6(35.3)
年龄
<60岁3316(48.5)16(48.5)
≥60岁2711(40.7)8(29.6)
肿瘤大小(cm)
≤42913(44.8)13(44.8)
>43110(32.3)11(35.5)
肿瘤部位
胃窦部306(20.0)9(30.0)
贲门胃底部168(50.0)7(43.8)
胃体部149(64.3)8(57.1)
Bormann分型
Ⅰ,Ⅱ型2310(43.5)11(47.8)
Ⅲ,Ⅳ型3713(35.1)13(35.1)
肿瘤分化
中高2618(69.2)a5(19.2)a
低或未345(14.7)19(55.9)
浸润深度
未达浆膜层128(66.7)a3(25.0)a
已达浆膜层4815(31.3)21(43.8)
淋巴结转移
阴性3016(53.3)a9(30.0)
阳性307(23.3)13(43.3)
临床分期
Ⅰ,Ⅱ期1912(63.2)a4(21.1)a
Ⅲ,Ⅳ期4111(26.8)20(48.8)
aP<0.05.
图1
图1 胃腺癌组织免疫组化(SP)染色(×200). A: 高分化(Ⅱ级)P27癌细胞核阳性; B: 中分化(Ⅱ级)Cyclin E癌细胞核阳性.
2.3 胃癌P27和Cyclin E的相关性

胃癌组织P27和Cyclin E蛋白表达呈负相关, 相关系数(r = -0.768, P<0.05). Cyclin E蛋白表达阳性的肿瘤, 其P27蛋白表达阳性率(16.7%)显著低于Cyclin E蛋白表达阴性者(52.8%, P<0.05). 在中高分化、浸润未达浆膜层、无淋巴结转移及临床Ⅰ、Ⅱ期胃癌中, P27阳性并Cyclin E阴性者显著多于P27阴性并Cyclin E阳性者(P<0.01), 相反在低分化或未分化、浸润已达浆膜层、有淋巴结转移及临床Ⅲ、Ⅳ期胃癌中, P27阴性并Cyclin E阳性者显著多于P27阳性并Cyclin E阴性者(P<0.01或P<0.05, 表2).

表2 胃癌中P27和Cyclin E表达的组合与临床病理的关系.
临床病理参数nP27(+)/Cyclin E(-)P27(-)/Cyclin E(+)
分化
中高分化2616(61.5%)5(19.2%)b
低分化或未分化343(8.8%)15(44.1%)b
浸润
未达浆膜层128(66.7%)2(16.7%)b
已达浆膜层4811(22.9%)18(37.5%)a
淋巴结转移
阴性3016(53.3%)4(13.3%)b
阳性303(10.0%)16(53.3%)b
临床分期
Ⅰ,Ⅱ期1916(84.2%)2(10.5%)b
Ⅲ, Ⅳ期413(2.4%)18(43.9%)b
aP<0.05,
bP<0.01.
3 讨论

参与细胞周期调控的分子有: 细胞周期蛋白(或细胞周期素, cyclin)、周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)、磷酸化酶以及周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(cyclin-dependent kinase inhibitory protein, CDKI)等. 由cyclin-CDK-CDKI构成了细胞周期中的中心网络调控系统, 其中中心分子是CDK. cyclin、CDKI通过调节CDK活性, 使活化的CDK作用于(磷酸化)相应的特定期相中的一套底物, 进而对细胞周期起调节作用. p27KIP1基因是Koff et al[1]于1993年在研究经TGF-β及接触性处理的细胞中发现的一种Mr 27 000的热稳定蛋白. Polyak et al[2]于1994年克隆其cDNA. 该基因对细胞周期具有负调控作用, 主要通过与CDK或CDK-cyclin复合物结合, 尤其抑制Cyclin E-CDK2复合物的活性, 控制着细胞周期G1/S的转变, 实现对CDK活性的抑制. 其基因缺失、突变罕见于人类肿瘤中[3-4], 其mRNA水平在细胞周期中保持相对稳定, 但其蛋白水平在多种肿瘤中明显下降[5]. 已有研究[6-10]发现P27KIP1与多种肿瘤的预后相关, 如乳癌、食管癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、大肠癌等. 我们发现, P27蛋白表达阳性率在NGM、CSG、CAG伴肠上皮化生、CAG伴非典型性增生和GC组中呈逐渐下降趋势. GC组与CAG伴不典型性增生组无显著性差异(P>0.05), 而与其他各组有显著性差异(P<0.05). 提示在从正常胃黏膜到胃癌的演变过程中, p27基因逐渐失去了抑制细胞增殖、促进细胞正常分化的功能, 其蛋白水平的降低与胃癌的发生有密切关系. 本研究表明, 胃癌组织中P27表达阳性率明显降低, 仅为38.3%(23/60), 与文献报道相符[11-14]. P27是一个细胞周期负调控因子, 他在G0期浓度最高, 他的水平高低提示细胞的增殖能力和细胞的状态[15], 一旦受到恶性增殖信号的刺激, P27蛋白表达水平开始下降, 一方面由于合成降低, 更主要的是通过细胞蛋白翻译后降解途径的速度提高[16], 这个降解途径在细胞的静止期作用很小, 而在细胞接受增殖信号后明显增强. P27蛋白表达的下降减低了他对CDK活性的抑制效应, 导致CDK的毒性效应递增, 从而能够充分的维持pRb的失活效应, 使细胞能够完成细胞周期G1/S的重要转换, 无法阻断细胞进行增殖、分裂, 乃至肿瘤形成.

P27与胃癌临床病理之间关系的研究报告较多, 但结果不尽一致[17-20]. 本实验表明, P27的低表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、分化程度和临床分期呈负相关, 统计学有显著性差异(P<0.05), 而与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、Bormann分型等临床病理参数无关. P27蛋白表达阳性多见于浸润浅、分化好、无淋巴结转移、临床分期早的胃癌组织中, 而其表达阴性则多见于浸润深、分化差、有淋巴结转移、临床Ⅲ、Ⅳ期的胃癌组织中. 提示P27在胃癌的进展、转移中起一定作用. P27作为具有抑癌作用的细胞周期负调控因子, 在胃癌进展过程中表达逐渐下降, 功能逐渐丧失, 使癌细胞更具侵袭力、恶性程度更高、淋巴结转移更快, 预后更差.

Cyclin E是一种核蛋白质, 最初是从酿酒酵母菌中提取出来的[21-22], Cyclin E的表达受细胞周期调节, 并在G1期末达到高峰, 并激活CDK2, Cyclin E/CDK2复合物在细胞进入S期前显示出短暂而强烈的酶活性, 并引起Rb蛋白的进一步磷酸化, Cyclin E/CDK2复合物的活性可被P21WAF/CIP1, P27KIP1等CDIs系列中的成员所调节. 在异常情况下, Cyclin E蛋白失去周期性表达, 而在整个细胞周期中高水平表达, 则可持续地在整个细胞周期中激活CDK2, 促使G1/S期转换, 使细胞发生异常增殖[23-24]. 国外学者在肺、肾、胰腺、胃、结肠、子宫、睾丸、内分泌以及食管肿瘤的研究中认为Cyclin E可能是一个致癌基因, 在肿瘤组织中他的表达在质和量上均有异常.

我们发现, Cyclin E蛋白表达阳性率在NGM, CSG, CAG伴肠上皮化生, CAG伴不典型增生以及GC组中逐渐升高. GC组与CAG伴不典型增生组无显著性差异, 而与其他各组有显著性差异(P<0.05). 提示Cyclin E蛋白的过度表达在胃癌的发生、发展过程中起重要的作用. 已有研究提示, Cyclin E蛋白的表达与胃癌临床严重程度、组织学恶性度及预后有关[25-26]. 在本组胃癌组织中, Cyclin E的表达与肿瘤分化程度、浸润程度及肿瘤分期相关, 统计学有显著性差异(P<0.05), 在分化差、浸润深、分期高的肿瘤Cyclin E蛋白表达阳性率更高, 提示Cyclin E蛋白表达与胃癌的进展有关.

近年来, 胃癌分子标记物与临床病理关系的研究多采用同一标本中多种标记物检测方法[27-28]. 本研究同时检测两种分子标记物结果, P27蛋白表达与Cyclin E蛋白的表达呈显著负相关, 与既往报道一致[12,29]. 本组胃癌患者中, P27表达阳性并Cyclin E表达阴性的多为浸润浅、分化好、无淋巴结转移、临床分期为Ⅰ, Ⅱ期的患者; 相反, P27表达阴性并Cyclin E表达阳性的多为浸润深、分化差、有淋巴结转移、临床分期为Ⅲ、Ⅳ期的患者. 这可能是由于Cyclin E表达增加, 加速细胞周期从G1向S期过度, 而P27低表达失去了对Cyclin E/CDK2复合物活性的抑制, 二者共同作用, 加速肿瘤的进展, 使肿瘤更具侵袭性, 恶性程度更高[30-31]. 新近的研究提示, P27缺陷鼠被感染H pylori后随时间推移逐渐发生胃黏膜的肠上皮化生及不典型增生[32], 根除H pylori可使慢性胃炎患者的胃黏膜P27表达显著升高[33]. 本研究中CAG伴不典型增生组的P27和Cyclin E表达阳性率与胃癌组相似. 这与H pylori感染的关系及不同阶段慢性胃炎中P27和Cyclin E表达与其发生胃癌的潜能之间关系很值得深入研究. 

评论
背景资料

P27和CyclinE均为细胞周期调控基因, 在多种恶性肿瘤中表达异常, 常有P27表达下降和CyclinE表达增高. 胃癌临床病理与P27和CyclinE表达之间的关系也有一些文献报告, 但结果不尽一致.

研发前沿

胃癌的发生、发展被认为是多种基因参与, 经过多阶段的事件. 因此在胃癌发生的不同阶段各种相关基因的表达及相互作用的研究以及P27和CyclinE等基因表达的临床及预后意义研究很受重视.

创新盘点

本文对正常胃黏膜、慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生、慢性萎缩性胃炎伴非典型性增生及胃癌组织中检测P27和CyclinE表达, 分析胃炎不同阶段至胃癌的P27和CyclinE表达情况, 分别探讨这两种基因表达的单独或联合检测结果与胃癌临床病理参数及预后的关系.

应用要点

检测P27和CyclinE的表达有助于胃癌严重度及预后估计, 也可能有助于各种不同阶段胃炎向胃癌发展潜在危险性的评估.

同行评价

本文有一定的可读性, 亦有一定的科学性.

电编:张敏 编辑:潘伯荣

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