修回日期: 2005-09-01
接受日期: 2005-09-05
在线出版日期: 2005-12-28
干细胞(stem cell)是指一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞, 在特定的条件下可以分化为不同的功能细胞, 形成多种组织和器官. 骨髓起源的干细胞即骨髓干细胞主要有三种: 造血干细胞、骨髓基质干细胞和多能前体细胞. 骨 髓干细胞具有可塑性(plasticity), 即在一定的条件下能转化为不同于其组织来源的细胞.目前有四种机制来解释骨髓干细胞可塑性: (1)多能组织干细胞在出生后可以存在于体内多种组织和器官中, 它们的增殖与分化与各自的局部环境有关; (2)成体许多组织内余存一种稀有数量的原始干细胞, 其类似于胚胎干细胞, 始终保持着胚胎干细胞的特性, 在不同的条件刺激下能分化为内胚层、中胚层、外胚层多种组织细胞; (3)组织干细胞可以经历去分化或转分化的过程, 经过基因重组, 转化为不同组织来源的细胞; (4)细胞融合改变细胞特性. 目前体内外试验均证实了骨髓干细胞向肝细胞的转化. 骨髓干细胞在体内或体外转化为肝细胞, 为临床应用开辟了新的道路.
引文著录: 施晓雷, 丁义涛. 骨髓干细胞的可塑性及其转化为肝细胞的研究进展. 世界华人消化杂志 2005; 13(24): 2813-2817
Revised: September 1, 2005
Accepted: September 5, 2005
Published online: December 28, 2005
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2005; 13(24): 2813-2817
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v13/i24/2813.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v13.i24.2813
1998年, 当科学家第一次从胚胎中分离出人多能干细胞, 并随后发现它能分化为体内几乎所有的细胞以后, 人们对于干细胞注入了极大的热情. 通常认为: 干细胞是指一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞, 在特定的条件下可以分化为不同的功能细胞, 形成多种组织和器官. 最新对于干细胞的定义, 科学家们列出了四个标准[1,2]: (1)干细胞能够进行多次细胞分裂, 完成自我更新, 维持细胞数目的稳定; (2)同一个干细胞能够分化为多种细胞种类. 如造血干细胞能够分化为所有的血细胞; 神经干细胞能分化为神经元细胞, 星形细胞和少突神经胶质细胞[3]; 基质干细胞可以分化为成纤维细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等[4]; 但是有些成人干细胞只能分化为一种成熟的细胞, 如角膜干细胞. (3)组织受损后, 移植的干细胞能够修复受损组织[5-7], 如造血干细胞对骨髓完全抑制患者造血功能的重建. (4)即便在组织未有损伤的状况下, 干细胞在体内也能转化为其来源的组织细胞. 干细胞根据其来源的种类, 组织及其分化成熟细胞的种类的不同, 分成不同的亚群. 如按细胞发育阶段的不同, 可以分为: 胚胎干细胞和成人干细胞; 按潜能大小可以分为: 全能干细胞和多能干细胞. 胚胎干细胞是全能干细胞; 成人干细胞属于多能干细胞. 胚胎干细胞虽然具有全能性, 但由于涉及伦理等问题, 所以人们把兴趣更多转向成体干细胞. 在成体干细胞中, 研究最多的是骨髓干细胞.
目前已经被承认的干细胞主要有三种:
1963年Becker et al[8]分离了造血干细胞, 对造血干细胞的存在最可靠的试验是它能重建重度骨髓抑制患者的造血功能, 这是因为造血系统的重建需要移植的造血干细胞的自我更新, 和能分化为所有成熟的血细胞. 在小鼠和人中, 已经有多种方法用来分离和标记造血干细胞. 在小鼠中, 最初的标记物为Lin-, 进一步对Lin-细胞中的造血干细胞进行纯化的方法有在Lin-细胞中排除Hoechst和rhodamine染料阳性的细胞[9], 在Lin-细胞中进一步筛选CD34+的细胞[10]或sca-kit-thylow的细胞[11]; Lin-CD34-中部分细胞也能重建造血系统[12]. 在人类, CD34+CD38+的细胞和能排除染料Hoechst的SP细胞富集造血干细胞[13]. SP细胞也在其他组织如骨骼肌中存在. 故有人认为SP细胞是骨髓和骨骼肌等共有的组织特异性干细胞[14], 而另一部分人认为SP细胞是骨髓源性的干细胞, 定居于其它组织中[15-17].
骨髓基质干细胞是骨髓中另一种干细胞, 缺乏特异的表面标记物, 目前报告的基质干细胞的表面抗原有Stro1[18-20], CD13, CD49, CD29, CD44, CD71, CD90, CD106和CD124[21]. 由于缺乏特异的表面标记物, 在不同的实验室有不同的技术对其进行分离, 如免疫磁珠分离法、贴壁培养法. 在不同的实验室, 骨髓基质干细胞体外培养扩增的方法也不一样, 如不同的实验室使用不同的细胞因子, 如PDGF-BB、LIF、FGF4、FGF2等进行扩增. 由于不同的实验室对骨髓基质干细胞有不同的分离和培养方法, 获得的细胞功能一致性有待研究, 因此对其全能性或多能性有不同的发现, 如一些报告认为基质干细胞在体外能分化为神经原细胞, 而有的试验则认为不能分化为神经原细胞[22].
在过去的几年中, 一系列的研究表明"成人干细胞的组织特异性"的理论可能不正确. 因此提出了成人干细胞可塑性的定义: 成人干细胞在一定的条件下能转化为不同于其组织来源的细胞.
研究成人干细胞可塑性最多的是骨髓干细胞. 通过细胞表面标志或细胞功能活性分离出造血干细胞, 造血干细胞不仅能重建造血细胞, 而且能分化心肌细胞[25-27]、骨骼肌细胞[28,29]、内皮细胞[30-32]、肝细胞[33-38]、胆管上皮细胞[38]、消化道上皮细胞、肺上皮细胞等[39]多种细胞. 大多数文献认为骨髓基质干细胞在恰当的刺激下能转化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞[40-42]; 骨骼肌细胞[43]; 星形细胞、神经元细胞[44-46]; 心肌细胞[47,48]等细胞. 但有些文献否认其能转化为神经元细胞[22]、心肌细胞[49]. 还有文献认为: 其不仅可以转化为基质细胞, 还可以转化为肝细胞[50]等内胚层细胞. 骨髓多能前体细胞, 其表达胚胎干细胞的遗传标志, 体外培养条件类似于胚胎干细胞, 且能高度扩增; 在体外它不仅能分化成基质细胞, 而且能分化为内脏中胚层、神经外胚层细胞和肝细胞等内胚层细胞[23].
目前有四种机制来解释骨髓干细胞可塑性: (1) 多能组织干细胞在出生后可以存在于体内多种组织和器官中, 它们的增殖与分化与各自的局部环境有关. 如造血干细胞不仅存在于骨髓, 而且可以循环于外周血, 寄居于体内多种器官如肌肉组织内. 对造血系统被破坏的小鼠进行肌细胞移植后, 小鼠造血功能恢复, 是由于肌肉组织内的造血干细胞的作用引起的[51]. 骨髓中包含有卵圆细胞[52], 对肝损害的小鼠进行骨髓移植后, 肝脏再生的原因是骨髓中的卵圆细胞在肝内转化为肝实质细胞. (2) 成体许多组织内余存一种稀有数量的原始干细胞, 其类似于胚胎干细胞, 始终保持着胚胎干细胞的特性, 在不同的条件刺激下能分化为内胚层、中胚层、外胚层多种组织细胞[23]. Suzuki et al[53]在小鼠胎肝中分离出一种细胞, 在体外能够扩增, 不仅能形成肝脏和胆道上皮细胞, 而且能形成胰腺和胃肠道上皮细胞. (3) 组织干细胞可以经历去分化或转分化的过程, 经过基因重组, 转化为不同组织来源的细胞[54-57]. 细胞的基因信息可以重组, 经过基因重组, 体细胞能够转化为多种不同的细胞. 从视网膜神经中提取少突胶质细胞, 在体外无血清, 低密度的培养条件下, 获得神经干细胞的功能和特征[55]. Shen et al[56]发现胰腺上皮细胞能够转化为肝细胞的表型, 尽管对这种肝细胞的功能未做评价. (4) 细胞融合是最近对干细胞可塑性的又一种解释[58,59]. 有人将小鼠骨髓细胞和胚胎干细胞共培养后, 导致了细胞的融合. 将小鼠骨髓细胞和胚胎干细胞[59], 或小鼠神经干细胞和胚胎干细胞共培养后[60], 可以获得转分化的骨髓细胞或神经干细胞, 它们表现胚胎干细胞的功能和特征. 尽管在体外的研究中, 细胞之间的转化并不需要成人干细胞和胚胎干细胞或其它细胞共培养, 而且新的细胞也不是四倍体[23,61]. 但是到目前没有研究能够否认体内的细胞可塑性现象可能是由于细胞的融合. 骨髓细胞和其他细胞融合后, 形成异核体, 改变了基因表达方式, 转变为其他细胞的表型.
对于骨髓干细胞向肝细胞转化的研究, 是目前研究领域的热点问题, 主要包括了体内研究和体外研究.
Peterson et al[33]最早对骨髓干细胞向肝细胞转化做了研究, 他们用CCl4做大鼠肝衰模型, 并以2-AAF阻断受体鼠自身肝细胞的增殖, 通过三种途径追踪移植的骨髓细胞: (1) 将雄性大鼠的骨髓移植到受致死量照射的同系雌鼠体内后, 用DNA探针检测Y染色体的sry区来分辨受体肝脏中供体来源的细胞; (2) 将二肽基肽酶Ⅳ阳性 (DPPIV+) 的雄性大鼠的骨髓移植到DPPIV-的同系雌鼠体内, 检测受体肝内表达DPPIV的细胞; (3) 将表达L21-6抗原的Lewis大鼠作为受体, 不表达该抗原的同种异体Brown-Norway大鼠作为供体进行全肝移植, 检测移植肝中L21-6+细胞. 通过以上三种途径证实肝卵圆细胞的骨髓源性. Theise et al[34]对没有急性肝衰的情况下, 同种异性小鼠间进行骨髓移植, 移植后2-6 mo, 用白蛋白mRNA和Y染色体的双FISH证实, 在移植存活的小鼠肝脏中有来源于骨髓的成熟肝细胞, 比例大约为2%. 进一步的试验分选出骨髓中CD34+Lin-的细胞具有相同潜能. Theise et al[36]对临床移植男性骨髓的女性患者和移植女性肝脏的男性患者的肝脏标本进行研究发现: 约4-43%的肝细胞和4-38%的胆管细胞来源于骨髓干细胞的横向分化, 而这种细胞的转化量有随肝脏损伤的程度和时间的增加而增加的倾向. Alison et al[35]用同样的方法证实骨髓源性的干细胞可以转化为肝细胞, 尽管转化的细胞只有0.5-2%. Lagasse et al[37]的研究发现, Ⅰ型酪氨酸血症的模型大鼠经过纯化的造血干细胞 (hematopoietic stem cell, HSC)移植, 其肝脏生化功能有不同程度的恢复, 病情也基本得到缓解. Krause et al[39]通过静脉输注单个造血干细胞后, 发现它除了可以分化为皮肤、肺、肾、小肠等上皮细胞外, 也能分化为肝脏实质细胞.
日本学者Oh et al[52]最早在体外对骨髓干细胞转化为肝细胞进研究. 他们建立已HGF为主的诱导体系研究, 对骨髓细胞进行体外诱导3 wk, 研究中发现了表达AFP mRNA, ALB mRNA的细胞, CK8 mRNA及CK18 mRNA的肝细胞样细胞, 同时他们通过RT-PCR检测发现大鼠骨髓细胞中存在表达AFP和c-met的细胞, 故认为骨髓中可能包含一些表达AFP的肝脏组细胞, 这些细胞在HGF的诱导下可转化为肝细胞. 但是这群细胞仅表达的是部分肝细胞的标记物, 因此只能说为肝细胞样细胞. 后来, 他们进一步对诱导体系进行改进, 以HGM为培养体系, 加入HGF和EGF作为诱导因子, 在试验过程中发现了肝细胞形态样细胞的出现, 而且在RNA水平检测到成熟肝细胞标记物TO和TAT的表达[62], 从结果看, 表达成熟肝细胞标记物的那类细胞可以认为是肝细胞. Avital et al[63]用磁分选仪从人和大鼠的骨髓中分离出一种Thy-1+/β2m-的干细胞, 命名为骨髓来源的肝脏干细胞, 将其在体外培养, 7 d后可以转化NH3为尿素, 并有肝细胞的特异性标志-白蛋白及CAM5.2的表达, 以及白蛋白C/EBPα及HNF-1mRNA的表达, 培养后的骨髓来源的肝脏干细胞通过透射电镜可观测到肝细胞所特有的超微结构, 最重要的, 研究发现这类细胞不仅具有肝细胞的形态特征, 而且还具有肝细胞的部分合成和代谢功能. Verfailie研究小组在骨髓中筛选和培养出多能前体细胞, 建立以FGF-4和HGF为主的诱导培养体系, 发现获得的细胞不仅具有肝细胞的形态和超微结构, 表达AFP, ALB, CK18等肝细胞标志, 而且还具有合成糖原, 尿素, 蛋白多种肝细胞的功能[64]. Fiegel et al[38]通过筛选的造血干细胞, 建立HGF为主的诱导体系, 研究中发现了表达CK19 mRNA和ALB mRNA的细胞; 而Wang et al[50]同样以HGF为主建立诱导体系, 对骨髓基质干细胞进行诱导, 诱导后发现表达AFP mRNA和ALB mRNA的细胞.
纵观所有的体外试验研究, 不难看出: 在体外, 通过建立恰当的诱导培养体系, 促使骨髓干细胞向肝细胞的定向分化. 而诱导培养体系的建立是关键, 需要模拟肝脏体内发生发育的机制. 但是, 肝脏的发生发育是极其复杂的过程, 体内的发生发育条件和机制必然有别于体外, 如何寻求到这种差别, 也是研究的重要突破口. 而对肝细胞复杂功能的鉴定, 也是试验主要的部分.
骨髓干细胞在体内或体外转化为肝细胞, 为临床应用开辟了新的道路. 我国是个肝病大国, 终末期肝病的最为有效的治疗手段是原位肝移植. 但是肝移植本身存在着许多问题[65,66]. 如器官短缺, 肝脏移植手术复杂, 术后需要服用大量的抗免疫排斥药物、移植肝和患者的长期存活还远没有到达满意的程度等. 因此, 寻求简便、安全、有效的肝移植替代疗法是临床迫切需要解决的问题, 肝细胞移植和生物人工肝是有效的治疗终末期肝病的方法[67-70]. 两种疗法的核心是合理的肝细胞来源和肝细胞良好的生物代谢功能. 但是肝细胞来源困难限制了这两种疗法的发展和使用. 骨髓干细胞在体外转化为肝细胞, 因此可以利用终末期肝病患者自身来源的骨髓干细胞系, 在体外产生的有功能的肝细胞, 不仅可以突破伦理学、免疫学的障碍, 而且具有来源可靠、取材方便等优点, 作为肝细胞移植和生物人工肝细胞的最好来源. 就骨髓干细胞向肝细胞转化而言, 必须要解决的问题是如何控制好骨髓干细胞向肝细胞的定向分化, 其核心是建立有效安全的诱导培养体系; 如何提高骨髓干细胞能转化为肝细胞的转化率.
骨髓干细胞在体内转化为肝细胞, 因此也可以直接进行骨髓干细胞的移植治疗终末期肝病. 分离骨髓干细胞, 在体外能够适当扩增; 通过何种途径最有效的解决干细胞在肝脏内的定植和分化, 是骨髓干细胞移植所要解决的问题.
总之, 骨髓多能干细胞的存在具有巨大的科研和临床价值, 对骨髓干细胞的生物性状, 细胞功能及运用的研究需要不断深入, 最终的目标是能够用于临床, 治疗诸如终末期肝病等疑难疾病.
电编: 张勇 编辑: 菅鑫妍 审读: 张海宁
| 1. | Verfaillie CM, Pera MF, Lansdorp PM. Stem cells: hype and reality. Hematology. 2002;369-391. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Anderson DJ, Gage FH, Weissman IL. Can stem cells cross lineage boundaries? Nat Med. 2001;7:393-395. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Haynesworth SE, Baber MA, Caplan AI. Cell surface antigens on human marrow-derived mesenchymal cells are detected by monoclonal antibodies. Bone. 1992;13:69-80. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Overturf K, al-Dhalimy M, Ou CN, Finegold M, Grompe M. Serial transplantation reveals the stem-cell-like regenerative potential of adult mouse hepatocytes. Am J Pathol. 1997;151:1273-1280. [PubMed] |
| 6. | Svendsen CN, Caldwell MA, Ostenfeld T. Human neural stem cells: isolation, expansion and transplantation. Brain Pathol. 1999;9:499-513. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Uchida N, Buck DW, He D, Reitsma MJ, Masek M, Phan TV, Tsukamoto AS, Gage FH, Weissman IL. Direct isolation of human central nervous system stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:14720-14725. [PubMed] [DOI] |
| 8. | BECKER AJ, McCULLOCH EA, TILL JE. Cytological demon-stration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells. Nature. 1963;197:452-454. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Wolf NS, Kone A, Priestley GV, Bartelmez SH. In vivo and in vitro characterization of long-term repopulating primitive hematopoietic cells isolated by sequential Hoechst 33342-rhodamine 123 FACS selection. Exp Hematol. 1993;21:614-622. [PubMed] |
| 10. | Krause DS, Ito T, Fackler MJ, Smith OM, Collector MI, Sharkis SJ, May WS. Characterization of murine CD34, a marker for hematopoietic progenitor and stem cells. Blood. 1994;84:691-701. [PubMed] |
| 11. | Fleming WH, Alpern EJ, Uchida N, Ikuta K, Spangrude GJ, Weissman IL. Functional heterogeneity is associated with the cell cycle status of murine hematopoietic stem cells. J Cell Biol. 1993;122:897-902. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Donnelly DS, Zelterman D, Sharkis S, Krause DS. Functional activity of murine CD34+ and CD34- hematopoietic stem cell populations. Exp Hematol. 1999;27:788-796. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Scharenberg CW, Harkey MA, Torok-Storb B. The ABCG2 transporter is an efficient Hoechst 33342 efflux pump and is preferentially expressed by immature human hematopoietic progenitors. Blood. 2002;99:507-512. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Seale P, Asakura A, Rudnicki MA. The potential of muscle stem cells. Dev Cell. 2001;1:333-342. [PubMed] [DOI] |
| 15. | McKinney-Freeman SL, Jackson KA, Camargo FD, Ferrari G, Mavilio F, Goodell MA. Muscle-derived hematopoietic stem cells are hematopoietic in origin. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:1341-1346. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Kawada H, Ogawa M. Bone marrow origin of hematopoietic progenitors and stem cells in murine muscle. Blood. 2001;98:2008-2013. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Majka SM, Jackson KA, Kienstra KA, Majesky MW, Goodell MA, Hirschi KK. Distinct progenitor populations in skeletal muscle are bone marrow derived and exhibit different cell fates during vascular regeneration. J Clin Invest. 2003;111:71-79. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Simmons PJ, Gronthos S, Zannettino A, Ohta S, Graves S. Isolation, characterization and functional activity of human marrow stromal progenitors in hemopoiesis. Prog Clin Biol Res. 1994;389:271-280. [PubMed] |
| 19. | Simmons PJ, Torok-Storb B. Identification of stromal cell precursors in human bone marrow by a novel monoclonal antibody, STRO-1. Blood. 1991;78:55-62. [PubMed] |
| 20. | Gronthos S, Zannettino AC, Hay SJ, Shi S, Graves SE, Kortesidis A, Simmons PJ. Molecular and cellular characterisation of highly purified stromal stem cells derived from human bone marrow. J Cell Sci. 2003;116:1827-1835. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD, Moorman MA, Simonetti DW, Craig S, Marshak DR. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science. 1999;284:143-147. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Azizi SA, Stokes D, Augelli BJ, DiGirolamo C, Prockop DJ. Engraftment and migration of human bone marrow stromal cells implanted in the brains of albino rats--similarities to astrocyte grafts. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:3908-2913. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz-Gonzalez XR, Reyes M, Lenvik T, Lund T, Blackstad M. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature. 2002;418:41-49. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Jiang Y, Vaessen B, Lenvik T, Blackstad M, Reyes M, Verfaillie CM. Multipotent progenitor cells can be isolated from postnatal murine bone marrow, muscle, and brain. Exp Hematol. 2002;30:896-904. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Jakoniuk I, Anderson SM, Li B, Pickel J, McKay R, Nadal-Ginard B, Bodine DM. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 2001;410:701-705. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Jackson KA, Majka SM, Wang H, Pocius J, Hartley CJ, Majesky MW, Entman ML, Michael LH, Hirschi KK, Goodell MA. Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells. J Clin Invest. 2001;107:1395-1402. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Limana F, Jakoniuk I, Quaini F, Nadal-Ginard B, Bodine DM, Leri A, Anversa P. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;98:10344-10349. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Gussoni E, Soneoka Y, Strickland CD, Buzney EA, Khan MK, Flint AF, Kunkel LM, Mulligan RC. Dystrophin expression in the mdx mouse restored by stem cell transplantation. Nature. 1999;401:390-394. [PubMed] [DOI] |
| 29. | Ferrari G, Cusella-De Angelis G, Coletta M, Paolucci E, Stornaiuolo A, Cossu G, Mavilio F. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors. Science. 1998;279:528-530. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Jackson KA, Majka SM, Wang H, Pocius J, Hartley CJ, Majesky MW, Entman ML, Michael LH, Hirschi KK, Goodell MA. Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells. J Clin Invest. 2001;107:1395-1402. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Reyes M, Dudek A, Jahagirdar B, Koodie L, Marker PH, Verfaillie CM. Origin of endothelial progenitors in human post- natal bone marrow. J Clin Invest. 2002;109:337-346. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Grant MB, May WS, Caballero S, Brown GA, Guthrie SM, Mames RN, Byrne BJ, Vaught T, Spoerri PE, Peck AB. Adult hematopoietic stem cells provide functional hemangioblast activity during retinal neovascularization. Nat Med. 2002;8:607-612. [PubMed] [DOI] |
| 33. | Petersen BE, Bowen WC, Patrene KD, Mars WM, Sullivan AK, Murase N, Boggs SS, Greenberger JS, Goff JP. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells. Science. 1999;284:1168-1170. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Theise ND, Badve S, Saxena R, Henegariu O, Sell S, Crawford JM, Krause DS. Derivation of hepatocytes from bone marrow cells in mice after radiation-induced myeloablation. Hepatology. 2000;31:235-240. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Alison MR, Poulsom R, Jeffery R, Dhillon AP, Quaglia A, Jacob J, Novelli M, Prentice G, Williamson J, Wright NA. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells. Nature. 2000;406:257. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Theise ND, Nimmakayalu M, Gardner R, Illei PB, Morgan G, Teperman L, Henegariu O, Krause DS. Liver from bone marrow in humans. Hepatology. 2000;32:11-16. [PubMed] [DOI] |
| 37. | Lagasse E, Connors H, Al-Dhalimy M, Reitsma M, Dohse M, Osborne L, Wang X, Finegold M, Weissman IL, Grompe M. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo. Nat Med. 2000;6:1229-1234. [PubMed] [DOI] |
| 38. | Fiegel HC, Lioznov MV, Cortes-Dericks L, Lange C, Kluth D, Fehse B, Zander AR. Liver-Specific gene expression in cultured human hematopoietic stem cells. Stem Cells. 2003;21:98-104. [PubMed] [DOI] |
| 39. | Krause DS, Theise ND, Collector MI, Henegariu O, Hwang S, Gardner R, Neutzel S, Sharkis SJ. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell. Cell. 2001;105:369-377. [PubMed] [DOI] |
| 40. | Fredenstein AJ, Gorskaja JF, Kulagina NN. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs. Exp Hematol. 1976;4:267-274. [PubMed] |
| 41. | Pereira RF, Halford KW, O'hara MD, Leeper DB, Sokolov BP, Pollard MD, Bagasra O, Prockop DJ. Cultured adherent cells from marrow can serve as long-lasting precursor cells for bone, cartilage, and lung in irradiated mice. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:4857-4861. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Prockop DJ. Marrow stromal cells as stem cells for nonhem-atopoietic tissues. Science. 1997;276:71-74. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Gussoni E, Soneoka Y, Strickland CD, Buzney EA, Khan MK, Flint AF, Kunkel LM, Mulligan RC. Dystrophin expression in the mdx mouse resored by stem cell transplantation. Nature. 1999;401:390-394. [PubMed] [DOI] |
| 44. | Kopen GC, Prockop DJ, Phinney DG. Marrow stromal cells migrate throughout forebrain and cerebellum, and they differentiate into astrocytes after injection into neonatal mouse brains. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:10711-10716. [PubMed] [DOI] |
| 45. | Sanchez-Ramos J, Song S, Cardozo-Pelaez F, Hazzi C, Stedeford T, Willing A, Freeman TB, Saporta S, Janssen W, Patel N. Adult bone marrow stromal cells differentiate into neural cells in vitro. Exp Neurol. 2000;164:247-256. [PubMed] [DOI] |
| 46. | Woodbury D, Schwarz EJ, Prockop DJ, Black IB. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. J Neurosci Res. 2000;61:364-370. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Makino S, Fukuda K, Miyoshi S, Konishi F, Kodama H, Pan J, Sano M, Takahashi T, Hori S, Abe H. Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro. J Clin Invest. 1999;103:697-705. [PubMed] [DOI] |
| 48. | Tomita S, Li RK, Weisel RD, Mickle DA, Kim EJ, Sakai T, Jia ZQ. Autologous transplantation of bone marrow cells improves damaged heart function. Circulation. 1999;100:11247-11256. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Theise ND, Krause DS, Sharkis S. Comment on "Little evidence for developmental plasticity of adult hematopoietic stem cells". Science. 2003;299:1317. [PubMed] [DOI] |
| 50. | Wang PP, Wang JH, Yan ZP, Hu MY, Lau GK, Fan ST, Luk JM. Expression of hepatocyte-like phenotypes in bone marrow stromal cells after HGF induction. Biochem Biophys Res Commun. 2004;320:712-716. [PubMed] [DOI] |
| 51. | McKinney-Freeman SL, Jackson KA, Camargo FD, Ferrari G, Mavilio F, Goodell MA. Muscle-derived hematopoietic stem cells are hematopoietic in origin. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:1341-1346. [PubMed] [DOI] |
| 52. | Oh SH, Miyazaki M, Kouchi H, Inoue Y, Sakaguchi M, Tsuji T, Shima N, Higashio K, Namba M. Hepatocyte growth factor induces differentiation of adult rat bone marrow cells into a hepatocyte lineage in vitro. Biochem Biophys Res Commun. 2000;279:500-504. [PubMed] [DOI] |
| 53. | Suzuki A, Zheng Yw YW, Kaneko S, Onodera M, Fukao K, Nakauchi H, Taniguchi H. Clonal identification and characterization of self-renewing pluripotent stem cells in the developing liver. J Cell Biol. 2002;156:173-184. [PubMed] [DOI] |
| 54. | Wilmut I, Schnieke AE, McWhir J, Kind AJ, Campbell KH. Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature. 1997;385:810-813. [PubMed] [DOI] |
| 55. | Tang DG, Tokumoto YM, Apperly JA, Lloyd AC, Raff MC. Lack of replicative senescence in cultured rat oligodendrocyte precursor cells. Science. 2001;291:868-871. [PubMed] [DOI] |
| 56. | Shen CN, Slack JM, Tosh D. Molecular basis of transdiffer-entiation of pancreas to liver. Nat Cell Biol. 2000;2:879-887. [PubMed] [DOI] |
| 57. | Rideout WM 3rd, Wakayama T, Wutz A, Eggan K, Jackson-Grusby L, Dausman J, Yanagimachi R, Jaenisch Rl. Generation of mice from wild type and targeted ES cells by nuclear cloning. Nat Genet. 2000;24:109-110. [PubMed] [DOI] |
| 58. | Terada N, Hamazaki T, Oka M, Hoki M, Mastalerz DM, Nakano Y, Meyer EM, Morel L, Petersen BE, Scott EW. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion. Nature. 2002;416:542-545. [PubMed] [DOI] |
| 59. | Kikyo N, Wolffe AP. Reprogramming nuclei: insights from cloning, nuclear transfer and heterokaryons. J Cell Sci. 2000;113:11-20. [PubMed] |
| 60. | Ying QL, Nichols J, Evans EP, Smith AG. Changing potency by spontaneous fusion. Nature. 2002;416:545-48. [PubMed] [DOI] |
| 61. | Reyes M, Dudek A, Jahagirdar B, Koodie L, Marker PH, Verfaillie CM. Origin of endothelial progenitors in human post- natal bone marrow. J Clin Invest. 2002;109:337-346. [PubMed] [DOI] |
| 62. | Miyazaki M, Akiyama I, Sakaguchi M, Nakashima E, Okada M, Kataoka K, Huh NH. Improved conditions to induce hepatocytes from rat bone marrow cells in culture. Biochem Biophys Res Commun. 2002;298:24-30. [PubMed] [DOI] |
| 63. | Avital I, Inderbitzin D, Aoki T, Tyan DB, Cohen AH, Ferraresso C, Rozga J, Arnaout WS, Demetriou AA. Isolation, characterization and transplantation of bone marrow-derived hepatocyte stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2001;288:156-164. [PubMed] [DOI] |
| 64. | Schwartz RE, Reyes M, Koodie L, Jiang Y, Blackstad M, Lund T, Lenvik T, Johnson S, Hu WS, Verfaillie CM. Multipotent adult progenitor cells from bone marrow differentiate into functional hepatocyte-like cells. J Clin Invest. 2002;109:1291-1302. [PubMed] [DOI] |
| 65. | Emond JC, Whitington PF, Thistlethwaite JR, Cherqui D, Alonso EA, Woodle IS, Vogelbach P, Busse-Henry SM, Zucker AR, Broelsch CE. Transplantation of two patients with one liver. Analysis of a preliminary experience with 'split-liver' grafting. Ann Surg. 1990;212:14-22. [PubMed] [DOI] |
| 66. | Everhart JE, Lombardero M, Detre KM, Zetterman RK, Wiesner RH, Lake JR, Hoofnagle JH. Increased waiting time for liver transplantation results in higher mortality. Transplantation. 1997;64:1300-1306. [PubMed] [DOI] |
| 67. | Kasai S, Sawa M, Hirai S, Nishida Y, Onodera K, Yamamoto T, Mito M. Beneficial effect of hepatocyte transplantation on hepatic failure in rats. Transplant Proc. 1992;24:2990-2992. [PubMed] |
| 68. | Malhi H, Gupta S. Hepatocyte transplantation: new horizons and challenges. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2001;8:40-50. [PubMed] [DOI] |
| 69. | Dixit V. Development of a bioartifical liver using isolated hepatocytes. Artif Organs. 1994;18:371-384. [PubMed] [DOI] |
| 70. | Suh KS, Lilja H, Kamohara Y, Eguchi S, Arkadopoulos N, Neuman T, Demetriou AA, Rozga J. Bioartifical liver treatment in rats with fulminant hepatic failure: effect on DNA-binding activity of liver-enriched and growth-associated transcription factors. J Surg Res. 1999;85:243-250. [PubMed] [DOI] |