胰星状细胞与胰纤维化发生机制的研究进展

摘要

胰纤维化是慢性胰腺炎的主要病理特征, 胰星状细胞(PSC)的活化在胰纤维化发生发展过程中起着关键作用. 细胞因子如肿瘤坏死因子a(TNF-α)、转化生长因子b(TGF-β)、血小板生长因子(PDGF)、白介素(IL)和瘦素(Leptin)等在PSC增生、活化和细胞外基质(ECM)产生的过程中通过相应的信号途径发挥不同作用. 信号级联最终通过转录因子如核转录因子kB(NF-κB)、过氧化物酶体增生物激活受体g(PPARg)和Kruppel样转录因子(KLF)家族成员等, 与特定的DNA"靶位"结合对致纤维化靶基因发挥调控作用.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: December 10, 2004
Revised: December 18, 2004
Accepted: December 21, 2004
Published online: February 1, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是一种慢性、进行性胰腺疾病, 组织病理学上以纤维化和腺组织萎缩为特征, 后期导致胰腺内、外分泌功能紊乱[1]. 作为慢性胰腺炎的中心病理环节, 胰纤维化发生发展的分子机制还远未阐明. 最近研究表明, 胰星状细胞(pancreatic stellate cell, PSC)在胰纤维化发生发展过程中起着关键作用[2-7]. 促炎因子和抑炎因子等细胞因子可作用于PSC调控胶原的表达, 与此相关的细胞信号通路的分子机制研究已成为揭开胰纤维化产生之谜和探寻新的治疗途径的热门课题. 我们对细胞因子与PSC活化之间的关系在胰纤维化形成过程中的影响作一综述.

1 PSC与胰纤维化

1982年, Watari et al[8]发现大剂量维生素A饲养小鼠的胰腺中存在一种胞质中富含维生素A的细胞, 以后证实这种维生素A储存细胞也存在于正常人胰腺中, 并且可被激活转化为肌纤维母细胞而与胰纤维化形成有关[9]. 其具有以下的生物学特性[10]: (1)呈现典型"星芒状"形态, 胞质中含有大量维生素A脂滴; (2)细胞骨架蛋白洁蛋白(desmin)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)染色阳性; (3)促炎因子、氧化紧张(oxidative stress)等可使之活化转型为肌纤维母细胞, 活化的细胞胞质中脂滴逐渐减少, 可表达α平滑肌肌动素(α-SMA), 并产生大量细胞外基质(extracellular matrix, ECM)如I和III型胶原、层黏素、纤连蛋白等. 由于上述特性与肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)非常类似, 故命名为胰星状细胞. 研究显示[11], 星状细胞除存在于肝脏和胰腺外, 也存在于肺、肾、小肠等部位. 但后者数量极少, 且不能发生肌纤维母细胞表型转换, 其作用尚不清楚. 动物实验和临床研究证实[12], PSC活化与胰纤维化形成密切相关, 细胞因子、乙醇、胰胆管阻塞等因素均可使之激活产生大量ECM, 因而推测PSC可能与HSC有相似的生物学作用, 在器官纤维化的发生发展中起关键作用.

2 细胞因子与PSC活化

细胞因子具有诱导增加生长因子的表达、活化炎性递质和调控免疫应答等生物学效应[13]. 肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)、转化生长因子(TGF)、血小板生长因子(PDGF)等细胞因子不仅与急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)炎症过程有关, 而且可通过不同信号转导途径参与PSC的活化. 在实验诱导的胰腺炎症、坏死和纤维化动物模型中, 多种细胞因子对体外分离培养的原代PSC具有激活效应, 可诱导PSC增生、分化和迁移. 有关细胞因子受体如TGFbR, PDGFbR等在大鼠和人纤维化胰腺组织切片中mRNA和蛋白质表达水平也呈现不同程度上调[14-15].

2.1 TNF-α

TNF-α属促炎因子, 主要产生于急性胰腺炎早期阶段, 在血液和胰腺组织中含量较高, 血清中TNF-α含量与急性胰腺炎的严重程度呈明显正相关. 最近研究表明[12], TNF-α可刺激PSC增生, 诱导α-SMA的表达和胶原合成, 在CP的发生中也起重要作用. TNF-α对PSC具有丝裂原作用, 与其他丝裂原如PDGF一起作用于靶细胞诱导细胞增生. 在AP时和CP早期阶段, TNF-α表达升高, 主要定位表达于胰腺小叶内腺细胞和炎性细胞内[16]. 有人观察到[17], 慢性进行性酒精性胰腺炎患者外周血单核细胞中TNF-α及其受体TNFR p55和p75表达明显上调, 说明慢性胰腺炎过程中TNF-α强烈的细胞毒素作用对免疫应答具有明显影响.

2.2 TGF-β

纤维化形成的病理生理基础是由于ECM过量沉积导致组织功能紊乱和器官功能衰竭. 胰腺疾病, 特别是慢性胰腺炎和胰腺癌, 和纤维化过程关系非常密切. 越来越多的证据表明胰纤维化主要表现为损伤后修复过程失调. 这一概念基于纤维化和组织修复的生物学效应都涉及类似的分子调节机制, 上述两个过程均与TGF-β家族成员参与有关. TGF-β1是高度同源的TGF-β家族成员中的主要代表, 具有刺激ECM表达、促进胶原沉积和抑制ECM降解的能力. 近年来, 生长因子介导纤维化形成的靶细胞已被锁定为PSC. 有关TGF-β在肝纤维化分子机制中的作用近年来取得了很大进展. 业已证实, TGF-β1通过活化HSC在肝纤维化的发生发展中起着重要作用[14]. 他不仅刺激ECM的产生, 而且通过PI-3K途径调控PDGF激活HSC的生物学效应[18]. 有证据表明, TGF-β1与胰纤维化的形成也关系密切, 在胰腺损伤修复过程中, 内皮细胞通过自分泌机制使TGF-β1合成增加, 同时TGF-β1可诱导胰腺中自身受体的表达[14]. 有人采用单克隆抗体分别检测健康和慢性胰腺炎小鼠胰腺中胞质型TGF-β1的表达, 结果出现两种不同的现象: 正常组仅在小叶中心和周边胰管的内皮细胞中染色阳性; CP模型组在所有胰管的内皮细胞中都呈阳性反应[19]. Vogelmann et al也发现[20], TGF-β1转基因小鼠胰腺中TGF-β1 mRNA明显升高, 同时I和III型胶原表达显著上调, 组织学上也呈现出慢性胰腺炎的形态学变化. 研究显示[21], TGF以自分泌和旁分泌方式调控细胞的生物学行为, 在组织修复和ECM生成过程中发挥关键效应. Smad基因家族成员是TGF信号转导通路中关键的信号分子, 受体激活的Smad2和Smad3进入核内与收缩蛋白Smad4结合形成寡聚复合体, 作为转录调节子在复杂的信号网络中调控基因的表达.

2.3 PDGF

CP时, PDGF和PDGF-bR除在小叶内腺细胞, 胰管、血管和胰岛的内皮细胞中表达外, 在PSC和炎性细胞中也广泛表达, PDGF及其受体同时过度表达的现象提示细胞中可能存在PDGF依赖性自分泌和旁分泌环[15]. Bachem et al证实[3], TGF-a, TGF-β1和PDGF可诱致原代培养的PSC活化使ECM产生增加, 其中以TGF-β1的作用最为明显, 由此推测TGF-β1可能是刺激基质合成的主要递质, 而PDGF似乎起着关键的丝裂原作用. Schneider et al[22]从蛙皮素处理Wistar大鼠胰腺中分离培养PSC, 采用PDGF-AB, TGF-β1和纤维母细胞生长因子bFGF等作用于培养激活的PSC, 结果发现除TGF-β1外, PDGF-AB也是刺激PSC产生ECM的重要致纤维化递质. 多肽生长因子PDGF含A链B链, 可构成同源或异源二聚体, 其与特异性受体酪氨酸蛋白激酶结合而发挥丝裂原效应[23]. 与配体结合后, PDGFR发生二聚化和自磷酸化进一步激活下游信号分子. 对人HSC研究结果表明[24-25], 小G蛋白Ras, 丝/苏氨酸特异性蛋白激酶Raf-1, 细胞外信号调节激酶(extracellular-signal regulated kinase, ERK), 磷酸肌醇3激酶(PI3K), 黏附斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)等是PDGF信号通路中重要的信号分子, 其中ERK(包括ERK1和ERK2)调控细胞生长、增生和运动的作用尤其关键. 受体激活后通过Ras-Raf-ERK通路触发磷酸化转录因子Elk-1和鞘脂类活化蛋白1(SAP-1)等转录因子的活化, 最终诱致靶基因如c-Fos的表达. 体外研究表明, PDGF不仅刺激PSC增生, 而且也诱导PSC中ECM的合成[22,26]. 与HSC相比, TGF-β1和PDGF调控PSC生物学行为的分子机制还远未探明. 尽管大量体外研究显示, TGF-β1和PDGF在刺激PSC增生、分化和迁移等方面发挥了重要作用, 但还需要进一步的体内研究和临床研究来证实.

2.4 IL

IL种类繁多, 与炎症、损伤、缺血、肿瘤等病变相关, 其中大多属于炎性递质的范畴. 有研究显示多种IL可能与CP的发生发展有关.

2.4.1 IL-1: AP时, IL-1主要来源于胰腺中的炎性细胞, 发挥促炎作用. 体外IL-1与PSC共孵育可促进α-SMA的表达[12], 推测IL-1可能参与了CP的发展过程, 但IL1与PSC活化和胰纤维化的关系目前尚难定论.

2.4.2 IL-6: 在体内, IL-1和TNF-α分泌增加可促使多种类型的细胞产生IL-6, IL-1和IL-6都属于早期促炎递质, 他们与TNF-α在AP时发挥协同作用. IL-6的一般特性包括[27]: 调节IL-1和TNF-α的分泌; 在肝脏中具有抑炎特性; 诱导肾上腺糖皮质激素合成而调节内分泌功能; 在循环系统中可检出. HSC受IL-1和TNF-α刺激活化后可产生IL-6, PSC是否有类似效应还有待于进一步研究. 然而, IL-6作用于PSC后可抑制PSC的增生并减少胶原合成, 但却增加α-SMA的表达[12], 这一矛盾现象似乎反映了细胞因子在CP发生进程中的作用非常复杂.

2.4.3 IL-8: AP时, 炎症浸润细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞可分泌细胞因子IL-8, 在实验性CP胰腺中, IL-8主要存在于小叶细胞、胰管分化细胞和间质细胞中, 而正常胰腺细胞中未见IL-8的表达. 结果提示, IL-8在CP发生的起始环节可能发挥潜在作用, 这一过程往往同时伴有其他趋化因子和细胞因子的参与[28].

2.4.4 IL-10: AP时, IL-10是潜在的抑炎因子, 通过内在反馈机制调节炎症性反应和炎症过程[29]. 他可抑制单核细胞和巨噬细胞中TNF-α, IL-1, IL-6和IL-8的合成. 据报道, HSC受TNF-α或内毒素等因素激活后可产生IL-10, 而且用中和抗体阻断内源性IL-10的活性后, "静止性"和活性HSC中胶原的合成明显增加[30]. Demols et al[31]对IL-10缺失的转基因小鼠采用蛙皮素诱导AP模型, 观察IL-10在调节急性炎症、再生和纤维化过程中的作用. 研究发现, IL-10缺失组病变程度和纤维化程度比IL-10正常组都更为严重, 而且血浆和胰腺中TGF-β1表达上调, 胰腺中活化的PSC数量也明显增加. 结果提示, 内源性IL-10可调控AP时组织的再生修复, 限制纤维化进程. Mews et al证实[12], 外源性IL-10可促进PSC中胶原的合成, 结果与内源性IL-10的作用明显矛盾, 目前尚不能对此作出合理解释, 可能间接提示IL-10在CP发生发展过程中作用复杂.

2.5 Leptin

最近有学者提出leptin是促进肝纤维化的因子, 他是一种主要由脂肪组织分泌的肽类激素[32]. 有学者报道, 激活的HSC也可分泌leptin, 敲除leptin基因或leptin受体缺失的ob/ob小鼠可耐受多种致纤维化因子如四氯化碳和硫代乙酰胺(TAA)等的攻击, 不易发生肝纤维化, 认为leptin可能通过上调PDGFR的表达而发挥促纤维化的作用[33-34]. Leptin可通过激活多种信号通路如c-Jun氨基末端激酶/信号转导激活转录因子3(JNK/STAT3)信号级联[35]、PDGF通路或PI3K通路[36], 调控靶细胞的生长、增生和分化等生物学活动, 其在PSC活化和ECM产生中的作用目前还不明确.

3 核转录因子在胰纤维化中的作用

核转录因子是一组正常情况下存在于胞质中的蛋白质, 具有5-7个特异的核酸结合序列, 经激活后能够转移至核内与双链DNA结合, 激活结合序列下游多种基因的转录与表达. 目前研究表明多种核转录因子如NF-κB, 蛋白活化转录因子1(AP-1), 过氧化物酶体增生物激活受体g(PPAR-g)和Kruppel样转录因子6(KLF6)等对于PSC的激活以及调节胶原的表达具有重要作用.

3.1 NF-κB

多效性转录因子NF-κB由Rel蛋白家族(p65, p50, p53, c-Rel和RelB)组成同源或异源二聚体, 是众多促炎递质(如TNF-α和IL-1)基因表达的主要调控子[37]. 在哺乳动物细胞中典型的NF-κB由p65/p50构成异源二聚体, 细胞因子、丝裂原、紫外线等刺激因素可诱导其合成. 细胞内NF-κB的活力取决于内源性抑制蛋白IkB-a的特性[38], IkB-a与NFkB在胞质内结合成无活性的复合体, 直接使NF-κB失活. 在各种刺激因素作用下, 细胞因子介导的细胞信号通路激活, 蛋白酶自磷酸化导致IkB-a降解, 活性NF-κB从复合体中释放. 此时, 活性NF-κB二聚体转运至核内, 与特异性DNA序列(包括IkB-a编码基因)结合调控基因的转录[37]. 在刺激开始的数小时内, 随着NF-κB活性的增强, 通过负反馈机制IkB-a表达增加并在胞质中逐渐积聚, IkB-a与NF-κB再次结合使之回复到无活性状态[39]. 研究表明, IL-6, IL-8, KC等细胞因子启动子中存在NF-κB结合位点, 多种细胞株中这些细胞因子的表达都受到NF-κB的调控[40-41]. 许多研究证实, HSC的活化与NF-κB活性升高有关[42], 在活化的HSC中NF-κB活性升高, 主要是经典的p65/p50表达升高, 同时p65同源二聚体呈低水平升高, 此外一种未明的NF-κB DNA结合物也显著升高. 活化NF-κB的调控机制尚不清楚, 可能与胞质内和核内IkB-a的表达持续减少有关[43]. NF-κB在炎症、损伤和细胞凋亡中起关键作用, 其在AP炎症早期阶段活性快速升高, 并可被TNF-α中和抗体所抑制从而改善蛙皮素诱导的胰腺炎症过程[44]. NF-κB在胰腺中的作用目前知之甚少, 对PSC是否具有和HSC类似的活化作用还有待于进一步研究证实.

3.2 PPAR-g

过氧化物酶体增生物激活受体g(Peroxisome proliferator-activated receptor-g, PPAR-g)属核激素受体超家族成员, 最早报道其在脂肪组织中高水平表达, 并在脂肪细胞增生中起关键作用[45,46]. PPAR-γ属于配体激活的转录因子, 可调控组织的生长、增生和炎症反应. 核受体PPAR-g的配体包括多链不饱和脂肪酸的氧化代谢产物和前列腺素J类物质[47]. 实验研究表明, PPAR-g配体罗格列酮和15 d-PGJ2可抑制PDGF诱导的PSC增生, 减少α-SMA和a1前胶原mRNA的表达, 其中15 d-PGJ2 可抑制IkB-α的降解而降低NFkB的活性[48]. PPAR-γ配体可明显减轻胰腺炎症和纤维化进程, 初步显示其在慢性胰腺炎和纤维化的治疗上具有较好的应用前景.

3.3 Kruppel样转录因子

Kruppel样转录因子(Krupple-like transcription factor, KLF)家族成员包括SP1, 基本转录元件结合蛋白1(BTEB1)和KLF6(前称Zf9)等, 具有调控a1 I型胶原基因转录的生物学作用[49-51]. 在活化的HSC中, 许多致纤维化因子如a1I型胶原、TGFb1、TGFbR I和II等编码基因调控区都富含GC序列和GT或CACCC盒, 这些序列是KLF转录因子基因家族成员的识别位点. 该家族成员以含3个锌指结构为共同特征, 可与上述特定的DNA识别位点相结合调控基因的表达[52]. 在活化的HSC中, SP1 DNA结合活性和蛋白表达受转录后机制调节. 最近研究发现, KLF6可能就是一种潜在的关键调控子, 在活化的"肌纤维母细胞样"HSC中, KLF6基因转录在HSC活化的超早期阶段即被诱导, 并且持续表达[51]. 除了刺激a1 I型胶原基因转录外, KLF6也是TGF-β1通路中几种关键信号分子基因转录的调控子[53-54]. KLF家族在PSC活化和胰纤维化发生中的作用目前还不清楚, 着眼于KLF家族各成员对活化PSC中ECM表达的影响, 以找出胰纤维化形成的关键作用"靶点", 可能对于调控胰纤维化进程具有重要意义.

4 小结

胰纤维化的形成与PSC活化密切相关, 而PSC活化和ECM的产生是由复杂的信号网络通路所介导的, 多种细胞因子、核转录因子参与了这一重要过程[55-60]. IL与炎症反应有关, 其中IL-1, IL-6和IL-8主要发挥促炎作用, 可能是潜在的活化PSC的递质; IL-10则具有抑炎效应, 并且调控星状细胞中胶原的合成, 可能具有部分阻断早期纤维化进程的作用. 生长因子TGF-β1和PDGF在PSC生长、增生、分化、迁移和促进ECM合成过程中发挥了关键作用, 信号分子Smad家族成员和ERK分别在两种不同而又相互联系的信号通路中扮演了重要角色. 信号级联最终通过活化的转录因子, 与特定的DNA"靶位"结合而发挥对靶基因表达的调控作用. NF-κB和KLF家族能促进PSC分化、增生和增加ECM合成, 而PPAR-γ及其配体可抑制纤维化相关基因的表达, 转录因子在靶基因调控方面的作用值得重视. 进一步找出PSC活化和致纤维化关键的细胞因子、信号分子和调控子可能是今后研究胰纤维化的分子发生机制和探索新的有效治疗方法的重要课题.

备注

编辑:潘伯荣 审读:张海宁

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