文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2005-10-15; 13(19): 2360-2363
在线出版日期: 2005-10-15. doi: 10.11569/wcjd.v13.i19.2360
钙和维生素D预防结直肠癌的机制及其临床应用
陆嵘, 房静远
陆嵘, 房静远, 上海第二医科大学附属仁济医院 上海市消化疾病研究所 上海市 200001
房静远, 200001, 上海市山东中路145号, 上海第二医科大学附属仁济医院消化疾病研究所. jingyuanfang@yahoo.com
通讯作者: 杨刚毅, 400010, 重庆市渝中区临江路76号, 重庆医科大学附属第二医院内分泌科. yanggangyi@hotmail.com
电话: 021-62360930
收稿日期: 2005-08-29
修回日期: 2005-09-02
接受日期: 2005-09-06
在线出版日期: 2005-10-15

在我国随着工业化城市化的进程, 人民生活水平逐步提高, 结直肠癌的发生率也呈现升高趋势. 目前已经明确饮食因素是影响结直肠癌发生的重要环境因素之一. 近年来的研究发现增加饮食中钙和维生素D的含量有助于预防结直肠癌的发生, 并已作为预防药物用于临床试验. 我们就钙剂、维生素D在预防结直肠癌发生发展中的作用机制及其临床应用作一综述.

关键词: 钙; 维生素D; 预防; 组蛋白修饰; 结直肠癌
引文著录: 陆嵘, 房静远. 钙和维生素D预防结直肠癌的机制及其临床应用. 世界华人消化杂志 2005; 13(19): 2360-2363
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: August 29, 2005
Revised: September 2, 2005
Accepted: September 6, 2005
Published online: October 15, 2005

N/A

Key Words: N/A
0 引言

结直肠癌是常见的消化系肿瘤, 且发病率和死亡率有逐年升高的趋势. 如何预防结直肠癌的发生已经引起研究者的普遍重视[1]. 许多药物证实对预防结直肠癌有效, 如阿司匹林和舒林酸等非甾体抗炎药(NSAIDs)类药物、选择性环氧合酶2(COX2)抑制剂、叶酸、熊去氧胆酸、表皮生长因子受体阻断剂和DNA甲基化酶抑制剂等[2-7]. 近年来的研究显示补充钙剂除了能防止骨质疏松等疾病外, 还可有效预防结直肠癌的发生, 并已作为结直肠癌的预防剂进入了Ⅲ期临床试验[8]. 此外发现维生素D在钙剂预防结直肠癌的过程中具有协同效应[9].

1 流行病学研究

许多流行病学资料显示补充钙剂和维生素D可以显著降低结直肠癌的发病率[10-12]. Wu et al[13]对87 998名妇女和47 344名男性进行10-16年的随访, 不同性别组中发生结直肠癌分别为626例和399例. 分析研究对象的钙摄入量, 结果发现每天通过饮食摄取钙超过700 mg者患结直肠癌的可能性比每天钙摄取量不足500 mg者降低42%. 由于补充钙剂只有在血清25-OH-D3水平较高的患者中才能有效降低结直肠癌的发生, 因此维生素D与钙剂在预防肿瘤发生的过程中具有协同效应[8]. Mokady et al[14]研究发现维生素D能显著降低二甲基苄肼(DMH)对结直肠肿瘤的诱发率. 钙与维生素D预防结直肠癌对不同人群的效果不同, 流行病学研究数据显示主要与性别、脂肪摄入量和是否使用NSAIDs类药物等因素有关. Slattery et al[15]比较结直肠癌患者和健康人群的钙和维生素D摄入量的情况, 发现提高钙和维生素D摄入量可以明显降低女性结直肠癌的发生率(OR分别为0.39和0.52), 而对男性的影响较小. Feskanich et al[16]认为血清维生素D水平和结直肠癌的发生率有关, 尤其在60岁以上的老年患者中更明显. 另外发现钙和维生素D对降低远端结直肠癌的作用较明显, 而对近端结肠癌的影响相对较小[16,17]. 也有些学者认为补充钙剂和维生素D对预防结直肠癌的作用有限. 例如Hofstad et al[18]的研究发现钙剂不能干预结直肠小腺瘤的生长, Albanes et al[19]的结果显示补充维生素D能使结直肠腺瘤的发生率降低2%, 而结直肠癌的发生率却提高了5%, 与安慰剂组相比无统计学差异.

2 钙的作用机制

钙和维生素D都具有降低结直肠癌发生率的作用, 然而它们的作用机制不尽相同. 钙预防结直肠癌主要是通过结合肠腔内次级胆酸和脂肪酸以及抑制肠上皮细胞增殖等. 高脂肪低纤维饮食是引起结直肠癌发生的重要环境因素之一, 结直肠癌的发病率随着动物性脂肪摄入量的增加而呈上升趋势[20]. 摄入过多的脂肪不能被小肠完全吸收, 剩余的脂肪酸进入结肠, 肠腔内的长链脂肪酸和次级胆酸(主要是石胆酸)干扰肠上皮的完整性, 导致上皮组织损伤以及细胞的过度增殖, 继而诱导结直肠癌的发生[21]. 由于钙对脂类具有高度亲和力, 可以结合肠道中的长链脂肪酸和次级胆酸, 减少脂质对细胞的损伤, 抑制肠上皮细胞突变, 因此具有拮抗高脂饮食对结直肠癌的促进作用[22].

此外钙也可以干预细胞增殖分化、凋亡、血管形成和调控细胞周期来影响结直肠癌的发展进程. 细胞外钙浓度增加以及钙受体活化使细胞内钙水平升高, 引起一系列与肠道细胞生长和分化相关的反应[23,24]. 例如正常肠上皮细胞表达各种PKC家族蛋白, 尤其在分化时表达水平更高. 钙具有调节PKC活性, 稳定细胞膜, 减少K-ras突变的作用, 因此能直接抑制结直肠上皮细胞增殖. Lamprecht et al[25]指出结肠隐窝表面与细胞内维持正常的钙离子梯度对于结肠细胞的终末分化和凋亡起着重要的调节作用. 这种钙离子梯度也与维生素D水平有关, 而在结肠肿瘤发生过程中, 钙离子梯度则被破坏. 钙对结直肠癌的化学预防作用依赖于肿瘤的不同发展时期和不同的细胞类型. Sheinin et al[26]研究发现细胞外钙浓度升高对分化程度高的结肠癌细胞有抑制作用, 但是对低分化的癌细胞则影响很小. 我们认为钙离子受体只能在分化较好的结肠癌细胞中表达, 而分化差的癌细胞钙离子受体的表达降低, 因此提高钙浓度对这些低分化细胞无效. 凋亡减少是结直肠癌早期的重要特征, 而钙可以促进细胞凋亡. Penman et al[27]发现把小鼠饲料中的钙含量增加1倍, 可以显著促进远端结直肠上皮细胞的凋亡. 而在人的结直肠腺瘤和癌细胞中, 钙与凋亡呈现剂量依赖的关系[28]. Miller et al[29]对498例患者进行肠镜活检来分析肠上皮凋亡与钙摄入量的关系, 并检测其中280例患者的血清维生素D水平, 结果发现补充钙剂可以使肠上皮细胞凋亡增加3.4倍, 因此诱导凋亡是钙剂干预结直肠癌进程的重要机制之一.

3 维生素D的作用机制

最初发现结直肠癌与维生素D的关系是在一项对美国白人的研究中发现日光照射率较高的结直肠癌患者的死亡率要明显低于阳光照射频率较低者. 维生素D预防结直肠癌的机制可能与其调节钙代谢和调控基因表达有关[30]. 维生素D可以通过诱导E-钙黏蛋白, 抑制b-连环蛋白以及抗细胞增殖的作用来预防结直肠癌的发生[31-33]. 几乎所有的结直肠癌中都存在b-连环蛋白信号传导途径的异常. Palmer et al[34]发现维生素D的活性形式1, 25-(OH)2-D3可以通过诱导E-钙黏蛋白和调节b-连环蛋白TCF-4靶基因来抑制b-连环蛋白信号途径, 并促进结直肠癌细胞的分化. 1, 25-(OH)2-D3具有直接对抗增殖的特性, 在体外可以抑制多种肿瘤的生长, 如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等[35]. 维生素D可直接或间接调节某些细胞增殖和分化相关的癌基因或抑癌基因, 如p27/Kip1、c-myc、c-fos、c-jun、TGF-β、TNF-α等[36,37]. 研究表明维生素D的抗增殖效应与细胞外钙浓度有关, 并可被钙离子拮抗剂阻断[38]. TGF-β1能够抑制正常的肠上皮细胞生长, 而多数结直肠癌细胞系却能拮抗TGF-β1的抗增殖作用. Chen et al[39]用1, 25-(OH)2-D3处理Caco-2和SW480结肠癌细胞, 能使这两种细胞恢复对TGF-β1的敏感性, 并且1, 25-(OH)2-D3通过增加IGF-Ⅱ受体的表达使TGF-β1的活性提高4倍, 肿瘤细胞的生长明显受到抑制.

此外维生素D还具有抗有丝分裂的作用, 维生素D可以介导细胞p21/Waf1和p27/Kip1表达水平上调, 抑制cyclin-CDK复合物的活性, 促进Rb蛋白去磷酸化, 并使E2F转录活性降低, 从而使肿瘤细胞停滞于G0/G1期, 阻止其进入S期[40]. 除了抑制肿瘤的生长和发展, 1, 25-(OH)2-D3可以对包括结直肠癌在内的多种细胞, 通过诱导凋亡产生抗肿瘤的作用. 维生素D促进凋亡的作用与其能够上调BAK蛋白有关[41].

维生素D抑制结直肠癌的发生是以维生素D受体为中介的, 正常人的肠上皮和结直肠癌细胞株中均发现存在维生素D受体, 且分化越好的结直肠肿瘤的维生素D受体表达越高. 进一步研究发现1, 25-(OH)2-D3在表达维生素D受体的SW480-ADH细胞中具有促进分化的作用, 而对缺乏维生素D受体的SW480-R和SW620细胞无效. 对手术标本的研究显示肿瘤组织维生素D受体的表达显著低于癌周正常黏膜, 故有学者提出维生素D受体可作为结直肠癌分化程度的标志. 此外维生素D受体也是次级胆酸-石胆酸的受体, 该受体对石胆酸及其代谢产物具有高度亲和力. 通过结合维生素D受体, 石胆酸和维生素D都能激活CYP3A的表达, CYP3A是细胞色素P450酶系的成员, 可以降解石胆酸在肝脏和肠道内的毒性作用. 这可以解释维生素D受体活化后可以保护高脂肪饮食对肠道的损害作用, 而这种保护作用有赖于维生素D的存在[42].

4 钙和维生素D的临床应用

70-90%的结直肠癌是由结直肠腺瘤发展而来, 摘除腺瘤以后仍会有将近40-50%的复发率, 而补充钙剂可以减少腺瘤的复发, 这对于预防结直肠癌来说十分重要[43]. 多项研究显示每日补充700 mg以上的钙剂就可有效预防结直肠腺瘤的复发. 在一项多中心随机双盲研究中, 930例结肠腺瘤患者随机分为钙摄入组(1 200 mg/d)和安慰剂组, 经过1-4年的随访后进行肠镜检查, 结果显示补充钙剂至少可以降低15%的腺瘤复发率, 并使腺瘤数目降低24%. 研究者同时发现补充钙剂预防结肠腺瘤复发多出现在25-OH-D3水平高于中位数[75.6 nmol/L (29.1mg/L)]的人群中; 而对于25-OH-D3水平低于中位数者, 钙剂对预防腺瘤复发的效果不大. 这提示钙剂预防结直肠癌的发生与患者的维生素D状态有关[8].

Chia et al[17]认为虽然通过增加钙摄取量能降低患结直肠癌的风险, 但这种方式存在着＂上限＂, 也就是说当钙摄入量达到每天700 mg后, 服用更多的钙剂并不能进一步降低结直肠癌发生的可能性. 作者提出男性、吸烟者、维生素D摄入量较低者更应该补充钙剂. 对于维生素D摄入量的普遍观点是50岁以下每天200 IU (5 mg), 51至70岁者每天400 IU(10 mg), 超过70岁每天600 IU(15 mg), 每日补充量的上限是2 000 IU(50 mg).

此外必须考虑影响钙剂和维生素D在体内发挥生物活性的诸多因素, 例如维生素D促进钙的吸收利用, 而磷的水平升高可影响钙的生物利用率. 日光照射是影响维生素D代谢的重要因素, 因此不同的居住纬度、季节和生活习惯都可以改变维生素D摄入量的标准. 老年人由于皮肤产生维生素D能力比年轻人低4倍, 且肠道吸收维生素D的能力下降, 所以老年人更需要补充维生素D[44]. 肥胖者维生素D的生物利用率降低, 也需要更多的补充维生素D[45]. 如果钙和维生素D摄入量较高时, 可导致大量的钙经肠丢失和尿钙浓度过高, 使肾结石的发病率增加; 另一方面长期使用维生素D的毒性也值得注意[46]. 一些正在进行中的大规模临床干预试验有助于对单独或联合应用钙剂和维生素D的长期使用的安全性和疗效作出进一步的评价[47].

电编:张敏 编辑:菅鑫妍 审读:张海宁

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