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世界华人消化杂志. 2005-04-15; 13(8): 1011-1013
在线出版日期: 2005-04-15. doi: 10.11569/wcjd.v13.i8.1011
过氧化物酶体增殖物激活受体与溃疡性结肠炎
周静平, 邓长生
周静平, 邓长生, 武汉大学中南医院消化内科 湖北省武汉市 430071
通讯作者: 周静平, 430071, 湖北省武汉市武昌东湖路169号, 武汉大学中南医院消化内科. jingping714@yahoo.com.cn
电话: 027-87331114
收稿日期: 2005-03-01
修回日期: 2005-03-11
接受日期: 2005-03-21
在线出版日期: 2005-04-15

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)是新近发现的一类核转录因子, 属Ⅱ型核受体超家族, 被相应的配体激活后调节目的基因转录, 在脂代谢、糖代谢、细胞增殖分化等方面发挥作用. 近年来研究证实, PPARs参与炎症及免疫反应的调节, 与溃疡性结肠炎关系密切, 其配体有望成为新一代治疗溃疡性结肠炎的药物.

关键词: 无
引文著录: 周静平, 邓长生. 过氧化物酶体增殖物激活受体与溃疡性结肠炎. 世界华人消化杂志 2005; 13(8): 1011-1013
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: March 1, 2005
Revised: March 11, 2005
Accepted: March 21, 2005
Published online: April 15, 2005

N/A

Key Words: N/A
0 引言

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)是一类配体激活的核转录因子, 属Ⅱ型核受体超家族, 最初因未发现其相应配体而被称为孤儿受体(orphan receptor). 后续研究中证实, 该类受体可被不饱和脂肪酸、某些药物激活, 导致啮齿类动物肝脏过氧化物酶体数量和体积增加, 故而得名. PPARs与相应配体激活后能调节目的基因转录, 在脂代谢、糖代谢、细胞增殖分化等方面发挥重要作用. 近年来有研究表明, PPARs也参与炎症、免疫应答调控, 与某些炎症相关疾病如炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)等发病机制密切相关. 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是原因不明的大肠黏膜慢性炎症和溃疡病变, 是IBD的一种独立疾病, 大量实验证明[1-4], PPARs参与UC的发生发展; PPARs激活剂可缓解实验动物IBD的症状, 显著改善组织学病变. 现就PPARs的结构、功能及与UC的关系综述如下.

1 PPARs的分型分布与结构
1.1 分型分布

PPARs主要存在三种亚型: PPARα, PPARβ(PPARδ, NUC-1, FAAR), PPARγ, 不同的亚型由不同的基因编码并有其独特的表达分布[5]; PPARα主要分布于心、肝、肾和骨骼肌与脂肪酸代谢有关; PPARγ由于启动子和拼接方式的不同, 又可分为PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3, 主要表达于脂肪组织、结肠、单核巨噬细胞、淋巴细胞及动脉粥样硬化斑块, 可促进脂质形成和脂肪细胞分化. PPARβ分布广泛, 组织表达特异性不明显, 心、脑、结肠、脾及脂肪细胞, 内皮细胞均有表达其功能尚不清楚, 可能参与脂类代谢和少突神经胶质细胞成熟[6], 还与血管炎症的调控有关.

1.2 结构

同其他核受体相似, PPARs有四个功能域, 由六个结构域组成: (1)非配体结合区, A/B区组成, 包含AF-1(activation function 1), 在缺乏配体时发挥激活功能; (2)DNA结合区(DNA-binding domain, DBD), 由C区组成, PPARs通过此结构域与靶基因特定DNA序列结合以调节其转录. 靶基因这段特定DNA序列称为过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferator response elements, PPRE); (3)配体结合区(ligand binding domain, LBD), E/F区组成; (4)铰链区, 由D区组成, 联接DBD与LBD, 许多核内因子与该区结合可影响PPARs转录活性.

2 PPARs配体

PPARs配体来源广泛, 根据来源不同分天然配体和合成配体, 他们在结构上有一个共同点-含羧基功能基团和一个疏水区. 天然配体主要来自饮食中的多不饱和脂肪酸(亚油酸、亚麻酸)、花生四烯酸(arachidonic acid, AA)代谢产物. AA经脂氧合酶途径的代谢产物如白三烯(LTB4)是PPARα天然配体, 激活PPARα后促进脂类代谢; PPARγ天然配体是花生四烯酸经环氧合酶及部分脂氧合酶途径的代谢产物, 如15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)、13-羟十八碳二烯醇(13-HODE)、9-羟十八碳二烯醇(9-HODE). 贝特类(fibrate)降脂药是PPARα人工合成配体; 新型抗糖尿病药物噻唑烷酮(TZD)类如罗格列酮、曲格列酮被证实是PPARγ的合成配体; 非甾体类抗炎药(NSAID)也可通过激活PPARγ发挥抗炎作用[7-8]. 丁酸盐是肠道细菌分解产生的一种短链脂肪酸, 是结肠上皮细胞的主要能量来源, 近有研究表明, 他是PPARγ另一重要天然配体[9], 通过激活PPARγ维持结肠上皮细胞正常生理功能.

3 PPARs与靶基因转录

PPARs调节基因转录包括与维甲酸受体(retinoid X receptor, RXR)形成杂二聚体、被PPARs或/和RXR配体激活及与靶基因PPRE结合等系列过程, 辅助因子参与了PPARs转录活性的调节. 当无配体时, 核受体与辅助抑制因子(co-repressor)结合, 其转录活性被抑制; 当配体与受体结合时, 受体空间构象发生改变, 与辅助抑制因子解离转而与辅助激活因子(co-activator)结合形成复合物, 继而激活基因转录与表达. 除了辅助因子影响PPARs的转录活性外, PPARs的化学修饰状态也决定了其转录活性[10]. PPARα磷酸化后转录活性增强, 而PPARγ磷酸化后其活性降低.

4 PPARs与炎症及免疫反应

LTB4、PGJ2分别是PPARα、PPARγ天然配体, 同时也是重要的炎症递质, 提示PPARs不仅在代谢而且在炎症调控方面发挥重要作用. PPARα被相应受体激活后可促进脂源性炎症递质降解, 限制炎症反应的进展. PPARα基因敲除的小鼠与野生型小鼠相比, 对LTB4诱导的炎症反应持续时间延长, 可能与LTB4氧化降解减少有关[11]. 大量体内体外实验表明PPARγ及其配体在不同细胞、分子水平上调节炎症及免疫应答. 罗格列酮[12-13]可降低脂多糖(LPS)、白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的单核细胞、结肠上皮细胞分泌基质金属蛋白酶-9. 单核巨噬细胞分化或激活状态与PPARγ表达有关, 未受刺激时呈低水平表达, 激活后呈高水平表达, 被其配体激活后可抑制诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)、明胶酶B、清道夫受体等表达. Clark et al[14]首次证实, 在小鼠TH细胞和新鲜分离的脾细胞上表达PPARγ, 15d-PGJ2及罗格列酮抑制T细胞分泌白介素-2(IL-2)并显著抑制抗原诱导的免疫应答和抗CD3抗体介导的细胞增殖. Faveeuw et al[15]证实小鼠树突状细胞也表达PPARγ, 罗格列酮下调CD40诱导的白介素-12(IL-12)分泌, 限制T细胞向Th1细胞分化, 调节局部细胞免疫应答. PPARγ配体不仅可抑制炎症前递质, 还可通过上调抗炎因子发挥免疫调节作用.15-PGJ2除了抑制佛波醇乙脂(PMA)诱导THP-1细胞分泌白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、TNF-α, 还上调白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)水平[16]. 动物实验中, PPARγ配体还可增加抗炎因子白介素-10(IL-10)表达[17].

为证实PPARγ配体在体内同样具有抑制炎症作用, 人们进行大量动物实验研究. 小鼠肺炎模型中[18], 罗格列酮表现显著的抗炎效应, 缓解局部炎症, 炎细胞浸润减少, iNOS、环氧合酶2(COX-2)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)及P-选择素表达降低; 在缺血-再灌注所致的肠损伤模型中[19], PPARγ激活剂BRL-49653抑制白细胞浸润, 缓解肠组织损伤, PPARγ缺失杂合子(PPARγ+/-)小鼠肠黏膜损伤比正常鼠(PPARγ+/+)更重, 表明PPARγ对肠黏膜可能有保护作用. 最近一项研究表明[4], PPARδ也具有免疫调节作用, 激活后可抑制巨噬细胞分泌炎症前递质及致动脉粥样硬化性炎症, 对心血管具有保护作用; 还可与PPARγ共同调节CD4+T细胞功能, 维护正常胃肠道免疫功能.

5 PPARs调节免疫反应机制

关于PPARs抗炎分子机制目前还并不完全清楚. 一些研究表明, PPARs激活干扰某些信号转导途径如NF-κB、STAT和AP-1[20-21]. NF-κB是细胞内一重要的核转录因子, 能调节多种细胞因子、炎症递质、生物活性酶、化学趋化递质、黏附分子等表达, 与炎症发生发展密切相关. 细胞静息状态下, NF-κB与IκB抑制蛋白结合, 其转录活性被抑制, 当细胞受干扰素-γ(IFN-γ)、IL-1、TNF-α、氧自由基、细菌、病毒、射线等刺激时, 相关激酶被激活, IκB磷酸化与NF-κB解离, 随后被胞内酶水解; NF-κB从胞质移位到胞核, 与靶基因特定作用元件-κB序列结合, 启动基因转录, 细胞因子, 炎症递质大量表达. IκB磷酸化是NF-κB转录活性增强的重要事件, PPARγ配体抑制免疫、炎症反应可能与抑制IκB磷酸化有关. Su et al[2]用免疫印迹显示, IL-1β作用CaCo-2细胞后, IκB水平迅速降低, NF-κB活性增强, 同时用15-PGJ2和IL-1β作用, PPARγ被激活, IκB不减少, 而IL-8产生明显受抑制.

6 PPARs与溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎(UC)又称慢性非特异性溃疡性结肠炎, 系原因不明的大肠黏膜慢性炎症和溃疡性病变, 其发生与遗传、环境、免疫及可能存在的微生物感染有关[22]. 有研究表明, PPARs可能与该病发病机制有关. UC患者结肠黏膜PPARγmRNA和蛋白水平低于正常人, 而外周血单核细胞PPARγ表达水平与正常人无显著差异. 葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎中, PPARγ激活剂BRL-49653明显缓解结肠炎症状[1]. 另有实验证明[3]罗格列酮、曲格列酮可减轻三硝基苯磺酸钠(TNBS)诱导的小鼠结肠炎, PPARγ+/-杂合子小鼠对TNBS诱导的炎症表现更强的易感性, 提示PPARγ在肠道黏膜免疫中起积极的保护作用. Katayama et al[17]利用基因工程方法重建抗炎途径, 将表达PPARγ腺病毒载体配以罗格列酮注入DSS诱导过的小鼠体内, 不仅显著改善结肠炎症和肠黏膜损伤, 而且上调PPARγ蛋白表达水平, 降低ICAM-1、TNF-α、COX-2的表达. Saubermann et al[23]认为, PPARγ激活有助于下调Th1细胞因子(INF-γ、TNF-α), 上调Th2细胞因子(IL-4、IL-10), 调节T细胞分化. 然而也有学者认为, PPARγ配体在炎症反应初期有效, 预防急性炎症的进展, 而一旦炎症建立, 配体效应可能下降[24]. 丁酸盐作为结肠上皮细胞主要能量来源, 其代谢水平的变化常常影响细胞的生理功能. UC患者常伴有丁酸盐氧化水平下降, 细胞能量代谢受阻、功能障碍, 黏膜完整性破坏, 通透性增加. 丁酸盐可上调CaCo-2细胞PPARγ表达, 激活PPARγ后促进细胞分化并降低细胞旁通透性(paracellular permeability)[9,25]. 在二硝基苯磺酸钠(DNBS)诱导的小鼠结肠炎中, PPARα基因敲除的小鼠与野生型小鼠相比, 便血和体重减轻程度更严重, 而外源性PPARα配体可减轻结肠炎症状[26]. 共轭亚油酸(conjugated lindeic acid, CLA)可同时激活PPARγ、PPARδ, 促进PPARγ辅助激活因子表达, 拮抗TNF-α致炎作用并抑制NF-κB活性[4]. 在一项随机对照试验中, 罗格列酮治疗UC患者12 wk后, 27%达到临床缓解, 20%达内镜下缓解, 53%临床症状改善, 提示PPARγ配体作为治疗UC的一类新药具有潜在价值.

总之, PPARs不仅是重要的代谢调节因子, 而且在炎症、免疫反应中的重要作用中也受到越来越多的关注. PPARγ、PPARδ在结肠组织的高表达及其配体在UC中的抗炎效应为临床治疗提供了一条新思路. 尽管对于PPARs已有一定的了解, 但仍有相当的领域有待进一步探索, 比如PPARγ在UC患者肠黏膜中的异常表达是由遗传因素决定抑或后天因素造成; PPARs与NFκ-B等信号转导分子间相互作用有哪些具体环节等. 相信对PPARs及其配体在炎症、免疫反应中作用机制的深入研究, 将有助于理解UC复杂的免疫学发病机理, 给临床治疗带来曙光.

编辑: 张海宁

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