幽门螺杆菌感染的药物治疗新进展

摘要

N/A

关键词: 幽门螺杆菌; 药物治疗

N/A

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Correspondence to: N/A

Received: November 1, 2004
Revised: November 13, 2004
Accepted: December 1, 2004
Published online: January 15, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)的发现已有20年的历史. 近20年来, 在胃肠病工作者全面而深入的研究下, H. pylori已被确认是慢性胃炎和大部分消化性溃疡的重要病因, 与胃黏膜相关性淋巴样组织(MALT)恶性淋巴瘤密切相关, 与胃癌的关系也越来越受到人们的重视, 世界卫生组织已经将H. pylori列为第一类致癌因子, 并明确为胃癌的危险因素[1-2]. 正是由于H. pylori与胃十二指肠疾病的关系如此密切, H. pylori感染的治疗一直是胃肠病工作者所关注的热门课题, 根除H. pylori能有效治愈溃疡, 甚至可作为预防胃癌的工具之一[3-5]. 本文就H. pylori感染的治疗现状及药物治疗过程中应注意的几个问题作一综述.

1 H. pylori感染治疗适应证及治疗方案

H. pylori感染了世界上超过一半的人群, 但大部分感染者并无明显症状, 考虑到治疗药物的不良反应、滥用抗生素可能引起的菌株耐药以及经济-效益比率, 有必要就哪些感染者需要治疗以及如何治疗达成共识. 欧洲、北美和亚太地区等均召开过大型共识会议, 推荐的H. pylori根除指征及治疗方案基本类似. 2000年欧洲H. pylori研究协作组在1997年原有的Maastricht共识报告基础上提出了新的Maastricht II共识[6], 是目前公认的最具权威性的准则. Maastricht II共识提出, 治疗适应证按3个不同层次处理: (1)必须治疗; (2)建议治疗; (3)不能明确. 专家们强调H. pylori感染治疗的适应证应该与推荐治疗的科学依据相结合, 其科学依据分为5个等级: Ⅰ设计完善和适当对照的实验研究; Ⅱ设计完善的队列或病例对照研究, 有些缺点或有说服力的间接证据;Ⅲ属于病例报道, 有严重缺点, 或提示间接证据;Ⅳ临床经验;Ⅴ不足以形成意见的证据. Ⅰ级依据最充分, 级别递增则依据逐步减少. Maastricht II共识中强烈推荐以下H. pylori根除适应证: (1)消化性溃疡病(Ⅰ级), (2)MALT淋巴瘤(Ⅱ级), (3)萎缩性胃炎(Ⅱ级), (4)胃癌术后(Ⅲ级), (5)胃癌患者一级亲属(Ⅲ级), (6)个人强烈希望治疗者(Ⅳ级). 但由于不同国家和地区H. pylori感染的流行情况、临床表现及社会经济状况的差异, 还需结合各自的具体情况制订最为合适的诊治指南. 我国的H. pylori科研协作组于1999年海南会议上达成了"H. pylori若干问题的共识意见", 至今这一共识依然被沿用. 关于H. pylori感染治疗的适应证, 专家共识按4个等级处理: (1)必须治疗: 消化性溃疡病、低度恶性MALT淋巴瘤、早期胃癌术后; (2)支持治疗: 胃炎伴明显异常、计划长期使用或正使用NSAIDs、有胃癌家族史; (3)不支持治疗:预防胃癌为目的、无危险因素的个人希望治疗; (4)不明确: 功能性消化不良, 胃肠道外疾病[7]. 我国所制定的H. pylori感染治疗适应证与Maastricht II共识大致相同, 但在欧洲共识意见中还提出了相应的治疗指征: (1)功能性消化不良(FD); (2)胃食管反流病(GERD); (3)NSAID使用者. 这些是否应该纳入治疗的适应证尚存在争论.

理想的H. pylori根除方案应符合安全、有效(根除率>90%)、简便、经济的标准, 目前根除方案很多, 根据药物性质的不同可以归纳为两大类: 一类为铋制剂联合2种抗生素, 另一类为质子泵抑制剂(PPI)或H2受体阻断剂(H2RA)联合2种抗生素[8-10]. 抗生素的类型及剂量通常为: 克拉霉素500 mg/次, 2次/d, 阿莫西林1000 mg/次, 2次/d, 甲硝唑400 mg/次, 2次/d, 四环素500 mg/次, 4次/d, 呋喃唑酮100 mg/次, 2次/d[11]; 推荐的PPI及标准剂量为奥美拉唑20 mg、潘妥拉唑40 mg、埃索美拉唑40 mg、兰索拉唑30 mg、雷贝拉唑10 mg一次, 均2次/d. 根据药物组合情况, 又可分为二联、三联及四联疗法. 疗程通常为1-2 wk[12-14]. 其中标准剂量PPI或雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)+克拉霉素500 mg+阿莫西林1000 mg或甲硝唑400 mg, 2次/d, 1-2 wk, 为大多数共识意见推荐的一线治疗方案, 当一线治疗失败时启用二线方案即四联疗法[12-13], 通常为标准剂量PPI 2次/d+胶体铋标准剂量120 mg或110 mg 4次/d+甲硝唑400 mg 2次/d+四环素500 mg 4次/d, 疗程1 wk. 如四联疗法依然失败则应根据药敏试验调整方案或做其他具体分析.

2 H. pylori的耐药及抗耐药策略

尽管上述治疗方案已在数年的临床实践中证实有效且可行, 但H. pylori治疗过程中仍存在不少问题, 其中最棘手也最需要解决的是不断产生的H. pylori对抗生素的耐药问题. 研究发现, H. pylori的根除率在复治者比初治者明显下降, 同样的治疗方案, 随着时间的推移, H. pylori的根除率逐步降低; 部分一线治疗失败的患者, 进入二线治疗后仍无法奏效, 根本原因是H. pylori对部分抗生素日益严重的耐药性[13-16].

在H. pylori治疗用抗生素中, 阿莫西林、四环素的耐药较少, 大部分报道在10%以下, 而克拉霉素和甲硝唑的耐药相当普遍. 克拉霉素原发耐药国外报道为<5%-40%不等[17-18]; 国内因使用时间不长, 耐药率较低, 报道为4.8%-8%[19-21], 但目前已有逐步上升之势; Maria et al[22]总结并分析了13年的全球性治疗后指出, 克拉霉素耐药使含克拉霉素的三联方案的疗效平均下降55%. 甲硝唑原发耐药国外报道为25%-50%[23], 我国包括北京、上海、广州等大城市的甲硝唑耐药率基本上都在50%以上[20-21], 尤多见于女性, 这可能与甲硝唑的大量使用有关; 有报道国内治疗失败的患者100%甲硝唑耐药, 因此在H. pylori根除方案中应考虑尽量避免使用.

如何避免耐药菌株的产生将是今后治疗研究的重点之一. 我们推荐如下一些可操作的策略.

(1)严格掌握H. pylori根除适应证, 遵从联合用药(三联或四联)、剂量充分(参见共识意见)、疗程足够(至少1 wk)的原则, 避免一线治疗失败. 如一种抗生素耐药, 可适当增加另一种抗生素的剂量和适当延长疗程(如从7 d延至10-14 d). 胃肠病专家与基层医生应密切合作, 加强基层医生对H. pylori治疗知识的普及与更新, 防止不规范治疗导致的耐药株增加.

(2)定期检测或调查本地H. pylori对抗生素的敏感性, 尽量避免在治疗方案中使用已耐药的抗生素, 有条件的单位治疗前先作MIC试验. 我国甲硝唑耐药严重, 如必须使用该药, 建议采用含铋剂而非PPI的联合方案, 因不止一家报道铋剂有部分克服甲硝唑耐药的作用.

(3)使用治疗H. pylori的新药或非常规药物, 如呋喃唑酮、左氧氟沙星、利福布丁等抗生素、微生态制剂、某些中药等, 尤其是对一线治疗失败者, 此种情况下多数H. pylori已对该治疗方案所含抗生素-以甲硝唑和克拉霉素居多-产生继发性耐药, 这样可供选择的常规药物已经很少. 我国学者证实以呋喃唑酮代替甲硝唑是一种理想的根除方案, 可以提高因甲硝唑耐药所致的疗效下降[11]; 左旋氧氟沙星是一种新型的氟喹喏酮类抗生素, 替换常规三联疗法中的克拉霉素H. pylori根除率达90%, 耐药率却明显低于克拉霉素[24]; 而一些微生态制剂如双歧三联活菌以及黄连、黄芪、白芍等中药对幽门螺杆菌也有明显的杀伤作用, 可作为辅助治疗的选择.

3 药物治疗的费用-效果分析[25]

在H. pylori治疗过程中, 根据所选方案、疗程长短的不同, H. pylori的根除率从70%-100%不等, 而H. pylori一个疗程的治疗费用也从几十到上千元不等, 并非越昂贵的方案治疗效果就越好, 选择相对效果最佳、费用最少的治疗方案是医患双方都想达到的理想状态, 尤其在我国这样的不发达国家, 农村及县级以下城镇人口占我国总人口的80%以上, 普遍医疗条件简陋、药品匮乏、新药更替缓慢, 而H. pylori感染率明显高于城市人口, 选择疗效较好、副作用较小而费用最少的方案有着更广泛的社会意义.

我国学者对广东山区农村H. pylori阳性十二指肠溃疡患者治疗的费用-疗效分析显示[26], 在OMC(奥美拉唑20 mg+克拉霉素500 mg+甲硝唑400 mg, 2次/d, 共1 wk, 继而奥美拉唑20 mg/次/d, 连用4 wk)、BFT(胶态果胶铋200 mg加呋喃唑酮200 mg加四环素500 mg, 2次/d, 共2 wk, 继而胶态果胶铋100 mg, 2次/d, 连用3 wk)和RFT(雷尼替丁300 mg+呋喃唑酮200 mg+四环素500 mg, 2次/d, 共2 wk, 继而雷尼替丁150 mg, 2次/d, 连用3 wk)三种方案中, 每愈合一例溃疡, RET方案比OMC方案省1231.1元, 比BFT方案省257.9元; 每根除一例H. pylori感染, RET方案比OMC方案省1230.1元, 比BFT方案省231元; 各方案溃疡愈合率和H. pylori根除率上无显著差异, OMC方案控制症状快、副作用小, 但价格昂贵, 难以在经济落后地区实行; 而BET方案缓解腹痛时间长、副作用大, 且根除1例H. pylori感染的价钱是RET的7.3倍; RFT方案治疗效果仍属满意, 不良反应也在可接受范围, 因此对于农村山区的十二指肠溃疡患者, RFT为首选方案. 云南大理地区的研究表明, C组口服枸橼酸铋钾220 mg+克拉霉素250 mg+替硝唑500 mg, 2次/d, 共7 d的方案, 与A组口服奥美拉唑20 mg+甲硝唑400 mg+阿莫西林1000 mg, 2次/d, 共7 d及B组口服奥美拉唑20 mg+克拉霉素250 mg+替硝唑500 mg, 2次/d, 共7 d的方案相比, 疗效在统计学上无显著性差异, 但C组费用最低, 大大减低了患者的负担[27]. 国外学者对1966年至今的52例H. pylori溃疡病治疗的相关文献进行了系统的回顾并通过Markov模型对其进行了费用-效果分析, 结果显示, H. pylori根除治疗对减少消化性溃疡复发有合理的费用-效率比, 尤其是对1年以上的球部溃疡及2年以上的胃溃疡更提倡H. pylori的根除治疗[28].

总之, 目前在H. pylori的药物治疗方面已基本行成规范, 应严格掌握H. pylori根除适应证, 遵从联合用药、剂量充分、疗程足够的原则, 按照安全、有效(根除率>90%)、简便、经济的标准选择治疗方案; 密切关注日益增加的H. pylori耐药问题, 一方面在现有条件下尽量合理用药, 另一方面加大其耐药机制的研究, 寻找更多的替代药物; 同时, 在我国要考虑到抗H. pylori治疗的费用-效果比率, 选择和完善疗效较好、副作用较小而费用较少的治疗方案, 为广大的H. pylori感染者更行之有效的健康关怀.

备注

编辑: 张海宁

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