文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2005. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2005-03-01; 13(5): 662-666
在线出版日期: 2005-03-01. doi: 10.11569/wcjd.v13.i5.662
DC-SIGN与微生物感染研究进展
李军, 冯志华
李军, 冯志华, 中国人民解放军第四军医大学唐都医院 陕西省西安市 710038
基金项目: 国家自然科学基金资助课题, No. 30170822.
通讯作者: 冯志华, 710038, 陕西省西安市, 中国人民解放军第四军医大学唐都医院. fengzh@fmmu.edu.cn
电话: 029-83377165
收稿日期: 2005-01-06
修回日期: 2005-01-14
接受日期: 2005-01-20
在线出版日期: 2005-03-01

树突状细胞(DC)在抵御病原体的过程中至关重要. 然而, 近来的研究表明, 一些病原体破坏了DC的功能以逃脱免疫监视. 许多细胞表面分子与病毒包膜糖蛋白结合后并不介导病毒抗原的加工和呈递, 相反, 他们可作为捕获受体将病毒颗粒传递给靶器官或敏感细胞. HIV-1就可与DC特异的C型凝集素DC-SIGN(DC specific intercellular-adhesion-molecule-3 grabbing nonintegrin, 树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子; 即CD209)结合, "绑架"C, 感染宿主. DC-SIGN除了可与HIV-1、HCV结合外, 还可与其他多种病原体结合. 对病原体和DC-SIGN的相互作用以及对DC功能的进一步研究, 必将有助于抗感染的治疗. 本文就DC-SIGN与微生物感染的研究进展作一综述.

关键词: 无
引文著录: 李军, 冯志华. DC-SIGN与微生物感染研究进展. 世界华人消化杂志 2005; 13(5): 662-666
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: January 6, 2005
Revised: January 14, 2005
Accepted: January 20, 2005
Published online: March 1, 2005

N/A

Key Words: N/A
0 引言

树突状细胞(DC)在抵御病原体的过程中至关重要. 然而, 越来越多的证据表明, 一些病原体破坏了DC的功能以逃脱免疫监视. 许多细胞表面分子与病毒包膜糖蛋白结合后并不介导病毒抗原的加工和呈递, 相反, 他们可作为捕获受体将病毒颗粒传递给靶器官或敏感细胞. HIV-1就可与DC特异的C型凝集素DC-SIGN(DC specific intercellular-adhesion-molecule-3 grabbing nonintegrin, 树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整合素因子; 即CD209)结合, "绑架"DC, 感染宿主. HIV-1与DC-SIGN结合后可不被加工呈递, 且易于被传递到淋巴组织, 并促进了病毒对T细胞的感染. DC-SIGN还和另外一种C型凝聚素L-SIGN与丙肝病毒(HCV)包膜糖蛋白E2特异性结合, 捕获病毒, 继而将病毒有效"传递"给邻近的肝细胞. 近来的研究证明, DC-SIGN为广谱的病原受体, 除了可与HIV-1、HCV结合外, 还可与其他多种病原体结合. 对病原体和DC-SIGN的相互作用以及对DC功能的进一步研究, 必将有助于抗感染的治疗.

1 树突状细胞通过特异性的受体识别病原体

未成熟的DC通过保守序列的识别受体与病原体相互作用, 识别微生物的碳水化合物、脂质体和核酸内的典型分子排列[1]. 此类受体包括类Toll受体(TLR)[2-3]和C型凝集素[4]. TLR通过细胞内信号级联放大作用, 将相互作用病原体的信号传递至DC, 从而引起细胞内相应的过程, 如DC的成熟和抗炎细胞因子的诱导[1-2]; 与此相反, C型凝集素是通过病原体的碳水化合物结构识别病原体, 并将其内化, 然后完成抗原的呈递和表达[5-6]. 一些病原微生物可通过扰乱该模式识别受体的功能, 使其生存方式得以进化, 继而逃脱宿主抗微生物反应. 因此, 我们有必要研究病原微生物与此类受体的相互作用机制, 以制定抗感染的策略. 例如, DC特异性C型凝集素DC-SIGN就促进了人们对HIV-1破坏DC功能从而感染宿主机制的了解. DC-SIGN也可作为其他许多病原体的受体, 包括丙肝病毒(HCV)[7], 巨细胞病毒(CMV)[8], Ebola病毒[9], SARS冠状病毒(SARS-CoV)[10], 幽门螺旋杆菌[11], 肺结核分枝杆菌[12], 利什曼原虫[13]和曼氏血吸虫[14]等. 越来越清楚的证据表明, 除了HIV-1以外, 其他的病原体也以DC-SIGN为作用目标, 逃避宿主免疫反应, 达到生存的目的.

2 树突状细胞上的多功能C型凝集素DC-SIGN

DC-SIGN是一种黏附受体, 对DC某些功能的发挥很重要[15]. 例如, DC-SIGN可与其配体-细胞间黏附分子2(ICAM-2)结合, 该配体表达于血管和淋巴管内皮上. DC-SIGN与ICAM-2的相互作用可聚集DC并实现DC的跨膜转移, 这对补充DC至炎症位置以及随后DC向淋巴组织的转移可能至关重要[16]. 外周组织及淋巴细胞DC上DC-SIGN的大量表达支持这种观点[17-19]. 血液中DC-SIGN+DC前体的存在提示, 这些前体细胞随时准备离开血液到达炎症部位, 且能快速补充, 在炎症部位发挥其免疫监视的作用[16,18].

DC-SIGN还可启动DC与幼稚T细胞的相互作用, 这种功能通过DC-SIGN结合另外一种细胞配体ICAM-3[18]而实现, 该配体在幼稚T细胞表面高水平表达. 初始的DC-SIGN与ICAM-3的相互作用稳定了DC与T细胞胞膜的接触, 从而完成T细胞与受体的衔接[18]. DC-SIGN与其细胞配体ICAM-2和ICAM-3的相互作用由N关联的糖基化介导[20], 且取决于细胞的特异性表达及活化状态. DC-SIGN也可作为抗原的受体将捕获的抗原呈递给溶酶体, 在溶酶体内, 抗原被加工并与MHC Ⅱ类分子结合, 继而呈递给T细胞[6].

3 HIV借助DC-SIGN进入树突状细胞

目前, HIV越来越受到人们的关注, HIV致病机制也研究较多. HIV-1要感染宿主, 必须由感染的部位转移至淋巴组织, 只有这样, 病毒才能在CD4+T细胞中复制. 此时, 未成熟DC充当了"传递者", 他在感染部位捕获HIV-1然后将其转运至淋巴组织. 在淋巴组织中, DC结合的HIV-1可被有效的传递给CD4+T细胞[21-22]. 在此过程中, DC-SIGN扮演了很重要的角色, 他主要通过与HIV-1包膜糖蛋白gp120的高亲和力作用捕获HIV-1[17]. 然而, DC-SIGN并不是促进HIV-1对DC的感染, 而是保护病毒不被降解. 结合DC-SIGN的HIV-1即可被传递至易感的CD4+T细胞. 已有实验表明, 结合HIV的DC与CD4+T细胞共培养后, 有大量的T细胞受染[17]. 除了可传递HIV-1, DC-SIGN还可增强病毒对T细胞的感染: 低病毒滴度时, 如果没有DC以反式作用方式的协助, 就检测不到感染的T细胞. 这提示, 当HIV-1浓度较低(如在体内感染的早期)时, DC-SIGN的存在对病毒快速有效的感染T细胞至关重要.

HIV-1感染过程中DC-SIGN功能的相关知识主要从体外模型获得. 现在, 灵长类模型越来越受到关注. 例如, 恒河猴短尾猿DC-SIGN与人DC-SIGN具有很高的同源性, 并且可以作为HIV-1的反式作用受体, 这与人DC-SIGN作用方式相同[23-25]. 此外, 灵长类同源体可在淋巴组织如淋巴结中大量地表达, 在HIV-1性传播过程中还可大量表达于黏膜组织[23-26], 这点也与人类相同. 这就提示, 在HIV感染过程中, 用灵长类模型可以进一步研究DC-SIGN在病毒传递和病理改变过程中的功能.

DC-SIGN在HIV-1传递过程中的功能首先在体外实验中证明[17], 但近期发现, 血液中新鲜分离的DC-SIGN+DC前体细胞可有效传递HIV-1到T细胞[18]. 在HIV-1经血液传播后, 这些前体细胞可能对HIV-1的传递发挥了重要的作用, 当然, 在HIV-1经性传播途径感染机体时, 黏膜组织的DC-SIGN+DC作用更明显[15]. DC-SIGN可与HIV-1、HIV-2和猿免疫缺陷病毒(SIV)的包膜糖蛋白结合, 这些病毒都是巨噬细胞和T细胞易感的, 提示DC-SIGN可能为慢病毒的通用受体[17,27]. DC-SIGN很可能识别gp120上的高甘露糖结构[28], 但是并不能排除蛋白与蛋白相互作用的参与[20]. 我们有必要做更多的研究以确定DC-SIGN与HIV-1上gp120的作用位点, 这对疫苗的研究可能会有帮助.

除了DC-SIGN外, DC还表达许多其他的C型凝集素, 有一些也能与HIV-1的gp120结合[29]. 然而, 到目前为止, 还没有发现其他的C型凝集素可以反式传递HIV-1. 有实验进一步的证明了DC-SIGN的这一独特功能, 虽然血液中DC-SIGN+ DC可将HIV-1传递给T细胞, 但DC-SIGN- DC却不能[18], 尽管DC-SIGN- DC可以表达其他的C型凝集素来结合HIV-1[30]. 当然, 在HIV-1病理过程中, 这些可与HIV-1结合的C型凝集素可能有其他的作用: 在有效的抗原呈递过程中, 假如DC能够捕获并将HIV-1呈递给CD4+和CD8+T细胞, 那么这些凝集素可能是捕获和加工HIV-1所必需的.

4 树突状细胞: HIV-1感染机体的双刃剑

与DC-SIGN结合的配体尽管被内化并呈递给溶酶体[6], 但是与DC-SIGN结合的HIV-1病毒颗粒却相当的稳定, 并保持了长久的感染性[17]. DC-SIGN结合的HIV-1可能"隐藏"在细胞内, 位于细胞膜附近, 不被降解. 此时, 病毒被内化入非溶酶体酸性细胞器, 这一过程增强了DC-SIGN介导的病毒对T细胞的感染[35]. 有两种途径可以消除DC-SIGN对病毒感染T细胞的顺式增强作用, 或令细胞内含HIV-1部分的pH值中性化, 或去除DC-SIGN胞质内尾部以阻止病毒内化[31]. 至于完整的病毒以及其他内化的DC-SIGN配体是如何逃脱溶酶体的降解, 他们是如何保护自身不受细胞的加工, 目前仍不清楚.

有人推测, DC也可能被HIV-1感染[32], 尽管这种感染不像T细胞被感染那么明显, 但HIV-1感染DC后, 通过HIV-1 Nef蛋白打乱了其在DC-SIGN内的转运, 降低了DC-SIGN对病毒的内化, 增加了其在细胞表面的表达, 从而促进了细胞黏附性的增加, 加快了病毒向T细胞的传递[33].

DC-SIGN是如何通过其CD4-化学因子-受体复合物增强了病毒对细胞的感染, 目前也不清楚. 有可能是HIV-1 gp120与DC-SIGN结合后诱导病毒包膜糖蛋白发生构象变化, 使其与CD4和/或化学因子受体能进行更有效的作用, 从而促进了其与T细胞膜的融合. 还有一种说法认为, 病毒颗粒与DC-SIGN结合后可能聚集于DC的表面, 这样就增加了病毒与靶细胞表面CD4共受体复合物结合的可能性, 从而增加了入侵细胞的机率. DC-SIGN增强病毒感染T细胞能力的确切分子机制, 还有待进一步深入研究.

5 DC-SIGN介导丙肝病毒转染肝细胞

HCV也可能利用DC-SIGN将树突状细胞作为转运体, 从而确保感染的进行[34]. DC-SIGN主要表达于髓系树突状细胞[19,35-37], 在肝脏枯否细胞中也可检测到DC-SIGN[34], 枯否细胞是肝脏稳定的巨噬细胞, 与肝细胞及LSEC(Liver sinusoidal endothelial cells)相邻. 浆细胞源的DC可转移到肝脏中, 肝脏内已检测到DC-SIGN阳性的细胞[35-36]. 更有研究证明, 重组的可溶性E2蛋白, 患者体内的HCV病毒, 以及HCV包膜糖蛋白包装的假型逆转录病毒均可与DC-SIGN和L-SIGN特异性结合[38-40]. 抗DC-SIGN和抗L-SIGN的单抗以及甘露糖均可抑制DC对可溶性E2和HCV的捕获[41]. DC通过易位作用从血液穿过LSEC到达肝细胞, 从而浓集感染性病毒颗粒并使其与易感的肝细胞直接接触, 于是就将HCV传递给肝细胞[6]. 这些都支持SIGN分子与HCV作用的特异性.

6 DC-SIGN也作为其他病毒的受体

Alvarez et al[9]证明DC-SIGN也可作为Ebola病毒的入侵因子, 该病毒为致命的病原体, 可引起出血热的爆发. 未成熟DC可捕获Ebola假型病毒颗粒, 并能将病毒传递给易感的细胞. Ebola病毒的初级靶细胞表面表达DC-SIGN, 这提示DC-SIGN可能参与了Ebola病毒的早期感染过程[9,42]. Simmons et al[43]的实验也证明, C型凝集素DC-SIGN和DC-SIGNR(L-SIGN)极易与Ebola病毒糖蛋白结合, 并且能大量增强假型Ebola病毒对初始细胞的转导, 增强可复制Ebola病毒对靶细胞的感染.

与HIV-1相同, DC-SIGN还可作为人巨细胞病毒的受体[8], 通过DC-SIGN捕获巨细胞病毒, 保护病毒不被降解, 继而传递给靶细胞. 但巨细胞病毒还可通过DC-SIGN感染DC[8], 巨细胞感染DC后改变了DC功能, 即细胞的抗原呈递功能和分化能力降低[44-45].

此外, 骨髓源性DC也可与严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒(SARS-CoV)的spike(S)病毒包膜蛋白相互作用, 从而与病毒结合. 在该过程中, S蛋白很可能是与DC上的DC-SIGN结合[10].

总之, 除了HIV-1、HCV以外, 其他病毒也可与DC-SIGN特异性结合, 利用DCs促进病毒对机体的感染.

7 DC-SIGN通过分枝杆菌的甘露糖帽捕获细菌

其他非病毒病原体也可与DC-SIGN结合感染DC[11-14], 这些病原体通过不同的机制破坏DC-SIGN的功能以逃脱免疫监视, 这点需引起我们的重视.

DC-SIGN与含甘露糖的碳水化合物具有很高的亲和力[46], 这在很多病原体上都得到了印证. 结核杆菌是全球危害人类健康的主要病原体之一, 相关研究也相对较多. 在细菌感染过程中, 免疫抑制是其主要问题. 尽管巨噬细胞是分枝杆菌感染的主要靶细胞, 但DC是细胞免疫反应的重要组成部分, 结核杆菌可调控DC的功能[12,47].

通过对该碳水化合物特异性的详细研究, 发现DC-SIGN与结核杆菌和bovis卡介菌的结合力很高, 他们的细胞壁上有含阿拉伯脂甘露糖(ManLAM)的甘露糖帽, 结合过程就是通过ManLAM完成的[12], 无ManLAM的分枝杆菌菌株如减毒smegmatis分枝杆菌则不会与DC-SIGN结合.

DC-SIGN是DC表面的分枝杆菌的主要受体[12,47]. 未成熟DC同时还表达高水平的甘露糖受体(MR)、CD11b和CD11c, 这些受体均可借助巨噬细胞介导DC与分枝杆菌的结合[48-49]. DC-SIGN特异性抗体可抑制DC与bovis卡介菌的ManLAM结合, 抑制程度在80%以上, MR特异性抗体无此抑制作用[12]. 至于DC-SIGN结合的分枝杆菌内化后如何逃脱了溶酶体降解途径, 进而大量感染人DC[50], 尚需进一步研究.

8 分枝杆菌利用DC-SIGN抑制DC功能

DC表达的多种C型凝集素捕获并内化病原体, 再通过信号的传递特别是TLR信号影响免疫反应[51]. 病原体可能通过扰乱TLR信号传递, 进而调控DC依赖的免疫反应. 事实上, 分枝杆菌的ManLAM与未成熟DC结合后阻断了脂质体(LPS)介导的细胞成熟和IL-12的分泌[51]. LPS介导的细胞成熟是通过TLR4完成的, 因此, 很可能ManLAM与未成熟DC的结合影响了TLR4的信号传递[52]. 此外, ManLAM由感染结核杆菌的巨噬细胞分泌[53-54], 提示分枝杆菌可能特异性的分泌ManLAM干扰DC诱导的免疫反应.

甘露糖受体(MR)作为C型凝集素可与ManLAM结合[51]. 然而, 近来有实验证明, ManLAM降低了LPS介导的DC的成熟, 但事先用特异性抗体阻断DC-SIGN与ManLAM的相互作用后, 细胞成熟过程可完全恢复, 提示ManLAM通过与DC-SIGN相互作用抑制了LPS介导的DC的成熟[12].

DC与ManLAM结合后, 干扰了DC的成熟信号, 诱导LPS活化的DC产生抗炎细胞因子IL-10[12]. DC成熟的抑制和IL-10的诱导可能增强了分枝杆菌的毒力; 未成熟的DC或IL-10处理的DC不仅刺激T细胞反应的能力降低, 而且诱导机体形成了抗原特异性耐受[55]. 因此, DC-SIGN完成的病原体识别可以调控DC介导的免疫反应, 这转换了免疫活化与缺陷之间的平衡, 从而增加了病原体存活的可能性.

9 DC-SIGN可能是病原体逃脱宿主免疫监视的普遍靶位

DC-SIGN可与几种含甘露糖的复合糖结合[47,56], 也可与含岩藻糖的Lewis血液组抗原结合(Lex, Ley, Lea和Leb)[11]. DC-SIGN的碳水化合物特异性造成了DC-SIGN对大量病原体的识别模式 [8-9,12-13,47](表1). DC-SIGN可作为利什曼原虫的受体[13], 这可能是通过甘露糖帽的表面磷酸脂多糖(LPG)实现的, 还可以作为Lex阳性病原体的受体, 如幽门螺旋杆菌[11] 的脂多糖(LPS)和曼氏裂体吸虫的可溶性卵抗原(SEA)[14]. 这些病原体的共同特征是他们都能引起终生的慢性感染, 操纵Th1-Th2的平衡是维持其持久性的关键. 实现Th1到Th2的转换对墨西哥利什曼原虫的毒力和寿命至关重要[11]. 同样, Th2介导的针对曼氏裂体吸虫的免疫反应与病原体的持久性关系密切, SEA和其主要聚糖抗原Lex可以引起Th1和Th2的转换[57]. 因此, 这些病原体很可能不只是通过DC-SIGN感染DC, 而且还操纵Th1-Th2的平衡以维持其持久性. 事实上, 对分枝杆菌的近期研究提示, 某些病原体可能特异性的与DC-SIGN结合以抑制DC的功能和调控免疫反应[12]. 当然, 在抗原加工和呈递的过程中, DC-SIGN对捕获和内化这些病原体也很重要.

表1 DC-SIGN识别的各种病原体.
病原体DC-SIGN配体
病毒HIV-1gp120
HCVE1 E2
CMVgB
EbolaGP
SARS-CoVS
细菌分枝杆菌菌株ManLAM
幽门螺旋杆菌LPS
寄生虫利什曼原虫LPG
曼氏裂体吸虫SEA
CMV: 巨细胞病毒; SARS-CoV: 严重急性呼吸窘迫综合征冠状病毒; gB: 糖蛋白B; GP: 糖蛋白; S: spike糖蛋白; ManLAM: 阿拉伯脂甘露糖; LPS: 脂多糖; LPG: 磷酸脂多糖; SEA: 可溶性卵抗原.
10 结论

越来越多的证据表明, DC-SIGN是DC上的病原受体, 可能参与了各种感染性病原体的传递及其引起的免疫抑制(表1). 病毒结合DC-SIGN主要用于传递, 而非病毒病原体如分枝杆菌结合DC-SIGN主要是依赖分泌可溶性因子如ManLAM来调控DC介导的免疫活化. 希望以后的研究能证实是否非病毒病原体也借助DC-SIGN来传递, 而病毒如HIV-1也借助DC-SIGN来抑制DC的功能. CMV和HIV-1感染机体过程中的免疫抑制特征提示, 免疫调控的机制可能存在. 事实上, 病毒包膜糖蛋白的脱落也反映了ManLAM的分泌, 提示病毒可能干涉DC的功能.

相反, 其他病原体被DC-SIGN捕获后即被加工并完成抗原呈递, 更利于抗病原体的有效免疫反应的产生[5]. 研究鼠同源DC-SIGN在体内作为病原体受体捕获血源性抗原的功能[58], 进一步研究鼠同源DC-SIGN的功能[59], 都会有助于确定DC-SIGN在人体内的重要性. DC-SIGN可能不仅将成为抗HIV-1、HCV等病毒感染的主要切入点, 而且也将成为其他病原体的治疗方向.

编辑: 张海宁

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