续述幽门螺杆菌感染与胃肠激素的联系

摘要

文献复习近4年来幽门螺杆菌感染时有关胃肠激素的研究. 涉及的疾病有萎缩性胃炎、胃癌、MALT淋巴瘤、大肠癌、肺癌、胃溃疡等. 涉及的激素主要是促胃液素, 还有Ghrelin、生长抑素、促胆囊收缩素、胃动素、胰多肽等. 探讨幽门螺杆菌感染时, 胃肠激素在疾病中所起的作用.

关键词: 幽门螺杆菌; 胃肠激素

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: January 6, 2005
Revised: January 20, 2005
Accepted: January 24, 2005
Published online: February 1, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

2000年, 笔者在本刊写过-篇类似的文章[1], 叙述文献上8个胃肠激素的相关资料. 4年之后, 收集PubMed 数据库资料, 发现促胃液素的文章仍然很多, 同时有-个Ghrelin, 是近来新发现的、非常重要的胃肠激素, 也有其相关的研究; 而有关其他胃肠激素的文章就极少. 因此, 本文即以Ghrelin和促胃液素为主题, 进行叙述.

1 幽门螺杆菌(H. pylori)感染与Ghrelin

1.1 Ghrelin的基本情况[2-6]

Ghrelin是1999年发现的、28个氨基酸的多肽, 他是生长激素(GH)促分泌剂(secretagogue)受体的内源性配体. 他作用于生长激素受体(GHS-R), 促进GH分泌. GHS-R在组织中分布极广, 并有不同亚型. Ghrelin主要由胃体的内分泌细胞分泌, 下丘脑、肠道、肾和胎盘也有少量分泌, 他以内分泌形式释放至血液, 同时也以旁分泌和自分泌方式作用于细胞.

关于Ghrelin的生理、病理作用, 自其发现5年来, 研究论文颇多, 兹述其主要的作用二项: (1)保持人体能量平衡稳定; (2)增强食欲.

Ghrelin的结构与胃动素近似, 能引起胃动力和胃酸分泌增加; 他是-个脑肠肽, 通过下丘脑影响垂体激素轴, 因此能增加食欲; 对身体有广泛影响, 包括碳水化物代谢、脂肪代谢、细胞增生、生殖组织和行为影响等. 涉及肥胖、食欲、能量代谢的内分泌激素有很多, 按来源分有脑肽、肠肽、脑肠肽、脂肪细胞分泌的激素等, 后者有瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin). 这些激素有传递代谢信号的作用, 参与能量代谢. 肥胖、多食、厌食等是因为能量代谢异常、失去平衡; 通过饥饿和饱食, 以了解诸激素的规律, 是目前寻找治疗这些病疗法的思路. 逐日增多的资料提示, 在限制能量出入的情况下, Ghrelin保持能量平衡稳定的作用是关键性的. 所以, Ghrelin在诸多参与能量代谢的激素中, 已初露其独特优势, 将来可能发现其巨大、广泛的功能.

1.2 幽门螺杆菌感染-Ghrelin

1.2.1 H. pylori感染时, 人体血浆Ghrelin水平呈出现有意义的下降, 同时, 血清胃蛋白酶原I与胃蛋白酶原I/II比值的降低程度能代表萎缩性胃炎的范围, 从观察数据分析, 也可以理解, 血浆Ghrelin水平的下降, 与血清胃蛋白酶原I、II水平, 有同样反映萎缩性胃炎的意义[7-8].

Nwokolo观察一组10例无症状、H. pylori感染者, 发现根除H. pylori后, 其血浆Ghrelin水平和胃内酸度, 均呈有意义的上升; 而同时测定血浆瘦素和胰岛素, 则数值改变无意义. 推论, 根除H. pylori后, Ghrelin增高, 致食欲增加、肥胖, 胃酸多, 于是容易发生反流性食管炎, 使Barrett食管形成加剧, 最后食管腺癌生成, 这可能是西方世界近30年来食管腺癌增多的原因[9].

1.2.2 H. pylori感染时, 人胃黏膜的Ghrelin含量呈有意义的下降. 于根除H. pylori治疗之前及后3 mo, 作胃窦和胃体黏膜活检, 经相关组织化学染色, 计数单位面积下含Ghrelin细胞的数目; 发现治疗后, Ghrelin阳性细胞数呈有意义的增加. 这种现象, 可导致食欲和体重增加[10].

1.2.3 H. pylori感染沙鼠的实验观察[11]: 沙鼠Ghrelin的氨基酸顺序结构, 93%与人同源, 96%与小鼠或大鼠同源, 所检4种中氨基酸的差异, 只在34或35位置上, 如此小的分子片段, 不会影响其功能. 其N端5个氨基酸, 即具备全部Ghrelin的功能.

本试验H. pylori感染的沙鼠, 其全胃标本Ghrelin(无论总量或活性部分)水平, 与对照组在同-范围. 17, 23 wk后, 则呈有意义的下降. H. pylori感染日久, 胃黏膜炎症加重, 胃的Ghrelin表达更趋于下降. 血浆Ghrelin主要来自胃, 禁食时, 血浆Ghrelin升高. 胃Ghrelin含量较小肠高出74倍以上. 推测, 血浆Ghrelin来自胃以外的可能性不大. H. pylori感染17 wk时, 血浆Ghrelin出现有意义的上升, 可能是代偿性的.

2 幽门螺杆菌感染与促胃液素

H. pylori感染时, 有关促胃液素的观察很多, 为了方便, 按下列范围叙述.

2.1萎缩性胃炎

患者男性95岁, 患胃体萎缩性胃炎, H. pylori感染, 血浆促胃液素水平, 高达2 078 ng/L, 是本病难以达到的高度[12]. 老年人随年龄增高而血浆促胃液素水平也随之增高, 是H. pylori感染与萎缩性胃炎发病增高所致, 而萎缩性胃炎自家免疫所形成的抗体是-重要因素[13].

萎缩性胃炎的血清学(非胃镜)诊断[14-17]需测定血清、胃蛋白酶原I(S-PGI)、促胃液素(S-G-17)、H. pylori抗体(或13碳尿素呼吸实验), 以诊断萎缩性胃炎. 前两项可诊断萎缩性胃炎的中、重型(而非轻型), 最后-项确定是否有H. pylori感染(或是否根除成功). S-PGI主要代表胃体病变, S-G-17主要代表胃窦病变. H. pylori(＋)时, S-PGI、S-G-17的水平较高; H. pylori(-)时, 则较低.

非胃镜诊断萎缩性胃炎的研究, 是根据胃镜所取病理和化验资料, 选取其最好分辨线而形成的. Vaananen et al提出其敏感性是83%, 特异性95%(对胃窦、或胃体、或二者兼有); 对其试验的阳性估值为75%、阴性估值97%; 诊断胃窦萎缩, 空腹S-G-17的敏感性和特异性略逊于餐后的S-G-17; 结论为, S-G-17、S-GPI、和H. pylori抗体诊断萎缩性胃炎, 与胃镜病理有良好的一致性[15].

2.2 胃癌

有关H. pylori感染与促胃液素对胃癌的研究较多, 都是探讨胃癌的病因一致的意见是, 胃癌的致病因素以H. pylori感染为主, 其继发的高促胃液素血症, 也起较重要的作用[18-26]. 现在文献基本都是多因素研究, 兹简述其他因素(都是H. pylori感染下的观察).

带CagA的H. pylori感染率, 胃癌患者为对照组的2倍, 同时也认为, CagA阳性者的胃癌危险性更大[19-20,23,26].

环氧化酶-2(COX-2)的高表达与胃癌的形成有关[18,20-22,25]. H. pylori感染致血浆、胃黏膜促胃液素增多. 促胃液素能使胃黏膜细胞有丝分裂, 从而诱导COX-2生成. COX-2是-个肿瘤和血管促成因子, 能抑制细胞凋亡; 他在胃癌组织和H. pylori感染者的胃窦黏膜有表达, 在正常胃黏膜无表达. H. pylori感染和胃癌患者, 经根除H. pylori, 胃黏膜COX-2即呈有意义的下降. 因此, 根除H. pylori或用COX-2阻滞剂, 有预防胃癌或减轻萎缩性胃炎的意义.

促胃液素在H. pylori感染的胃癌患者, 其血浆和胃腔的含量, 均较对照组高出许多倍, 其胃腔的高含量能刺激H. pylori生长. 促胃液素在胃癌组织含量特别高, 有报道比胃黏膜高出20倍. 胃癌细胞能释放促胃液素, 并具有促胃液素的特异受体(CCKB-R), 同时有自分泌作用, 以促进自身生长. 胃腔促胃液素的增高, 主要来自胃癌细胞. 根除H. pylori, 促胃液素在血浆、胃腔、和胃癌组织的含量, 呈明显下降, 这对胃癌有治疗意义[25-26].

H. pylori感染时, 致炎作用的白介素(IL-1, IL-8)在血浆升高[21,23]. H. pylori感染伴胃黏膜萎缩时, 胃黏膜的鸟氨酸脱羧酶、COX-2等均升高, H. pylori根除后, 则呈有意义的下降[22].

H. pylori感染的胃癌组织中, 转化生长因子(TGFa)、肝细胞生长因子(HGF), 比无癌的胃黏膜, 呈有意义的高表达; 调整细胞凋亡的基因系统(bax/bcl-2)中, bcl-2是抗凋亡基因, 见于100%的胃癌组织, 而促进凋亡的基因bax只见于50%的例数. 由于生长因子高表达, 和凋亡基因失去平衡, 癌组织生长增强, 凋亡减弱, 便于胃癌生长[20,23]. 黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤(MALT lymphoma)的发生机制, 也与本文所述胃癌的生长因子和凋亡基因失衡相类似[20].

H. pylori感染-胃癌 生成发展的因素

H. pylori感染----

胃癌组织----促胃液素(增多)----高促胃液素血症----营养H. pylori

胃腔促胃液素(增多)

(营养性生长因子)

胃癌组织----COX-2(增多)----抑制凋亡, 促进血管增生

TGFa(增多), HGF(增多), bax(减少), bax/bcl-2(失去平衡)

促进炎性细胞生长因子(IL-1, IL-8)血浆增多----萎缩性胃炎

萎缩性胃炎---- 中性白细胞(增多)---表示活动性

单核白细胞(增多)---表示严重程度

胃萎缩黏膜---- 鸟氨酸脱羧酶(增多), COX-2(增多), 促胃液素(增多)

根除H. pylori----

诸多异常指标, 均能出现某种程度的缓解

2.3 MALT淋巴瘤[27-29]

共43例, 均系早期轻度胃黏膜病变. H. pylori感染率高(90%), CagA(70%)远高于对照. 促胃液素含量与对照相比, 血清中高出6倍, 胃腔中高出70倍, 肿瘤组织中高出胃窦黏膜约10倍. 促胃液素及其受体(CCKB-R), 在瘤组织和胃窦、胃底黏膜, 均有增强表达. 组胺刺激胃液分泌, 只有对照的30%.瘤组织能合成、释放促进生长的促胃液素. H. pylori感染时, 促胃液素增多, 可能是H. pylori的组胺成分和细胞因子(TNFalpha, IL-8)刺激G细胞所致. 本病与H. pylori(尤其CagA)密切相关, 而促胃液素及其受体是发病学的有关因子, COX-2也与发病有关. 根除H. pylori, 这些轻型病变, 均可消失, 促胃液素和COX-2下降至正常. 复发时, 促胃液素亦同时升高.

2.4 肠癌

肠癌的发病学与胃癌近似[18,30]. 80例大肠腺癌, 切除手术前后观察, 发现: (1)血浆H. pylori(尤其CagA)阳性, 有意义地高于对照; (2)血浆细胞因子(TNFalpha, IL-beta, IL-8), 术后有意义地下降; (3)癌组织和肠切边缘的促胃液素及其受体(CCKB-R), 可以测到; 同样, COX-2见于大多数的癌瘤及其肠切边缘, 但不见于完整的大肠黏膜; 完整大肠黏膜中只能测到COX-1; (4)大肠癌的促胃液素含量比肠切边缘多数倍, 比完整大肠黏膜多很多倍. 结论为, 大肠腺癌及其肠切边缘, 过量表达促胃液素及其受体CCKB-R和COX-2; H. pylori感染通过促胃液素和COX-2过分表达, 助长癌的形成. 促胃液素、和COX-2, 能刺激肿瘤生长, 并减少凋亡(抗凋亡基因bcl-2表达相对增加).

2.5 肺癌[31]

肺癌90%以上来自气管, 而气管和消化道, 均来自胚胎内胚层. 消化道上皮能产生促胃液素, 成为主要的增生刺激来源, 于是形成肿瘤. 因而推想, 源于气管的肺癌, 是否与胃癌相似？是否与H. pylori、促胃液素、COX-2有关？Gocyk et al选50例肺癌患者、100例对照, 基本按本文所述肠癌的方案进行研究: 肺癌组H. pylori(尤其CagA)感染, 有意义地高于健康对照; 促胃液素和CCKB-R均于肺癌组织和肺切边缘检出; COX-2于大多数肺癌组织和肺切边缘有表达, 但于气管黏膜无表达, 气管黏膜只有COX-1表达; 肺癌组织和肺切边缘比完整气管黏膜含有高出很多倍的促胃液素[31]. 本研究所获促胃液素、CCKB-R、COX-2等在肺癌的高表达很有价值, 可以作为基础进一步研究, 有可能作者的原始想法符合事实.

2.6 胃溃疡

H. pylori感染的高产量促胃液素, 是胃黏膜细胞的有丝分裂素, 能诱导COX-2表达, 并产生前列腺素(PG). Kontureket al对20例胃溃疡的研究[32]: (1)H. pylori(尤其CagA)有意义地高于对照组; (2)促胃液素、及其受体CCKB-R于胃溃疡边缘均可测到; (3)H. pylori感染者, 促胃液素于其胃窦黏膜中有过分表达, 而CCKB-R于胃体黏膜, 有过分表达; (4)COX-2于溃疡边缘H. pylori感染的胃窦、胃体黏膜中均可以测到; 根除H. pylori的胃黏膜无COX-2表达; (5)CCKB-R只存在于胃体黏膜, (6)COX-1存在于胃窦、胃体黏膜; (7)H. pylori阳性溃疡患者与H. pylori阴性者相比, 血浆促胃液素高出3倍, 胃腔促胃液素高出50%; 根除H. pylori, 即恢复正常; (8)根除H. pylori, COX-2即完全消失; 促胃液素、CCKB-R于6 wk后, 呈有意义的下降. 结论是: H. pylori感染致促胃液素及其受体CCKB-R、COX-2增多, 并存在于溃疡边缘, 起致病作用. COX-2和同时增多的前列腺素, 也有助于溃疡修复.

2.7 动物实验

蒙古沙鼠最多[33-37], 也有大鼠、犬[38-39]等. 方法是以动物为模型, 灌胃感染H. pylori, 测定感染前后促胃液素等的变化, 主要阐述促胃液素等在H. pylori感染下的有关机制.

感染H. pylori的沙鼠: (1)胃窦黏膜先有凋亡短暂加强, 继上皮细胞增生达顶峰, 并与促胃液素增加, 有意义地相一致, 提示上皮细胞的增生机制, 是促胃液素依赖性的[33]; (2)血清促胃液素增加, 同时胃酸减少, 是由H. pylori感染引致的白介素(IL-1 beta)所介导的[34]; (3)以CagA-H. pylori感染, 18 mo、24 mo发生胃癌, 24 mo发生类癌(肠嗜铬样细胞瘤), 同时, 显著泌酸区萎缩性胃炎, 胃黏膜内分泌细胞不典型增生; 血清促胃液素的平均值, 从开始实验时的86.2 ng/L增加到498 ng/L(18 mo)、989 ng/L(24 mo), 而对照组无改变; 此高促胃液素血症是胃类癌的病因; 本动物模型对胃癌、胃类癌的研究大有用处[35]; (4)H. pylori感染, 引起胃炎、胃溃疡、肠上皮化生, ST(sterigmatocystin, ST, 是-种霉菌毒素)能增强肠上皮化生, 增加促胃液素水平[36]; (5)H. pylori感染后4 wk, 胃炎从胃窦开始向胃体发展, 胃酸开始减少; 6 wk后, 血清促胃液素、和胃体的生长基因, 均呈有意义的增加; 胃体生长基因表达、血清促胃液素水平、胃体炎症程度, 三者间呈有意义的符合性; 根除H. pylori后, 促胃液素和炎症均恢复正常, 生长基因亦消失; 生长基因与高促胃液素血症、胃体黏膜炎症的相关性, 可能是H. pylori性胃炎引起的[37].

大鼠经夹住腹腔动脉、再灌注、H. pylori感染等步骤, 形成缺血-再灌注(ischaemix/reperfusion, I/R)模型. 开始, 因缺血胃黏膜形成表浅糜烂, 日久则形成深溃疡. 这-模型, 可用于研究H. pylori的发病机制和胃溃疡的治疗等[38].

取犬胃窦G细胞和H. pylori的组成部分, 予以培育, 发现其基础的和蛙皮素刺激后的促胃液素释放, 均有增强; 从而推想, 胃窦的G细胞与H. pylori直接接触, 是H. pylori感染时高促胃液素血症的原因[39].

2.8 儿童

有2项研究: (1)H. pylori感染的十二指肠溃疡(DU)患者, 其空腹和餐后血清促胃液素均呈有意义的增高, 根除H. pylori, 即恢复; 但其增高的胃酸, 维持如故; 提示, 胃酸是患者的体质因素, 而促胃液素的水平变化是H. pylori 感染所致[40]; (2)CagA-H. pylori感染儿童的血清胃蛋白酶原I、II水平(胃黏膜炎症所致)均呈有意义的增高, 而促胃液素水平, 则无影响[41]; 此后一结果与一般不同, 有待验证.

2.9 高促胃液素血症

主要探讨其发生因素: (1)H. pylori感染的DU和非溃疡性消化不良为观察对象, H. pylori阴性NUD为对照, 比较其血清促胃液素水平和单位胃窦面积淋巴细胞的密度, 发现前2组间无统计差异, 但与对照组间, 有意义的差异(淋巴细胞密度、促胃液素, 均较对照高), 而且淋巴细胞密度和促胃液素间, 呈有意义的相关性; 提示, H. pylori感染时, 胃窦淋巴细胞密度增高, 损伤了促胃液素的生产[42]; (2)高促胃液素血症的主要原因是H. pylori感染和长期应用质子泵抑制剂(PPIs); 长期应用PPIs之前, 检测H. pylori并根除, 有防止促胃液素血症过高之效[43]; (3)H. pylori感染时, 血清促胃液素水平增高与胃体黏膜急性炎症伴发有关, 与胃窦黏膜无关; 胃窦黏膜H. pylori密度越高, 引起越严重的胃体炎症, 从而引起更高的空腹血清促胃液素水平[44].

3 幽门螺杆菌感染与生长抑素(SS)

3.1 促胃液素-SS与H. pylori感染[1,45-49]

促胃液素和SS是关系极为密切的两个胃肠激素, 他们的内分泌细胞(G细胞分泌促胃液素, D细胞分泌SS)均交错分布于胃窦黏膜(D细胞尚有部分在胃体黏膜). G、D细胞数目间, 和促胃液素、SS释放活性间, 可能有反馈抑制作用, 但因同时有H. pylori感染、黏膜炎症等许多因素, 致难以确定. H. pylori感染时, 促胃液素分泌增加(高促胃液素血症)是肯定事实, 其原因可能为胃炎或H. pylori刺激, D细胞数目减少(SS释放减少); SS对所有内外分泌均有抑制作用, 此时, G细胞和泌酸细胞的抑制减少, 于是胃酸大增, 成为溃疡基础. 关于 G、D细胞计数, Tzaneva[45] 观察32例H. pylori相关慢性胃炎, 发现, D细胞数目在所有H. pylori相关胃炎的胃黏膜上均减少; 而G细胞数目只在中度萎缩胃黏膜中才下降, 其余较轻病例无改变; 认为D细胞数目减少为高促胃液素血症的原因. H. pylori感染时促胃液素增高(基础, 餐后), SS下降; 根除H. pylori, 则全恢复.

H. pylori感染有2个类型: 一型是高胃酸, 炎症限于胃窦, 根除后DU痊愈, 高胃酸和胃肠激素均恢复正常; 另一型是胃体炎, SS释放减少, 低胃酸; 虽然有些因素还不清楚, 但注意胃炎和萎缩胃黏膜的分布部位、SS的受累是必要的[47]. H. pylori能抑制SS分泌[49].

3.2 根除HP对SS的影响

一组H. pylori阳性胃溃疡28例, 根除H. pylori前后, 比较胃黏膜活检和四肽促胃液素-胃液分析发现, 治前胃酸量与胃液SS量都降低, 分别和胃体与胃窦的中性细胞浸润程度, 成反比关系. 根除H. pylori后, 主要是胃黏膜炎症改善[50]: (1)基础胃酸(BAO)恢复, 是由于胃体中性细胞浸润改善, 并非由于壁细胞数目增加, 或黏膜萎缩有何改变; (2)基础和促胃液素刺激后的胃液SS含量增高(D细胞活性增强)是胃窦中性细胞浸润改善的缘故. H. pylori感染胃黏膜炎症出现, SS释放减少; 根除H. pylori, 胃黏膜炎症改善, SS释放增加; 这可能是一项普遍规律.

SS可能是人体效应最广泛的胃肠激素, 他的效应主要是保护性的, 对多种病理、生理现象, 都有影响, SS及其类似物, 已广泛用于临床[51]. 但目前价格太贵, 如果排除价格障碍, 有可能成为最常用的药物之一.

4 幽门螺杆菌感染与其他胃肠激素

4.1 H. pylori感染与促胆囊收缩素(CCK)DU患者, 胃排空加快, 是DU发病机制之一; 根除H. pylori, 则胃排空恢复(时间延长), 原来胃液中降低的SS也恢复. 研究认为H. pylori感染, 导致内源性CCK缺陷、SS量减, 遂失去CCK对胃动力的抑制作用; 根除H. pylori后, CCK对胃动力的抑制作用恢复, 胃SS浓度和胃排空也恢复[52].

4.2 H. pylori感染与促胃液素、胃动素、胰多肽

对19例无症健康人, 进行研究, 其中8例(42%)为H. pylori阳性. 观察项目有H. pylori阳性和H. pylori阴性的餐间、餐后的胃肠动力、胰外分泌、胃肠激素(促胃液素, 胃动素, 胰多肽)等, 胰外分泌收集十二指肠液测定. 所获结果, 只两项呈有意义的差别, 即H. pylori阳性的餐间胰外分泌高(P<0.05)、餐后血浆促胃液素高(P<0.05). 本组例数虽不多, 但检查难度不小. H. pylori感染影响胰腺是新发现, 值得探讨[53].

备注

编辑:张海宁

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