中医药对乙型肝炎患者肝癌前期状态的干预研究

摘要

目的: 探讨中药对乙型肝炎相关性肝癌的干预作用.

方法: 在慢性乙型肝炎患者中, 筛选出肝癌高危患者30例, 治疗组17例根据审因论治的原则, 以中药制剂对其进行为期2年的肝癌干预治疗; 对照组13例以中西药进行常规保肝治疗. 治疗过程中每月随访临床症状、体征、肿瘤标志物、肝功能、病毒载量及T细胞亚群等项目, 定期进行B超和CT检查.

结果: 中药干预组肿瘤标志物甲胎蛋白、甲胎蛋白异质体和g-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ的转阴率分别为86%(6/7)、83%(5/6)和82%(9/11), 对照组中所有病例肿瘤标志物持续阳性, 无1例转阴. 2年期间中药干预组累计肝癌发生率为12%(2/17), 对照组为85%(11/13), 两者比较差异具有极显著性(P<0.0 001).

结论: 中医"养正徐图"治则能有效降低肝癌高危患者肿瘤标志物水平, 并能延缓或阻止肝癌的发生.

关键词: 乙型肝炎; 肝细胞肝癌; 中医药

Traditional Chinese Medicine intervention for development of hepatocelullar carcinoma in patients with chronic hepatitis B: an analysis of 17 cases

Hong Tu, Jing Zhang, Wei-Zhong Cheng, Lei Han, Min Lu, Hong-Wei Cao, Fu-Hua Chen, Qin Geng

Hong Tu, Fu-Hua Chen, Qin Geng, Shanghai Cancer Institute, Shanghai 200032, China

Jing Zhang, Wei-Zhong Cheng, Lei Han, Min Lu, Hong-Wei Cao, Department of Liver Disease, Shanghai Dahua Hospital, Shanghai 200237, China

Supported by: the Science Project of Shanghai Science and Technology Committee, No. 044119721.

Correspondence to: Dr. Jing Zhang, Department of Liver Disease, Shanghai Dahua Hospital, 499 Shangzhong West Road, Shanghai 200237, China. klxu@sci.shmu.edu.cn

Received: August 1, 2005
Revised: August 2, 2005
Accepted: August 3, 2005
Published online: October 15, 2005

Abstract

AIM: To explore the intervention effect of Traditional Chinese Medicine (TCM) on hepatitis Brelated hepatocellular carcinoma (HCC).

METHODS: Thirty super-high risk patients of HCC were selected from patients with chronic hepatitis B. Seventeen patients were treated with TCM for 2 year, while 13 patients were treated with the routine therapy for chronic hepatitis. The symptoms, signs, tumor markers, serum indexes of liver function, virus loads, and the subtypes of T cells were monitored each month. Ultrasonic B and Computed Tomography were performed regularly.

RESULTS: In TCM group, normalized serum rates of AFP, AFP-L3, and GGT Ⅱ were 86% (6/7), 83% (5/6), and 82% (9/11), respectively. While in the control group, the tumor markers were turned into negative in none of the patients. During the 2 year, the accumulative incidence of HCC in TCM group was significantly lower than that in the control group [12% (2/17) vs 85% (11/13), P < 0.0001].

CONCLUSION: TCM can significantly decrease the levels of HCC markers, and it can also suspend or prevent the progression of HCC.

Key Words: Hepatitis B; Hepatocelluar carcinoma; Traditional Chinese Medicine

0 引言

慢性肝炎是导致肝细胞肝癌(HCC)的重要原因之一, 慢性乙型肝炎和乙肝后肝硬化患者中每年约有1.17%和2.05%发展成肝癌[1,2]. 近年来, 中医药在中晚期肝癌综合治疗中的作用受到了越来越多的重视, 其在控制肿瘤生长、增强免疫功能和延长生存期等方面的功效已较为肯定[3,4]. 然而, 在慢性肝炎恶变初始阶段, 中医药对肝癌的预防和干预作用, 迄今报道甚少. 本研究中, 我们以多项肝癌标志物作为筛选病例和评价肝细胞恶性转化的指标, 临床观察了祖国医药对肝癌前期的干预效果.

1 材料和方法

1.1材料

慢性乙肝患者均为2001-06/2003-06在我院肝科病房住院病例, 诊断符合2000年《病毒性肝炎防治方案》标准[5]. 选择甲胎蛋白(AFP)>400 mg/L持续1 mo、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)阳性或g-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ(GGT-Ⅱ)阳性, 但影像学检查尚不能确诊肝癌的慢性乙肝患者共30例, 分为中药治疗组17例和对照组13例, 两组患者在性别、年龄、病情和肝癌家族史等方面具有可比性(表1). 中医辨证: 患者属脾肾二虚, 痰浊瘀阻型. 主要症状为面色萎黄、倦怠胁痛、便溏尿赤, 舌淡胖, 边有瘀斑, 脉细弦.

表1 中药组与对照组治疗前病史比较.

分组	n	男	女	年龄(岁)	病程(a)	TB(μmol/L)	ALT(nkat/L)	ALP(nkat/L)	GGT(nkat/L)	TBA(μmol/L)	肝癌家属史n%
中药组	17	10	7	52.2±12.3	8.5±2.1	35±9.8	2000.4±410.1	2792.2±505.1	2060.4±360.1	82.3±38.7	11(64%)
对照组	13	10	3	51.4±12.1	8.3±1.9	36±8.7	1967.1±363.4	2637.2±486.8	1907.0±346.7	84.4±34.2	8(61%)

1.2 方法

1.2.1 治疗方法: 中药组: 用"肝复安"方(主要成分: 茯苓、党参、白术、苡仁、必甲、菟丝子、桑寄生、川断、灵芝等), 每日2剂; 随症加减: 脘腹饱胀: 加枳壳、鸡内金; 鼻衄齿血: 加生蒲黄、牛膝; 肝区胀痛: 加旋复花、茜草根; 另全蠍、蜈蚣、参三七、象贝母共研细末, 每日8 g; 人参鳖甲煎丸每日6 g吞服. 对照组: 采用一般消炎、抗病毒、抗纤维化等中西医结合对症治疗法.

1.2.2 观察项目及实验室方法: 治疗期间, 每日记录临床症候、体征; 每月检测以下项目: (1)肝癌标志物AFP(放免法)、AFP异质体(扁豆凝集素双向免疫电泳法)、 GGT同工酶Ⅱ(聚丙烯酰胺连续梯度电泳法); (2)病毒复制指标包括HBV标志物"两对半"(HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc, ELISA法)、HBV DNA(斑点杂交法); (3)T淋巴细胞亚群分析CD4/CD8(流式细胞术); (4)肝脏生化指标(按医院常规方法进行). 定期进行B超、CT检查.

统计学处理 两组患者治疗前后肿瘤标志物阴转率及肝癌发生率之间的差异采用χ²检验; 两组治疗前肝功能水平差异采用t检验.

2 结果

2.1 两组病例肝癌标志物变化

两组病例在治疗和随访期间肝癌标志物变化见表2. 中药组中共有7例AFP>400 mg/L患者, 治疗前平均水平为2 491±3 695mg/L, 最高者达10 000 mg/L, 治疗后有6例(86%)完全转阴, 1例下降至100 mg/L; 而在对照组中, 9例均呈波动上升趋势. 治疗组患者AFP异质体和GGT同工酶II转阴率分别为83%(5/6)和82%(9/11), 对照组无一例转阴.

表2 肝复安对肝癌高危的干预作用.

分组	n	AFP>400g/L		AFP异质体(+)		GGT同工酶Ⅱ(+)		累计肝癌发病例数
		治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
中药组	17	7	1	6	1	11	2	2
对照组	13	9	9	10	10	7	7	11

2.2 两组病例累计肝癌发病率

根据原发性肝癌诊断标准[6], 结合临床、肿瘤标志物以及影像学检查结果, 对照组中共有11例(84.6%)在2年中被诊断为肝癌, 治疗组中仅有2例(11.8%)发展为肝癌(表2), 两者间差异具有极显著性(P<0.0 001). 手术患者标本经病理学检查均为原发性肝细胞肝癌.

2.3 中药组治疗前后肝功能、T细胞亚群和病毒载量变化

经2年的治疗, 中药组丙氨酸转氨酶(ALT)、g-谷氨酰转肽酶(GGT)和总胆原酸(TBA)的改善率分别为58%, 38%和56%; 治疗前有8例CD4/CD8比值异常, 治疗后4例回复正常. 肿瘤标志物阴转与病毒复制水平、"两对半" 转阴之间未见显著相关.

３ 讨论

AFP是临床上最具诊断价值的肿瘤标志物, 与AFP异质体和GGT同工酶Ⅱ联合检测时, 可将肝癌诊断的特异性提高至95%以上[8]. 根据1999年成都第四届全国肝癌学术会议通过的原发性肝癌诊断标准[6], 当AFP>400 mg/L或有2种其他肝癌标志物(AFP异质体、GGT同工酶Ⅱ、异常凝血酶原、a-L-岩藻糖苷酶)阳性时, 再加1种影像学检查具有肝癌特征性占位病变, 即可确诊肝癌. 由于肿瘤标志物是反应肝细胞恶性转化的灵敏指标, 可在影像学和临床症状出现前数月即表现为阳性[7], 故我们以肝癌标志物作为筛选和评价肝细胞恶性转化的指标, 观察中药对肝癌前期的干预效果. 与以往大多数肝癌干预试验有所不同的是, 筛选和观察指标除AFP外, 我们还增加了AFP异质体和GGT同工酶Ⅱ两项检测内容, 以提高诊断的敏感性和特异性. 结果显示, 这些肝癌高危人员确已处于肝癌前期, 如果未经积极有效的治疗, 对照组中有84.6%(11/13)的患者在2年内发生了肝癌. 而治疗组中, 接受中药干预肝癌规则治疗的患者, 2年中累计肝癌发病率仅为11.8%, 显著低于对照组(P<0.000 1), 同时各项肿瘤标志物也得到了明显的改善. 这一结果提示中药辨证论治在阻断或逆转慢性肝炎向肝癌转化中起了相当重要的作用.

近年来, 中医在肝癌中晚期的综合治疗中受到了越来越多的重视, 其在改善症状体征、抑制肿瘤生长、延长生存率等方面都有较为肯定的作用[3,4]. 但在肝癌前期, 以中药干预肝癌的形成和发展, 在国际上尚处探索阶段[9]. 临床观察肝癌前期病例大多伴面色萎黄、倦怠胁痛、鼻血、便溏尿黄和舌质淡胖, 边有瘀斑等共同症候, 病情已进入肝炎伴有不同程度肝硬化阶段, 中医辨证大多属于脾肾二虚, 痰浊瘀阻型. 对这类患者, 我们除了常规慢性肝炎治疗外, 还重点加强了肿瘤干预作用. 《景岳全书》指出"养正积自除". 如何注重机体内环境的整体调节, 改善肝细胞的代谢是治疗的关键. 调补脾肾, 搜邪通络, 促进病灶的修复, 是治疗的手段. 基于"正之不存, 邪将焉去"的邪正观, 拟定养正徐图治则, 组成中药复方"肝复安", 选用茯苓、党参、白术、苡仁益气健脾, 必甲、菟丝子、桑寄生、川断益肾养精, 全蠍、蜈蚣、参三七、象贝母搜邪泻浊. 结果表明, 中药组患者在改善肝癌标志物的同时, 肝脏生化功能、T细胞亚群比例也相应好转, 提示本方干预肝癌发生的可能机制为通过扶助正气, 调动机体内的积极因素, 达到化瘀消积、散结, 从而抑制临界状态的细胞继续发生恶性转化; 对于已经形成但影像学和临床上尚未捕捉到的微小癌变, 则可能通过诱导细胞凋亡或增强机体免疫杀伤能力而限制瘤体扩增[10].

总之, 本研究结果表明在慢性肝炎和肝硬化患者中定期以多项肿瘤标志物联合筛查肝癌高危人员, 并遵循祖国医学"防患于未然"的预防思想, 对这些肝癌高危甚至肝癌前期患者及时施行中药干预措施, 将能有效地抑制癌前期病变的进展, 延缓甚至阻断肝癌的发病. 但由于本研究重点基于临床观察, 故对本方剂预防和干预肝癌的详细作用机制, 还有待于细胞和动物水平的进一步基础研究.

备注

电编:李琪 编辑:菅鑫妍 审读:张海宁

参考文献

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