食管带膜支架置入术后再狭窄的机制和治疗

摘要

食管支架在食管良恶性狭窄和食管气管瘘的治疗中有广泛的应用, 再狭窄成为食管支架置入术后最常见的并发症. 其中炎性再狭窄占很大比例, 在食管支架异物刺激下炎性细胞, 生长因子, 细胞因子和相关酶相互作用在带膜支架的上下端促进肉芽组织形成并最终演变为瘢痕组织, 并引起食管支架术后再狭窄. 各种预防和治疗食管支架术后再狭窄的方法在缓解再狭窄中有一定的临床意义.

关键词: 食管支架; 再狭窄; 机制; 治疗

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: January 6, 2006
Revised: January 17, 2006
Accepted: January 25, 2006
Published online: April 28, 2006

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

随着食管支架(esophageal stent)制作材料和类型的不断改善, 以及内镜下置入食管支架具有简单方便, 行之有效和创伤小等优点, 使其临床应用得到极大的普及. 食管支架置入术已经成为食管恶性狭窄和食管气管瘘的主要治疗方法[1], 也常应用于某些食管良性狭窄, 如化学烧伤后瘢痕性狭窄[2], 具有广阔的应用前景. 但支架术后最严重和常见的并发症就是再狭窄, Morgan et al[3]报道, 42%的食管狭窄支架置入术后发生了再狭窄, 并且有33%的患者必须接受再狭窄的治疗. 再狭窄在很大程度上约束了支架的广泛应用, 因此对再狭窄组织形态学、发生机制、预防及治疗的探讨已成为众多学者关注的热点. 食管带膜支架置入术后主要表现为支架两端的再狭窄, 其病理类型分为两种, 即食管在支架异物的刺激和局部压迫下肉芽组织形成及纤维化(granulation and fibrosis, GF)和肿瘤组织过生长新生物(tumour-overgrowing, TG)[4]. 术后进行肿瘤的综合治疗使得后者得到有效的控制.

1 炎性再狭窄的发生机制

1.1 炎性细胞

在异物和其他损伤因素的作用下, 各种炎性细胞相互作用并最终刺激成纤维细胞和毛细血管的增生. 其中成纤维细胞在炎症早期扮演重要的角色, 他是细胞外基质和结缔组织的重要来源, 并为其他炎性细胞提供必要的生存环境. 在炎症后期产生胶原并最终形成瘢痕组织[5]. Chang et al[6]用不同浓度的丝裂霉素(0.1, 0.4 g/L)处理的成纤维细胞和T淋巴细胞共同培养并设立对照组, 在培养过程中在实验组加入IFN-β抗体中和成纤维细胞产生的IFN-β, 研究发现成纤维细胞产生的IFN-β能有效地预防T淋巴细胞的凋亡. Hyka et al[7]和Burger[8]通过对TNF-α和IL-1两者mRNA的测定, 发现T淋巴细胞能作用于单核细胞使之在局部产生TNF-α和IL-1, 而这两者则可以促进慢性炎症的进一步发展. Garbuzenko et al[9]将人肥大细胞株-1用高频声波处理后加入人皮肤成纤维细胞培养基中, 并观察成纤维细胞的增生、胶原的产生、基质金属酶组织抑制物和胶原纤维的收缩情况, 研究证明肥大细胞能明显促进成纤维细胞的增生、促进胶原的合成、基质金属酶组织抑制物-2的表达和胶原纤维的收缩, 这表明肥大细胞在皮肤损伤后组织重构和瘢痕形成过程中发挥极为重要的作用.

1.2 生长因子

生长因子是一大类以刺激细胞生长为其特征的多肽, 生长因子的受体都具有酪氨酸激酶活性, 生长因子和其相应的受体结合后刺激细胞移动、增生在肉芽组织的形成和瘢痕的形成中扮演重要的角色. 表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)是一种6 kDa多肽. 对上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞及平滑肌细胞都有促进增生的作用. Oxford et al[10]研究发现切除颌下腺或颌下腺不能分泌EGF的患者口腔损伤很难恢复, 而加入外源性EGF则有利于损伤的恢复, 这提示EGF在损伤修复中有一定的意义. 成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)生物活性十分广泛, 几乎可以刺激所有的间叶细胞, 尤其对内皮细胞更为明显. Garmy-Susini et al[11]通过剔除基因和基因打靶技术分别将小鼠造模为FGF2^+/+, FGF2^-/-, FGF2^lmw-/-, ERα^-/-和C57Bl/6五组, 同时切除小鼠的卵巢并用激素替代, 研究发现FGF在血管内皮细胞的移行和增生中发挥重要的作用. 血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)来源于血小板的α颗粒, 能引起成纤维细胞、平滑肌细胞和单核细胞的增生和游走, Li et al[12]在研究人皮肤损伤时发现PDGF能有效的引起成纤维细胞的游走增生和胶原纤维的分泌, 但加入PDGF的抗体组则没有上述的变化, 进一步研究发现PDGF在细胞基质的形成中有一定的意义, 可见PDGF在组织损伤修复和纤维组织形成中发挥作用. 转化生长因子(transforming growth factor, TGF)β家族由血小板、巨噬细胞、内皮细胞等产生, 对成纤维细胞和平滑肌细胞的增生作用依其浓度而异, 低浓度时诱导PDGF合成、分泌, 为间接分裂原; 高浓度时抑制PDGF受体的表达. Denton et al[13]通过对基因打靶致突变的小鼠研究发现缺少TGFβ1表达的小鼠多死于胚胎期间或死于出生后的全身感染; 缺少TGFβ2的小鼠全死于上皮和间质缺陷; 缺少TGFβ3的小鼠多出现围产期致命性的腭裂. 这表明TGHβ家族在胚胎期和出生后在组织的增生和分化中起重要的作用. 血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)最初在肿瘤组织中提起, 后来进一步研究发现在人的慢性炎症中VEGF的表达有明显的增加, 并促进炎症血管增生和血管的通透性, 为成纤维细胞和其他炎性细胞提供临时基质[14].

1.3 细胞因子

细胞因子种类繁多, 功能各异. 最主要的家族有白介素(interleukin, IL)、干扰素(interferon, INF), 这类因子没有生长因子那样重要, 但对于特异的细胞如淋巴细胞的生长、活化还是有一定的意义[6,8]. 这类因子的特点是他们的受体本身都不具有激酶活性. Bergeron et al[15]通过逆转录聚合酶链反应PCR(RT-PCR)和免疫组织化学法测定特发性肺纤维化患者肺部的17种细胞因子, 研究发现TGF-β和IL-10的含量明显高于正常组. Henri et al[16]在研究肝纤维化的模型中发现 IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TNF-α在肉芽组织中表达的含量明显增高, 而IFN-γ则被认为在纤维化的过程中起抑制作用.

1.4 相关酶

环氧合酶-2(cycloxy genase, COX-2)是一种诱导酶, 他的表达被细胞内外广泛的刺激所诱导, 包括: 生长因子和细胞因子(如PDGF, TNF, TGF, EGF, bFGF, HGF)、脂多糖、促肿瘤药等. COX-2的催化产物PGE2可通过G蛋白激活腺苷酸环化酶(AC), 并引发cAPM-PKA通路诱导生长因子的表达, 促进炎症的发展. Biswas et al[17]在对单纯疱疹病毒感染角膜的研究中发现在炎症的早期COX-2来源于非感染区的成纤维细胞, 但随炎症的发展COX-2主要来源于炎性细胞. 在使用COX-2选择性抑制剂后局部的炎性渗出和细胞增生明显减少, 而同时VEGF表达和毛细血管增生也明显较干预组减少. 5脂质加氧酶(5-lipoxygenase, 5-LOX)是一个78 kDa的蛋白质, 他作用于5羟基花生四烯酸最终生成白三烯及衍生物, 趋化炎症的发生、发展. Titos et al[18]用5-LOX的抑制剂作用于大鼠肝硬化模型研究发现, 5-LOX参与肝纤维化的过程, 5-LOX的抑制剂能明显的抑制慢性肝炎患者枯否细胞的活动和纤维化的发展.

2 目前对食管支架置入术后再狭窄的预防及治疗

2.1 局部注射类固醇

类固醇类药物能诱导炎性细胞的凋亡、抑制炎症介质的释放, 对控制炎症的发展抑制纤维化有重要的意义. Altintas et al[19]对21例良性食管狭窄患者采用探条扩张术治疗(savary-gilliard bougie dilation therapy, SGBD). 将患者随机分成对照组和实验组. 11名对照组仅采用SGBD, 10名实验组在SGBD的基础上局部注射类固醇, 研究发现局部注射类固醇可以有效的预防再狭窄, 增加SGBD的有效性并且能减少反复扩张的需要.

2.2 放射性支架

β射线在软组织中的穿透能力在厘米水平, 仅对局部的组织产生作用. 射线可以使核酸和蛋白变性, 细胞器受破坏, 从而有效的抑制细胞的活性和再生. Shin et al[20]对健康动物研究发现铼-188附载的支架所释放的β射线能明显减少局部组织的增生, 减少8 wk后再狭窄等并发症的发生. 随着动物研究的成熟放射性支架必然会在食管肿瘤的治疗和再狭窄的预防上发挥作用.

2.3 光动力治疗

光动力治疗是一种应用前景广阔的肿瘤治疗方法. 他通过光化学作用产生具有细胞毒性的单氧原子, 直接损伤细胞和微血管来破坏组织的增生, 从而避免食管的再狭窄. Litle et al[21]对215例患者先后进行318人次的PDT治疗, 其中277人次是因狭窄或再狭窄而接受治疗. 8 wk内有85%的患者没有出现再狭窄. 这表明光动力治疗是缓解食管狭窄和再狭窄的有效治疗方法.

2.4 腔内激光治疗

激光作用于肿瘤组织或再生的炎性组织, 引起组织产生热效应、压强效应和生化效应等一系列反应, 去实现组织切割、气化和凝固术, 达到治疗狭窄的目的. 激光治疗的优点是: 创口出血少或不出血, 清除病灶准确、迅速, 而且他可直接进入并可开通完全被肿瘤闭塞的食管腔. Adam et al[22]在治疗食管狭窄和再狭窄时发现激光治疗狭窄效果次于带膜支架置入术, 但能有效缓解狭窄梗阻症状.

2.5 电化学介入治疗

将特制的食管电极经鼻或口腔插入食管、贲门肿瘤或再狭窄的炎性增生组织的中心区, 应用电化学反应融化局部组织, 疏通腔内肿瘤和组织过度增生引起的阻塞, 使食管或贲门区通畅, 经口进食, 纠正水电解质酸碱平衡失调, 提高患者生存质量延长患者生存时间. Heindorff et al[23]在对83例失去手术指征的食管癌狭窄患者进行电化学介入治疗58%一次治疗即缓解狭窄梗阻、22%两次治疗缓解症状. 电化学介入治疗方法虽然不能完全缓解患者狭窄或再狭窄, 但是对高位食管狭窄有一定的临床实际价值.

总之, 食管支架由于置入简单、创伤小并且能很快缓解狭窄症状和提高生活质量, 所以成为食管良恶性狭窄的重要治疗方法. 支架置入后再狭窄成为食管支架植入术后的最常见并发症, 其中炎性再狭窄占一定的比例. 目前认为炎性再狭窄主要是因为食管局部组织在食管异物的刺激下发生的慢性炎症所致, 炎性细胞之间通过细胞因子和生长因子等其他化学物质相互作用, 最终引起毛细血管增生和成纤维细胞的活化、增生、分泌大量的胶原纤维, 之后间质脱水形成瘢痕而引起局部狭窄. 对此可以在瘢痕组织形成过程中采取相应的措施来阻止或延缓病程的发展, 减少食管支架置入术后再狭窄的发生率, 进一步提高生活质量.

评论

背景资料

随着食管支架临床上广泛应用, 其最常见的并发症再狭窄成为急需解决的问题.

备注

编辑:潘伯荣 电编:韩江燕

参考文献

1.	Sarper A, Oz N, Cihangir C, Demircan A, Isin E. The efficacy of self -expanding metal stents for palliation of malignant esophageal strictures and fistulas. Eur J Cardiothorac Surg. 2003;23:794-798.  [PubMed]  [DOI]

2.	Zhou JH, Jiang YG, Wang RW, Lin YD, Gong TQ, Zhao YP, Ma Z, Tan QY. Management of cor-rosive esophageal burns in 149 cases. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;130:449-455.  [PubMed]  [DOI]

3.	Morgan R, Adam A. Use of metallic stents and balloons in the esophagus and gastrointestinal tract. J Vasc Interv Radiol. 2001;12:283-297.  [PubMed]  [DOI]

4.	方 春华, 于 皆平, 江 应安, 胡 仕林. 食管贲门癌支架置入术后再狭窄的观察. 中华消化内镜杂志. 2002;5:310-310.  [PubMed]  [DOI]

5.	Yamaguchi Y, Yoshikawa K. Cutaneous wound healing: an update. J Dermatol. 2001;28:521-534.  [PubMed]  [DOI]

6.	Chang L, Crowston JG, Sabin CA, Khaw PT, Akbar AN. Human tenon's fibroblast-produced IFNß and the prevention of T-Cell apoptosis. Invest ophthalmol Vis Sci. 2001;42:1531-1538.  [PubMed]  [DOI]

7.	Hyka N, Dayer JM, Modoux C. Kohno T, Carl K, Pascale RL, Burger D. Apolipoprotein A-I inhibits the production of interleukin-1 and tumor necrosis factor-αby blocking contact-mediated activation of monocytes by T lymphocytes. Blood. 2001;97:2381-2389.  [PubMed]  [DOI]

8.	Burger D. Cell contact-mediated signaling of mon-ocytes by stimulated T cells: a major pathway for cytokine induction. Eur Cytokine Netw. 2000;11:346-353.  [PubMed]  [DOI]

9.	Garbuzenko E, Nagler A, Pickholtz D, Gillery P, Reich R, Maquart FX, Levi SF. Human mast cells stimulate fibroblast proliferation, collagen syn-thesis and lattice contraction: a direct role for mast cells in skin fibrosis. Clin Exp Allergy. 2002;32:237-246.  [PubMed]  [DOI]

10.	Oxford GE, Tayari L, Barfoot MD, Peck AB, Tanaka Y, Humphreys-Beher MG. Salivary EGF levels reduced in diabetic patients. J Diabetes Complications. 2000;14:140-145.  [PubMed]  [DOI]

11.	Garmy-Susini B, Delmas E, Gourdy P, Zhou M, Bossard C, Bugler B, Bayard F, Krust A, Parts AC, Doetschman T. Role of fibroblast growth factor-2 isoforms in the effect of estradiol on endothelial cell migration and proliferation. Circulation Research. 2004;94:1301.  [PubMed]  [DOI]

12.	Li W, Fan JH, Chen M, Guan SX, Sawcer David, Bokoch GM, Woodley DT. Mechanism of human dermal fibroblast migration driven by type I collagen and platelet-derived growth factor-BB. Molecular Biology of the Cell. 2004;15:294-309.  [PubMed]  [DOI]

13.

Denton CP, Zheng B,  . Evans LA. Evans LA, Xu SW, Ong VH, Fisher Ivan, Lazaridis K, Abraham DJ, Black CM, Crombrugghe BD. Fibroblast-specific expression of a kinase-deficient type II transfor-ming growth factorβ (TGFβ) receptor leads to paradoxical activation of TGFβsignaling pathways with fibrosis in transgenic mice. J Biol Chem. 2003;278:25109-25119.  [PubMed]  [DOI]

14.

Fava RA, Olsen NJ, Spencer-Green G, Yeo KT, Yeo TK, Berse B, Jackman RW, Senger DR, Dvorak HF, Brown LF. Vascular permeability factor/endothelial growth factor (VPF/VEGF): accumu-lation and expression in human synovial fluids and rheumatoid synovial tissue. J Exp Med. 1994;180:341-346.  [PubMed]  [DOI]

15.	Bergeron A, Soler P, Kambouchner M, Loiseau P, Milleron B, Valeyre D, Hance AJ, Tazi A. Cytokine profiles in idiopathic pulmonary fibrosis suggest an important role for TGF-β and IL-10. Eur Respir J. 2003;22:69-76.  [PubMed]  [DOI]

16.

Henri S, Chevillard C, Mergani A, Paris P, Gaudart J, Camilla C, Dessein H, Montero F, Elwali NE, Saeed OK. Cytokine regu-lation of periportal fibrosis in humans infected with Schistosoma mansoni: IFN-gamma is associated with protection against fibrosis and TNF-alpha with aggravation of disease. J Immunol. 2002;169:929-936.  [PubMed]  [DOI]

17.	Biswas PS, Banerjee K, Kim B, Kinchington PR, Rouse BT. Role of inflammatory cytokine-induced cyclooxygenase 2 in the ocular immunopathologic disease herpetic stromal keratitis. J Virol. 2005;79:10589-10600.  [PubMed]  [DOI]

18.	Titos E, Claria J, Planaguma A, Marta LP, Villamor N, Parrizas M, Carrio A, Miquel R, Jimenez W, Arroyo V. Inhibition of 5-lipoxy-genase induces cell growth arrest and apoptosis in rat Kupffer cells: implications for liver fibrosis. The FASEB Journal. 2003;17:1745-1747.  [PubMed]  [DOI]

19.	Altintas E, Kacar S, Tunc B, Sezgin O, Parlak E, Alti-parmak E, Saritas U, Sahin B. Intralesional steroid injection in benign esophageal strictures resistant to bougie dilation. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1388-1391.  [PubMed]  [DOI]

20.

Shin JH, Song HY, Moon DH, Oh SJ, Kim JS, Kim TH, Choi WC, Suh JY, Kang W, Seol HY. Reduction of Tissue Hyperplasia with a Rheni-um-188 Mercaptoacetyltriglycine-3-filled Balloon: Preliminary Study in a Canine Urethral Model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2004;15:737-743.  [PubMed]  [DOI]

21.	Litle VR, Luketich JD, Christie NA, Buenaventura PO, Miguel AR, Mccaughan JS, Nguyen NT, Fer-nando HC. Photodynamic therapy as palliation for esophageal cancer: experience in 215 patients. Ann Thorac Surg. 2003;76:1687-1693.  [PubMed]  [DOI]

22.	Adam A, Ellul J, Watkinson AF, Tan BS, Morgan RA, Saunders MP, Mason RC. Palliation of inope-rable esophageal carcinoma: a prospective rando-mized trial of laser therapy and stent placement. Radiology. 1997;202:344-348.  [PubMed]  [DOI]

23.	Heindorff H, Wojdemann M, Bisgaard T, Svend-sen LB. Endoscopic palliation of inoperable cancer of the oesophagus or cardia by argon electrocoa-gulation. Scand J Gastroenterol. 1998;33:21-23.  [PubMed]  [DOI]