修回日期: 2005-11-01
接受日期: 2005-10-31
在线出版日期: 2005-12-15
细胞凋亡是急性胰腺炎时的一个重要病理特征, 可在多脏器中出现, 直接关系着病情的进展变化. 它主要由凋亡相关基因控制, 但也受炎症介质的影响. 我们就急性胰腺炎时主要的炎症介质(如一氧化氮、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素10、核转录因子-κB等) 在参与细胞凋亡作用的方面作一综述.
引文著录: 张喜平, 林谦. 急性胰腺炎时炎症介质与细胞凋亡关系的研究进展. 世界华人消化杂志 2005; 13(23): 2773-2777
Revised: November 1, 2005
Accepted: October 31, 2005
Published online: December 15, 2005
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2005; 13(23): 2773-2777
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v13/i23/2773.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v13.i23.2773
凋亡(apoposis)是一种主动的、由内在基因调控的不同于坏死的细胞死亡形式. 细胞凋亡在生命过程中具有重要的生物学意义, 它严格控制着细胞死亡和增殖的平衡. 其形态学表现过程为有完整的细胞膜、细胞体积缩小、胞核固缩、凋亡小体形成, 但线粒体和酶原颗粒完整. 因此, 凋亡与坏死的最大本质区别是前者不引起或很少引起炎症反应.
急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床常见急腹症之一, 根据病情轻重分为急性轻症胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP); 又根据病理类型可分为急性水肿性胰腺炎(acute edematous pancreatitis, AEP)和急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP). AP多数为自限性疾病, 约15-20%患者的病情可能恶化, 并出现局部并发症或器官衰竭, 最终发展成为SAP. SAP的最终结果总是局部和全身性炎症反应, 这与炎症介质的过度生成有关[1]. 目前认为MAP之所以发展成为SAP是由于异常激活的胰酶在造成胰腺损伤的同时, 激活了胰腺内及胰腺外的炎症细胞释放炎症介质, 从而形成SIRS和MOF[2]. 已往认为急性胰腺炎中细胞的死亡方式是坏死, 近年来发现急性胰腺炎与胰腺腺体细胞凋亡有关[3-5], 细胞凋亡参与了急性胰腺炎的发病[6,7]. 胰腺腺泡细胞的不同死亡方式即细胞凋亡、细胞坏死与胰腺炎的病情轻重有关, 胰腺腺泡细胞凋亡可能是胰腺炎发生后对机体较为有利的一种反应[8-10]. 同时, 很多研究发现在SAP引起的全身并发症中, 胰腺外脏器如肝脏、小肠、肾脏、肺、心脏、胸腺等也存在着细胞凋亡, 并且其程度与脏器损伤程度密切相关[11-16]. 细胞凋亡主要受基因调控, 但在众多研究中也发现AP时细胞损伤释放的一些无机小分子、细胞因子、炎症介质及毒性物质作用均会影响细胞的凋亡. 这些细胞活性分子及一些应急因素参与细胞的凋亡过程, 在引导细胞凋亡的基因调控方面具有重要的意义, 起到间接调控作用, 也是急性胰腺炎时细胞凋亡的重要参与者, 其作用不容忽视. 我们就AP时主要的炎症介质在参与细胞凋亡作用方面作一综述.
NO是一种无机小分子化合物, 在人体正常功能调节和许多疾病的发生中起着十分重要的作用, 具有复杂的生物学活性. 催化NO产生的NO合酶广泛存在于哺乳动物的组织和细胞中, 有两种形式: 原生型(cNOS)和诱生型(iNOS). NO对机体的作用具有两面性[17], cNOS催化生成的小剂量NO常有细胞保护作用, 而iNOS激活生成的大量NO与许多疾病的发生相关[18]. 从诱导出现ANP后5 min, 就开始持续产生大量的NO, 通过产生过氧化的硝酸盐或其毒性中间产物损伤组织细胞, 加重了胰腺的损伤[19]. 此外, 过量NO促进了ANP所致的肺损伤[20], 其诱发产生大量的细胞因子又加重对肾脏的损伤[21,22]. 同时, 小剂量NO具有保护作用, Werner et al[23]证实小剂量的NO可改善AP时的微循环障碍, 保护内皮细胞, 维持血管壁的完整性, 增加毛细血管血流, 间接或直接保护胰腺细胞, 提供外源性NO可明显减轻实验性急性胰腺炎的损伤程度, 而阻断内源性NO则显著加重许多损伤因子所致的胰腺损伤[24].
Fehsel et al[25]通过实验发现外源性NO或由细胞因子、细菌毒素诱导iNOS生成后再合成释放的内源性NO均能有效地诱导胸腺细胞凋亡, 并提出NO能诱导其他多种类型细胞凋亡, 从此人们开始关注NO与细胞凋亡的关系. 许多研究发现急性胰腺炎时血清NO水平均有不同程度的下降, 其下降程度跟病情呈正相关, 低水平的NO往往预示着炎症程度重、预后差. Kaneto et al[26]对大鼠胰腺分离出的胰岛B细胞进行研究, 发现高浓度NO会出现细胞凋亡. 用升高血清NO的方法常能减轻AP的炎症反应, 提高实验对象的生存率. 刘牧林 et al[27]应用外源性NO生成剂及NO抑制剂对ANP小鼠进行实验性治疗, 结果发现应用外源性NO生成剂组NO含量较高, 平均生存时间长, 而用NO抑制剂组NO降低更明显, 血清TNF值升高, 病理坏死严重, 平均生存时间缩短, 因此认为NO参与AP的病情调控演变, 并且有一定的治疗作用, 推测这可能跟NO促进部分胰腺腺泡细胞凋亡, 限制了炎症反应的扩大有关. NO能通过一系列途径诱导胰腺细胞凋亡[28], 主要有(1)通过sGC-cGMP途径, 调节细胞凋亡使胰腺微循环改善; (2)通过活性氧中间物(ROI)途径, 诱导细胞凋亡抑制中性粒细胞(PMN)在胰腺内积聚; (3)通过破坏能量代谢途径, 导致细胞凋亡使感染得以控制; (4)通过基因调控途径, 调节细胞凋亡与p53表达.
TNF-α主要由含有活化的单核/巨噬细胞分泌的细胞因子, 具有多种生物学活性, 与胰腺炎症程度密切相关. SAP患者血清TNF-α较MAP患者高, 且两者均较正常对照组明显增高, 而治疗后两者均明显下降[29]. TNF-α与细胞凋亡的关系密切相关. Bhatia et al[30]在AP大鼠血清和胰腺组织中测到TNF-α的表达, 认为TNF-α通过诱导胰腺腺泡细胞凋亡, 降低AP的严重程度. Yasuda et al[31]在AP小鼠胰腺组织上测到TNF-α mRNA的表达, 认为TNF-α可通过诱导胰腺腺泡细胞凋亡减少消化酶的产生, 改善预后, 因此起防御作用. 常华 et al[32]对AP胰腺细胞凋亡与TNF-α之间的关系进行了研究, 发现胰腺炎组大鼠术后1 h凋亡细胞进行性增多, 6 h后减少, 6 h凋亡指数显著高于3 h、12 h, TNF-α浓度3 h、6 h较1 h明显降低, 12 h较6 h明显升高, 认为诱导胰腺细胞凋亡是TNF-α参与AP发病机制的一个重要因素, 这种作用与TNF-α自身的浓度有关. 张永宏 et al[33]认为血清TNF-α对细胞凋亡调控表现出双面性, 即低浓度的TNF-α能诱导细胞凋亡, 促进炎症愈合; 而高浓度的TNF-α则导致胰腺腺泡细胞坏死. Malka et al[34]通过观察不同浓度TNF-α处理的AR4-2J细胞时发现, TNF-α在>10 μg/L时, 才能诱导AR4-2J细胞的凋亡, 在100 μg/L时, 诱导凋亡达到最大程度(40%), 在10-100 ng/mL范围内其诱导凋亡效应呈时间-剂量依赖性. 胰腺腺泡细胞膜上存在着TNF-α受体，单核巨噬细胞被激活释放低浓度的TNF-α, 与其受体细胞结合诱导细胞凋亡; 大量的TNF-α进一步激发一系列级联反应, 诱导IL-1、IL-6、IL-8等的表达[33], 使细胞因子过度激活引起胰腺细胞坏死, 最终导致胰腺及胰腺外组织的损伤, 而在敲除TNF-α受体的AP动物中观察不到胰腺细胞凋亡[16].Kimura et al[9]在蛙皮素诱导的胰腺炎大鼠模型中应用TNF-α拮抗剂，能抑制胰腺细胞凋亡. TNF-α亦参与AP时其他脏器的凋亡过程. 张刚 et al[35-37]在ANP引起的肺损伤中发现肺内TNF-α基因转录表达过度上调, 而肺内细胞凋亡指数与TNF-α mRNA水平呈负相关, 过度表达的TNF-α可能使肺内的中性粒细胞凋亡延迟, 因而认为TNF-α的过度生成是中性粒细胞延迟凋亡的部分原因. TNF-α引起细胞凋亡的机制可能通过激活T细胞表面的Fasl配体, Fasl配体再与胰腺细胞膜上的TNF-α受体结合促使细胞凋亡. Satoh et al[38]认为TNF-α也可通过激活富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2途径, 引起细胞支架的结构破坏, 并可通过蛋白激酶C介导的不同机制触发细胞的死亡信号, 达到凋亡的目的.
TGF-β1是一种调节细胞增殖、分化及细胞间基质表达的一类多功能细胞生长因子, 与纤维化关系最为密切. 同时, 又可抑制肝细胞、胃肠道上皮细胞等多种细胞的增殖, 跟细胞凋亡密切相关的, 是一种正性细胞凋亡触发因子. 在AP大鼠模型中发现, 巨噬细胞诱导产生的TGF-β1是使AP时肝细胞发生凋亡的重要因素[39,40]. Takeyama et al[41]研究SAP大鼠时发现肝细胞有凋亡发生, SAP并发的腹水具有诱导肝细胞凋亡的作用, 肝细胞凋亡和肝细胞损伤可以被IL-1转化酶抑制剂所缓解, 中和转化生长因子β(TGF-β)可以部分的阻止凋亡的发生, 研究人员认为在SAP时肝细胞凋亡的发生与腹水中的TGF-β有关. 在雨蛙肽诱导的AP大鼠模型中发现TGF-β1以促进腺泡细胞凋亡的方式来清除受损的腺泡细胞, 能减轻AP的炎症反应. 用抑制TGF-β的方法不仅能减轻其导致的胰腺纤维化, 同时也能保护胰腺细胞过多凋亡引起的慢性损伤, 说明TGF-β1又有促进胰腺腺泡细胞凋亡的作用[42]TIEG(TGF-β诱导的早期基因)是一种TGF-β调控的锌指编码基因, 存在于正常人胰腺外分泌导管细胞和腺细胞群, 与胰腺炎的凋亡有关[43]. 研究发现, 经TGF-β处理的胰腺外分泌细胞可见TIEG 表达上调且细胞凋亡率增加[44], 说明TGF-β诱导细胞凋亡的可能机制是诱导TIEG的表达增加. 另外, 有学者[45]提出TGF-β1虽能诱导胰腺细胞的凋亡, 但并不是诱岛胰腺细胞凋亡的主要因素, 因为对SAP大鼠研究中发现TGF-β1有明显的表达, 但其表达的规律与Bax基因蛋白表达的规律不一致. 这可能跟胰腺细胞凋亡的多因素、多途径有关.
白细胞介素10(IL-10)是以抑制Th1细胞克隆细胞因子合成为特点的多效免疫调节因子, 主要由Th2细胞产生, 通过抑制NO和TNF的产生及氧自由基的释放, 降低多核粒细胞, 单核粒细胞和巨噬细胞的功能, 起到抗炎性作用. IL-10与急性胰腺炎有密切关系, 内源性或外源性IL-10可以抑制单核细胞和巨噬细胞的活性, 从而抑制这些细胞释放促炎因子, 调节全身免疫反应及炎症反应, 对胰腺具有保护作用. Rongione et al[46]在用蛙皮素诱导AP的大鼠中发现, 注射IL-10后, 血浆淀粉酶浓度明显下降, 胰腺组织水肿、炎症浸润减轻、空泡形成减少, 而且血浆中检测不到TNF-α, 说明IL-10在发生AP时能减轻胰腺炎症的严重程度. 近年来发现, 这种保护作用可能与促进细胞凋亡相关. 谷俊朝 et al[47]发现AP大鼠早期给予IL-10治疗组肝组织中Bcl-2表达增强, Bax表达降低, 肝细胞凋亡减少, 因而说明IL-10可能通过改变凋亡调控基因的表达, 达到促进细胞凋亡的目的. 张宏杰 et al[48]将SAP模型大鼠分成IL-10预防组(术前1 h腹腔注射IL-10 150 kU，之后每2 h给一次)、IL-10治疗组(术后1 h腹腔注射IL-10 150 kU, 之后每2 h给一次)、对照组, 发现用IL-10干预的SAP大鼠坏死程度较对照组明显减轻, 血淀粉酶、脂肪酶、iNOs也较对照组明显降低, 且干预组高表达TGF-β1, 凋亡率显著增加. 因此, 认为IL-10不仅诱导机体大量合成TGF-β1, 降低iNOs的产生来阻断SAP的发展, 而且也通过胰腺细胞的凋亡来减少其坏死, 控制炎症程度. IL-10促使细胞凋亡的机制目前还不甚清楚, 可能与改变凋亡基因的表达, 提高局部TGF-β1的浓度及抑制炎症介质的释放有关.
核转录因子-κB(NF-κB) 最初从B淋巴细胞核中提取而出, 是一类主要参与炎性分子表达调控的转录因子[49,50]. 他是能与某些基因启动因子及增强子区的κB序列结合的蛋白质, 他能启动或增强基因的转录[51-54]. 随后发现它存在与多种细胞中, 参与多种生理、病理过程的调控, 是一种多向性、多效性调控因子, 在机体的炎症反应、凋亡调控等方面发挥重要作用. 近年来, NF-κB在AP的发病机制中的作用成为一个新的研究热点. 有动物实验研究表明, AP时应用NF-κB抑制剂能抑制炎症因子的表达和释放, 可以使胰腺细胞凋亡增加, 坏死细胞减少, 减轻动物SAP模型的病情及降低实验组动物组死亡率[55-57]. 裴红红 et al[58,59]通过大鼠的动物实验发现NF-κB参与了水肿性和坏死性胰腺炎的发病, 水肿型胰腺炎较坏死性胰腺炎NF-κB表达强度明显减弱, 认为可能是由于水肿型胰腺炎时存在着细胞凋亡的保护机制所引起. 因此，NF-κB有一定的抗凋亡作用.
NF-κB参与抗凋亡作用的途径有: (1)通过调控多种基因转录及蛋白表达包括黏附因子、细胞因子等. Satoh et al[60]发现SAP发生后, NF-κB活化显著增加, NF-κB活化有时间依赖性, 随着时间增加而活化增强, NF-κB的异常活化可促进前炎症因子(TNF-α、IL-1、IL-6)等炎性基因的转录, 而TNF-α、IL-1又作为细胞外刺激信号又可激活NF-κB的表达, 进一步放大炎症反应. SAP时肝脏NF-κB的活化促进了细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达, 进而导致多形核粒细胞在肝组织中聚集, 从而引起肝损伤[61]. NF-κB诱导产生的黏附因子及细胞因子, 不仅抑制了腺泡细胞的凋亡, 促进炎症的扩大, 也引起了胰腺外的损伤. (2)通过诱导TNF-α抑制胰腺细胞的凋亡. 腺泡细胞膜上存在TNF-α受体，TNF-α与其结合后能诱导NF-κB激活再次产生、释放TNF-α[62]，损伤组织. TNF-α能抑制凋亡蛋白酶caspse-δ的活化，NF-κB通过操纵caspse-δ的活化抑制胰腺细胞的凋亡[63]. (3)与凋亡调控基因有关. Haddad et al[64]在对肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡过程中发现NF-κB能上调Bcl-2的表达, 同时还能下调Bax, 参与抗凋亡过程. Wang et al[65]证实NF-κB能通过激活Bcl-2家族中的A1/BFI-1在抗凋亡中发挥作用. 因此，NF-κB主要通过上调Bcl-2、Bcl-XL的基因启动抗凋亡作用, 同时也抑制P53、Bax基因表达抑制诱导的凋亡作用[66].
血小板活化因子(PAF)是由胰腺细胞细胞或导管细胞产生的, 具有活化中性粒细胞功能, 并使之通过释放过氧化氢、一氧化氮等物质诱导细胞坏死或细胞凋亡而导致细胞死亡. 用PAF的拮抗剂(BN52021) 治疗用蛙皮素诱导的鼠胰腺炎, 既减少了细胞凋亡, 也减少了细胞坏死[67]. 黏附分子也与凋亡有关. ANP时细胞黏附分子的异常表达, 致使上皮细胞与细胞基质间连接破坏, 从而参与了肠黏膜上皮细胞凋亡, 增加了肠黏膜上皮细胞凋亡[68]. IL-1在急性胰腺炎的发病过程中起重要作用, 其浓度与死亡率呈正相关[69]. Fink et al[70]用雨蛙素诱导大鼠胰腺炎, 通过注射抗血清去除中性粒细胞和巨噬细胞降低胰腺组织中的IL-1β, 结果IL-6水平明显降低, 胰腺组织损伤明显减轻. 另有实验证据表明白细胞介素-1β转化酶抑制剂有显著地减轻急性胰腺炎大鼠的病情并能提高其生存率的作用, Rau et al[71]发现这种作用跟限制腺泡细胞的坏死程度相关, 但机制尚不清楚, 可能与凋亡有一定的联系. IL-6也是AP时一种重要的炎症介质, 在SAP大鼠模型中能发现其水平明显升高[72]. 余少鸿 et al[73]用大黄素治疗SAP大鼠, 发现大黄素能明显抑制TNF-α、IL-6的释放, 诱导受损胰腺细胞的凋亡, 从而改善SAP的病情发展. 但IL-6与腺泡细胞凋亡的具体关系尚不清楚, 有待进一步研究. IL-8、白三烯、磷脂酶A2、血栓素A2等也是AP时重要的炎症介质, 对其发展变化及转归也起重要作用[74], 但在参与细胞凋亡方面意义尚不明确.
总之, 细胞凋亡是一个复杂的生物学表现, 其调控虽受凋亡相关基因主导, 但却受各种诱导因素的影响. 值得注意的是, AP时细胞凋亡并不是由某种影响因素单独发挥主要作用, 而是各因素综合作用的结果, 它们之间的关系更是一个网络式的结构. 目前各方面报道均表明, AP时应用各种方法来诱导细胞凋亡能控制SAP病情的发展, 有利于治疗, 但尚处于研究起步阶段. 研究AP时炎症介质与细胞凋亡的关系有利于我们了解AP的发病过程, 并能为科学地寻找有效的治疗方法提供思路，从而提高临床上SAP的治疗水平.
电编: 李琪 编辑: 菅鑫妍 审读: 张海宁
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