修回日期: 2005-01-02
接受日期: 2005-01-12
在线出版日期: 2005-02-01
早在70年代, 有人就发现酒精与糖尿病之间存在一定的关系, 但是直到最近几年, 随着糖尿病的患病率日益增高, 对糖尿病病因的研究越来越多, 酒精与糖尿病的关系才逐渐受到人们的关注. 近年来的研究发现酒精可以影响患糖尿病的危险度, 这为研究酒精与人体健康的关系提供了新的思路和方向, 同时对糖尿病的理论研究和预防有着重要的意义. 因此, 有必要将酒精和糖尿病的研究进行总结、论述.
引文著录: 孙秀发. 酒精与糖尿病的关系. 世界华人消化杂志 2005; 13(3): 290-293
Revised: January 2, 2005
Accepted: January 12, 2005
Published online: February 1, 2005
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2005; 13(3): 290-293
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v13/i3/290.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v13.i3.290
我国自古就有饮酒的习惯, 经过几千年的发展, 已经形成了丰富的酒文化. 近年来, 随着酿酒业的不断发展(2002年我国酒类的产量居世界第一位), 酒精在政治、经济、卫生健康等多方面的影响日益突出. 一方面, 酒精起着"润滑剂"的作用, 另一方面, 酒精又带来严重的社会问题如交通事故、吸毒等和健康问题.
酒精对健康的影响具有双刃刀的作用. 适度饮酒能够明显降低动脉粥样硬化和冠心病的发生率, 降低由此导致的死亡率. 但是饮酒对机体的危害更不容忽视. 过量饮酒是当今世界范围内的一个重要的公共卫生问题, 近年来我国慢性酒精中毒的患病率亦有明显的上升趋势[1]. 过量饮酒对机体健康的影响是多方面多系统的, 可导致多种疾病, 如酒精性肝病、酒精性胰腺炎、酒精性心肌炎及中枢神经系统病变等[2-4]. 以上方面, 有关学者已经进行了大量的研究. 而有关酒精、胰岛功能、糖尿病之间关系的研究还不多, 但已经越来越受到学者们的关注.
越来越多的证据显示长期中等程度的摄取酒精对代谢没有有害的影响, 反而可以增加胰岛素的敏感性. 轻到中度饮酒的范围内, 1 d增加12 g的酒精摄入可以使糖负荷后的胰岛素水平降低8%[5]. 多项人群研究均报道了这种低水平的空腹胰岛素水平和胰岛素敏感性升高的现象[6-10]. 高胰岛素正葡萄糖钳夹技术(公认的诊断胰岛素敏感性的"金标准")也显示, 与不饮酒者相比, 轻到中度的酒精摄入可以促进胰岛素介导的葡萄糖摄取[11-12]. 而且中等程度的饮酒者, 空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数评分最低, 而戒酒者和大量饮酒者胰岛素抵抗指数的评分升高[13-15]. 这些大量的流行病学的调查提示: 饮酒与胰岛素敏感性之间存在着倒"U"相关关系.
胰岛素敏感性是指对胰岛素敏感的靶器官(主要是肝脏、骨骼肌及脂肪, 现在认为还包括血管内皮细胞和动脉平滑肌细胞)对胰岛素的反应性. 胰岛素敏感性降低到一定程度即会产生对胰岛素的抵抗状态, 而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的重要环节. 因此发现饮酒模式与糖尿病之间具有相关性并不奇怪. Wei et al把男性按饮酒量的多少分为, Q1(1-61.8 g/wk, 5次/wk以下), Q2(61.9-122.7 g/wk, 5-10次/wk), Q3(122.8-276.6 g/wk, 10-22次/wk)和Q4组(>276.6 g/wk, 22次/wk以上). 结果发现, Q2组糖尿病的发生率最低, Q3、Q4组糖尿病发生率分别是Q2组的2.2和2.4倍, 不饮酒组和Q1组发生率分别是Q2组的1.8和1.4倍. 这种U型关系在经过年龄、空腹血糖、吸烟、BMI、血压、血清甘油三酯浓度、心肺疾患、HDL、腰围和父母糖尿病史校正后仍然存在[16]. 适量饮酒降低糖尿病发病的危险性, 而过量饮酒与糖尿病发病增高有关[17-19], 其中 BMI可能介导了酒精的这种作用[20-22]. 过量饮酒增加患糖尿病的危险与饮酒的种类有一定关系, 烈酒最易导致糖尿病, 啤酒次之, 葡萄酒致糖尿病的能力最低[23].
以上流行病学研究显示酒精的摄入量不同对人体的影响亦不同, 饮酒与糖尿病之间存在U或J型关系. 适量饮酒可以升高胰岛素的敏感性, 降低糖尿病的发病危险性, 长期过量饮酒尤其是烈酒增加患糖尿病的危险性.
酒精对碳水化合物代谢的影响是复杂的, 目前还没有完全明白. 一方面与乙醇及其代谢产物乙醛、乙酸的直接作用有关, 另一方面与乙醇诱导肝细胞内NADH/NAD+比率升高有关. 肝细胞中的脱氢酶在将乙醇代谢为乙醛、乙酸过程中, 使NADH(还原型烟酰胺二核苷酸)的生成增多, NADH/NAD+的比率上升, 产生过量的H+[24]. NADH/NAD+比率的改变可以抑制柠檬酸循环和脂肪酸的b氧化, 但可以促进丙酮酸转化为乳酸. NADH/NAD+和乳酸/丙酮酸比率的升高可以抑制糖异生. 在摄入48 g酒精后, 肝脏的糖异生作用降低45%[25]. 正常情况下, 血糖降低时, 肝糖原可以分解成葡萄糖来满足机体的需要, 而酒精可以抑制糖原的分解. 当摄入中等剂量酒精时, 肝脏葡萄糖的输出降低12%, 此时肝糖原储备充足则很少发生低血糖, 而糖原储备匮乏时, 将无法维持正常血糖水平而发生低血糖. 这种糖原储备耗竭不仅见于营养不良的酗酒者, 还常见于低碳水化合物饮食和空腹饮酒的人们[26].
另一种类型的低血糖被认为是酒精作用后的反应性低血糖. 摄入富含碳水化合物饮食的同时饮酒, 血糖水平的升高可导致过分强烈的胰岛素反应而发生低血糖, 这主要发生在餐后2-3 h[27]. 这个现象提示酒精对胰腺b细胞可能具有刺激作用. 静脉给予葡萄糖和酒精, 发现酒精首先氧化供能, 这造成开始时葡萄糖的利用降低而导致高血糖和高胰岛素血症[28-29]. 酒精诱导的反应性低血糖在很大程度还与摄取的碳水化合物种类有关[30]. 因此, 酒精可以抑制葡萄糖的利用, 而碳水化合物种类与血糖升高的速度和程度有关, 进而影响胰岛素反应. 但是一些研究并没有显示酒精作用后胰岛素或C-肽水平升高, 而且正常人和非胰岛素依赖型患者的表现一致[31-32].
2.2.1 酒精对胰岛形态结构的影响: 长期过量酒精摄入可以导致大鼠胰岛的形态结构发生改变. 我们近期的研究结果显示50%酒精灌胃组大鼠, 胰岛中央部细胞(b细胞)体积增大, 多数细胞胞质呈疏松网状, 细胞排列明显紊乱, 梁索间的窦隙血管腔明显变小, 有些处于近乎闭塞的状态. Koko的研究说明慢性酒精中毒的大鼠总胰岛体积减少、b细胞的直径、表面积、体积及b细胞核的减少, b细胞的核膜不规则地凹陷、细胞边缘出现异染色质以及细胞内存在许多空颗粒或没有清晰的胰岛素致密结晶的颗粒[33].
2.2.2 酒精对血糖、胰岛素的影响: 胰岛形态结构的改变必将影响到胰岛的功能. 血糖、血胰岛素水平是反映b细胞功能的重要指标[34]. 我们的动物实验研究发现长期过量酒精摄入可以导致雌、雄大鼠空腹血糖水平升高, 糖耐量异常, 而血清胰岛素水平却下降[35-37]. 我们所做的大鼠胰岛结构参数免疫组织化学分析结果也提示长期高剂量酒精作用下胰岛b细胞合成胰岛素的能力降低, 表现为胰岛素分泌减少[36]. 在近期的细胞学研究中, 我们用不同剂量酒精(0, 50, 100, 200, 400 mmol/L)作用于NIT-1(转基因小鼠胰岛b细胞系)细胞6, 12, 24 h, 发现酒精对NIT-1代谢活性的影响与酒精作用时间、作用剂量有关, 酒精短时间(6 h)作用可以增加胰岛素分泌, 长时间(12, 24 h)作用抑制胰岛素分泌; 低剂量对胰岛素分泌影响不明显, 高剂量抑制胰岛素分泌, 酒精作用有明显的时间-剂量依赖关系.
其他学者在进行研究时, 有的结果显示酒精抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌[38], 而有的研究结果却显示酒精促进了葡萄糖刺激的胰岛素分泌[39-40], 还有的发现对于体外培养的胰岛b细胞(HIT-T15), 胰岛素的基础分泌被酒精抑制了30%, 而葡萄糖刺激的胰岛素分泌并没有被酒精抑制[41]. 这些不同的实验结果可能与不同实验所采取的酒精浓度、实验时间长短等因素有关.
2.2.3 长期酒精摄入对胰岛结构和功能影响的机制: 我们认为可能与以下因素有关: (1)酒精对糖酵解途径关键酶活性的影响糖酵解反应过程中存在三个关键酶, 葡萄糖激酶(GK)或己糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶(PFK)和丙酮酸激酶(PK), 其中最重要的是PFK. GK是HK家族中的一员, 他特异性存在于成熟肝细胞和胰岛b细胞中. 由于葡萄糖代谢与胰岛素分泌相耦联, GK活性决定了糖代谢和胰岛素分泌的幅度, 在维持血糖稳态过程中发挥着重要作用. 我们研究发现长期过量酒精摄入可使GK和PFK活性明显受到抑制, 且与酒精剂量呈显著负相关[42], 而且酒精还可使NIT-1细胞中GK mRNA的表达降低. 因此, 对糖酵解途径关键酶的影响可能是酒精升高血糖, 使血糖调节机制紊乱, 进而导致糖尿病的机制之一. (2)氧化应激途径正常情况下, 机体内活性氧(reactive oxygen species, ROS)产生与ROS清除处于动态平衡, 平衡被破坏导致机体氧化应激(oxidative stress)损伤. 酒精是一种引起细胞内氧化应激的代表性物质. 我们的整体动物实验中发现酒精可导致大鼠胰腺氧化抗氧化失衡, 50%酒精剂量组雌雄大鼠胰腺组织中的总超氧化物歧化酶(T-SOD)降低, NO、活性氧及丙二醛(MDA)含量升高[36]. 由于胰腺是混合分泌腺, 酒精是否对内分泌腺胰岛, 尤其是胰岛b细胞也引起氧化应激损伤是我们关注的问题. 我们的近期工作说明, 在酒精作用24 h后, 随着酒精剂量的升高, NIT-1细胞MDA含量升高, SOD、GSH-Px活性下降, GSH含量下降, 在实验中还观察到Caspase-3活性的变化与酒精作用的时间和剂量有关, 作用时间长, 剂量高时, Caspase-3活性显著性升高. 这些结果表明高剂量酒精导致NIT-1细胞氧化抗氧化失衡, 处于氧化应激态, 从而启动细胞凋亡. 凋亡是一个复杂的、由Caspases家族成员介导的蛋白酶级联反应过程[43], Caspase-3在Caspase级联反应中处于核心地位, Caspase-3活化是细胞即将发生凋亡前的生化改变[44], 活化后的Caspase-3是细胞凋亡的主要效应因子[45]. 酒精诱导的小鼠NIT-1细胞凋亡过程受Caspases家族调控, Caspase-3活性增加可能是酒精诱导小鼠NIT-1细胞凋亡的重要途径之一. 但是, 氧化损伤通过何种信号传导途径激活Caspase-3并导致细胞凋亡目前尚不十分清楚. 因此, 过量饮酒可通过引起胰岛氧化损伤以及胰岛细胞凋亡而使胰岛功能受损, 这可能是酒精引起患糖尿病危险性增高的原因之一. 而长期适量饮酒可使抗氧化能力增强, 对机体有一定的保护作用. (3)细胞因子途径: 细胞因子在胰岛损伤过程中起着重要的作用, 直接或间接地参与了糖尿病的发病[46-47]. 长期过量酒精摄入可以导致胰腺组织中TNF-α、IL-1b和IL-6的水平升高[37]. 因此, 这些细胞因子可能以单独、协同作用或以网络的形式对胰岛b细胞的功能产生影响, 而导致胰岛素的分泌减少. 长期酒精作用下胰腺组织中细胞因子增多的机制还有待于进一步探索.
胰岛素由胰岛b细胞分泌后, 经血液循环到达外周靶细胞, 与相应靶细胞膜表面的胰岛素受体特异性结合, 活化胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶, 使其自身磷酸化并磷酸化受体底物(IRS), 磷酸化的胰岛素受体底物可以作为连接蛋白, 通过其分子内SH2和SH3结构域结合并活化下游的信号蛋白, 如磷酸肌醇3激酶(PI3-kinase), 通过一系列的蛋白质磷酸化级联反应将胰岛素刺激信号转导到细胞内, 最终介导胰岛素效应的发挥. 在胰岛素抵抗机制的研究中发现胰岛素信号转导途径中某些关键分子的活性或数量的变化是影响胰岛素敏感性的重要机制. 已有研究显示饮酒可以直接或间接影响这些分子的活性和/或数量, 进而影响胰岛素信号转导. 如慢性酒精摄入可以使肝细胞表面胰岛素受体减少; 抑制胰岛素刺激的胰岛素受体底物-1(IRS-1)酪氨酸磷酸化, 干扰胰岛素受体后的信号转导, 抑制胰岛素刺激的DNA合成、增生细胞核内抗体(PCNA)和3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)的表达, 丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)的活化等[48-50]. 我们的研究显示酒精可以影响骨骼肌IRS-1mRNA表达水平, 与饮酒剂量呈J型关系, 而且酒精的直接作用是确定的[51]. 目前关于这方面的研究不多, 酒精如何发挥其影响作用还不清楚, 需要进一步深入地研究.
总之, 我们认为酒精可以通过影响糖酵解过程、引起氧化应激损伤、诱导细胞因子生成增多、启动凋亡途径以及干扰胰岛素受体及受体后信号转导途径而造成糖代谢、胰岛功能障碍, 从而与糖尿病的发生具有相关性. 这些工作为研究酒精、胰腺及糖尿病之间的关系提供了新的线索和方向.
流行病学研究已说明过量饮酒有致糖尿病的作用, 但有关酒精与糖尿病关系的实验研究还很少, 而且缺乏系统性. 今后的工作可以从以下两个方面出发: 酒精对胰岛素受体前水平的研究, 如酒精对胰岛素基因变异、转录及翻译、对胰岛素降解的研究等; 酒精对胰岛素作用通路的研究, 目前有关这方面的研究很少, 这将成为一个新的研究热点. 酒精与糖尿病发病危险之间存在U型相关关系的事实提示, 通过调整饮酒习惯可以有效地降低人群中糖尿病的发病率. 相关机制的研究将有助于为此提供科学的依据, 并为糖尿病的预防及防止饮酒对健康的危害, 提供新的思路和方法.
编辑:张海宁
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