成人间活体肝移植中小肝综合征的预防策略

摘要

小肝综合征(small-for-size syndrome)是造成成人间活体肝脏移植预后差的重要原因, 其确切概念尚未完全统一, 本文对其发病机制的研究进展作了概括, 同时主要从移植物的选择、门静脉压力的控制、肝静脉的回流及移植物内炎症基因表达的调控四个方面介绍了预防小肝综合征发生的策略.

关键词: 小肝综合征; 肝移植; 成人

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: June 1, 2005
Revised: June 6, 2005
Accepted: June 23, 2005
Published online: September 28, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

随着肝脏移植适应证的拓广, 肝脏短缺的问题在欧美国家越来越严重, 在亚洲, 由于受传统道德观念及宗教的影响, 尸体供肝非常稀少, 活体肝脏移植(LDLT)正是在这样的背景下问世, 为解决供肝严重匮乏提供了新的途径[1]. 但是目前成人受体术后的存活率低于儿童受体, 据日本肝移植协会的报告, 1989-11/2001-11, 950名儿童患者和614名成人患者在43个治疗中心进行了活体肝脏移植, 总的5年生存率: 儿童81.5%, 成人为69.7%, 成人的生存率显著低于儿童(P<0.0001)[2]. 其中移植物过小导致的小肝综合征被认为是造成这种差别的主要原因.

1 小肝综合征的概念

小肝综合征(small-for-size syndrome)是一种可发生在扩大肝切除或减体积肝脏移植后的临床综合征, 其确切的概念目前尚未统一[3], 对于部分肝脏移植, Heaton[4]对小肝综合征的概念是: 由于植入的肝脏体积过小而导致功能上不能满足受体的需求, 而出现的一种临床综合征, 其临床表现为: 术后持续性胆汁淤积, 凝血机制紊乱, 门静脉高压, 严重者会出现腹水. 持续性的肝脏功能异常将进一步诱发脓毒血症、胃肠出血等并发症. 组织学特征为: 肝细胞呈气球样变、脂肪变性, 胆汁郁积形成胆栓, 缺血性斑片状坏死区和增生区并存. 如果患者恢复顺利, 这些症状及生化指标会在术后几个星期后逐渐改善. 但是约有50%受体会在移植后的4-6 wk内死于脓毒血症[4].

2 活体肝脏移植中小肝综合征的发病机制

小肝综合征的发病机制尚未完全清楚, 考虑与供受体多个因素及手术因素有关, 目前较为认同的发病机制为功能性肝脏体积过小和移植术后持续性门脉高灌注[5].

理论上讲, 部分肝脏移植物可以通过再生的方式达到满足受体所需要的体积[6], 但是在肝脏再生之前, 移植物必须提供受体即时所需的功能, 根据肝脏手术的经验, 对于未合并有肝硬化的患者可耐受80-85%的切除量, 这就意味着15-20%的肝脏可以满足机体代谢的需要, 但是这一标准并不能直接用到LDLT, 因为手术过程中, 移植物遭受了冷热缺血和再灌注损伤的打击. 而受体的一般状况较差, 肝脏功能常处于失代偿状态, 对于肝脏功能需求增加, 这就意味着受体需要大于此范围的肝脏体积. 但是临床上, 出于对供体安全的考虑, 多数供者只能提供有限体积移植肝脏, 即所谓的小体积移植物(small-for-size graft). 这种供需矛盾是导致小肝综合征发生的重要原因. 研究证明, 移植物与受体标准肝脏的质量比值同移植物的存活率具有明显的相关性[7].

在部分肝脏移植中, 由于供受体的门静脉、肝静脉不匹配和有效血管床的减少, 使得移植后的一段时间里门静脉血流增加、压力升高[8,9]. 小体积移植物再灌注后, 门静脉的血流和移植物的体积呈负相关, 即移植物的体积越小, 门静脉的血流越快[10]. 门静脉的血流增高状态会一直持续到术后的几个月. 研究表明[8]再灌注期第1 h门脉血流量与术后第2天胆红素水平具有明显相关性, 移植后1 wk门静脉压力增高同菌血症、胆汁淤积、凝血酶原时间延长、腹水等小肝综合征的表现呈正相关. 预后调查发现, 如果再灌注早期门脉血流大于260 mL/(min·100 g), 且伴有门静脉压力升高, 小移植物的预后往往很差[11], 因而可认为门脉血流增加和门脉高压对移植物具有明显的伤害作用[10]. Man et al[12]的研究发现, 小体积肝脏移植后, 短暂的门静脉压力增高可引起肝窦机械性损伤, 导致肝窦间隙肿胀变形、窦间隙内衬细胞间隙增宽, 严重情况会出现狄氏间隙的崩解. 小体积移植物这种不可逆的内皮细胞损伤促进了肝脏微循环的衰竭. 同时还发现: 门脉压力增高可导致移植物的内皮素-1(ET-1)的表达上调, 血浆一氧化氮(NO)水平降低; 移植物内血红素氧化酶-1(HO-1)和热休克蛋白-70(HSP-70)的表达下降[13]. 前者变化使肝窦收缩, 增加了入肝血流的阻力, 使移植物耐受缺血的能力明显降低. 而后两种应激蛋白低表达使移植物的维持稳态和自我修复能力明显减弱. 同门静脉血流增加不同, 肝动脉的血流随着移植物的体积而成比例减少[10]. 在移植物与受体质量比小于0.6%的情况下, 由于门静脉血流的显著增加, 肝窦发生严重的充血, 肝动脉血液入肝的阻力增大. 移植物再灌注早期肝动脉血流仅占全肝血流的10%, 并且受热缺血性损伤、急性排斥反应和动脉吻合技术的影响, 肝动脉的血流会进一步减少[14,15], 使得小体积移植物对于缺血性损伤、肝动脉栓塞的反应更为敏感[10,15].

肝静脉回流是活体肝脏移植常涉及的问题, 动物模型的研究发现, 肝静脉回流障碍区域的肝脏只有肝动脉供血, 门静脉供血几乎停止, 甚至会出现返流情况, 这使得该区域肝脏无法发挥功能[16], 临床上证实, 淤血区域的肝脏再生能力明显下降, 不含肝中静脉的移植物的前段部分的再生明显小于后段[17], 从而妨碍了部分肝脏的再生, 使得移植物短期内无法快速达到满足机体要求的体积.

3 预防小肝综合征的策略

基于上述发病机制, 目前预防小肝综合征的策略主要集中在: (1)移植物的选择; (2)门静脉压力的控制; (3)肝脏静脉回流的改进; (4)移植物内微循环的改进及炎症基因表达的调控.

3.1 移植物的选择

到目前为止, 成人间活体肝脏移植所需的最小功能性的肝脏体积的标准还没有完全确定, 目前常用两种方法表示移植物的大小: (1)移植物与受体标准肝脏的体积比(GV/SLV), 其中标准肝脏体积通过受体的身高和质量进行计算; (2)移植物和受体的质量比(GRWR). 小体积肝脏移植物的安全界限为: GV/SLV为30-40%[7,18], GRWR为0.6-0.8%[19,20]. 如何获得足够体积的肝脏移植物, 各移植中心的做法不尽相同, 目前主要有如下选择.

3.1.1 左肝移植物: 在成人活体肝移植的早期阶段, 只采用左半肝作为移植物. 但是由于左半肝体积相对较小, 人们很快认识到了小体积移植物的问题, 即术后早期移植物功能差、肝细胞损伤严重, 患者生存率降低. 在Tanaka et al[3]早期的39例左叶成人活体肝移植中, GRWR≥0.8组(n = 28)的生存率为82.1%, 而GRWR<0.8的生存率为54.5%. 因此多数移植外科医生认为左半肝往往满足不了成人机体的代谢需求[21]. 在西方, 采用左叶作为成人间的活体肝脏移植物已经被摈弃.

但是目前Shinshu大学仍较多的采用左半肝作为移植物, 并取得良好的效果[22]. 为增加移植物体积, Shinshu大学采用左肝加尾叶作为移植物[23], 尾叶占全肝体积的3-4%, 对左半肝而言, 尾叶可将移植物的质量提高8-12. 在多数病例中, 他们都采用含有肝中静脉的左半肝作为移植物, Nishizaki et al[22]报道了33例患者进行了左肝的肝移植, 其中5例移植物小于标准肝脏体积30%的患者都获得生存, 无明显小肝综合征发生.

3.1.2 右肝移植物: 很显然, 对于成人患者, 采用右叶肝脏作为移植物可减轻肝脏大小不匹配的问题. 但是关于移植物中肝中静脉的去留一直存在争议, 目前多数学者倾向于保留肝中静脉, 因为肝中静脉是移植物中间右侧部分的主要流出道, 而对于左侧肝脏血液回流作用较小. Tanaka et al[3]认为, 缺乏肝中静脉的移植物前段会发生淤血, 而这种淤血对于边缘性供肝往往会起到致命的破坏作用, 因为淤血段的肝脏会出现肝功能障碍. 实践中证实保留肝中静脉的右叶肝移植物的生理效果优于不保留肝中静脉者, 但是对于供体的危险会增加[24]. 但是, 也有一些中心认为, 采用不含肝中静脉的肝右叶作为移植物, 不会导致肝脏的回流障碍[25]. 他们认为缺乏肝中静脉回流的区域会通过侧支血管引流到肝右静脉, 通过多谱勒超声检测发现这些侧支循环血管会在移植后的1 wk内迅速形成[26], 使得淤血区域在一定的时间内无论在形态上还是功能上都能够恢复, 虽然不含肝中静脉的移植物前段部分的再生明显小于后段, 但是对于移植物再生作用的影响是非常有限的, 认为不含肝中静脉的移植物会再生到满足机体代谢需要的大小, 而且不会引起严重并发症[17].

成人接受右叶肝移植物的最严重问题是胆道并发症, 包括: 来自移植物断面或胆道解剖处的胆漏, 发生率为15-32%[24,27], 高于全肝移植[28]. 胆漏发生率高的原因可能是肝右叶解剖结构较为复杂.

3.1.3 肝右后叶移植物: 近来有人用右肝后叶(Ⅵ,Ⅶ段 按照Couinaud 分段法)作为移植物[29], 其具体操作步骤如下: 先阻断门静脉和肝动脉的右旁正中支和左支, 观察在肝表面形成的分界线, 在门静脉右支入肝门处左侧的5 mm处进行解剖, 阻断门静脉、肝动脉的右旁正中支后, 采用Kelly钳断肝, 术中应用胆道造影来判断右外侧区的胆道走向.

该类手术的适应证为: (1)术前评估右半肝占全部供体肝脏体积的70%; (2)估计右后叶的肝脏体积大于左侧肝脏[30]. 近来通过CT容积分析的方法发现, 右叶肝脏超过全肝体积70%, 约有72%的肝脏右后叶会超过左侧叶加尾状叶的体积[31]. 如果肝外侧区域的体积大于受体标准肝脏的40%, 则即使其移植给一般状况较差的患者, 也不会引起小肝综合征的发生. 该方法为移植物选择提供了新的思路, 但是该项操作的技术要求较高, 手术者应具有丰富的经验和技巧.

3.1.4 双肝移植物: 为了解决极端的小体积移植物, 韩国医疗组积极采用了双肝作为移植物[32], 在20例双肝移植中, 14例接受两个左叶, 4例接受一个左叶＋左外叶, 1例接受一左叶和一个右叶, 1例为左外叶＋右后叶. Tanaka et al[3]亦报道1例该类手术, 采用右叶加左外叶, 分别来自于一对孪生兄弟. 双肝叶移植可为供体提供足够体积的肝脏, 但该手术具有很大的挑战性, 并且多个供体的可行性也是问题. 在活体肝脏移植中, 既要保证供体的绝对安全, 又要为受体提供足够体积的肝脏, 对于医生来讲, 有时确实是一个艰难的选择, 尽管目前的观点倾向于采用右半肝脏作为移植物来减少术后小肝综合征的发生, 但应该看到, 右叶切除对于供体绝非安全, 在常规采用右半肝作为移植物的美国, 目前已报道有七名供体死亡, 因此移植物的类型应该通过计算供受体的身材比例来进行选择, 如果供体的体形大于受体, 则供体的左叶肝脏很可能超过受体标准肝脏体积的40%, 为受体提供足够的肝脏功能. 此时左半肝可能会是移植物的选择. 同时还需考虑受体术前的状况和基础疾病, 如果受体状态稳定、营养状态良好合并轻中度门静脉高压, GRWR=1%的移植物应该足够, 不会发生小肝综合征, 对于代偿的患者, 尤其是那些合并严重门脉高压者, GRWR应该大于或等于1.5%[4].

3.2 降低门静脉的灌流

由于门静脉高灌注和门脉高压对于小体积肝脏移植物的破坏作用已得到公认, 因此降低门静脉灌流和压力也就成了预防小肝综合征的主要手段.

3.2.1 脾动脉结扎(splenic arterial ligation, SAL): Ito et al[11]的研究表明, 脾动脉结扎可使门静脉压力从10-20 mmHg(平均16 mmHg)降低到9-13 mmHg(平均11 mmHg), 并且会持续到移植术后的一个星期. 实践证明实施SAL患者的预后明显好于那些门脉压力增高而没有实施SAL的患者. Lo et al[33]对1例由于植入的肝右叶体积过小而发生了原发性肝无功能的患者, 采用脾动脉结扎降低了门静脉压力和灌注, 从而成功挽救了移植物. 脾动脉结扎操作简单, 可以用来预防和治疗由小体积肝移植物引起的门静脉高灌注和持续性门静脉压力增高.

3.2.2 门腔静脉分流(portacaval shunting, PC): 当门静脉血流显著升高[pvf>500 mL/(min·g)^]或对于脾静脉结扎反应差时, 可采用门腔静脉分流, 动物实验证明, 对于GRWR为0.6%的肝移植物, 采用切断门静脉和肠系膜静脉的联系的方法可以有效降低门静脉血流, 提高动物的生存率[34]. 实践中, Boillot et al[35]采用完全分流肠系膜静脉血流的方法: 结扎肠系膜静脉主干, 结扎处远端与下腔静脉进行吻合. 该方法可显著降低门脉的灌流. Tanaka et al[3]对该方法作以改进, 即不结扎肠系膜静脉, 将受体的门静脉分支与下腔静脉作吻合, 从而分流了部分门静脉血流, 取得了较好的结果. 但是目前该类手术报道例数尚少, 其临床应用价值有待于进一步考证.

3.3 流出道重建

流出道血流受阻将严重影响移植物的功能[16]. 在不含肝中静脉的右叶活体肝脏移植中, 重建前段流出道有助于减少小肝综合征, 但是由于肝内存在到肝右静脉的交通血管, 因此不是所有这样的移植物都需要进行肝静脉重建. Sano et al[36]采用术中暂时夹闭动脉的方法来决定实施静脉重建的适应证: 如果夹闭肝动脉后, 移植物减去改变颜色的区域小于受体标准肝脏体积的40%, 则术后发生小肝综合征的几率明显增大, 应该实施肝静脉的成型重建. 重建血管可采用受体的肠系膜下静脉、大隐静脉或卵巢静脉, 静脉直径应该大于10 mm, 这样才能保证肝静脉回流通畅, 也会间接降低门静脉压力. 此外, 术中妥善固定肝脏对保证肝脏静脉回流亦起到很大作用[37].

3.4 移植物内微循环的改进及炎症基因表达的调控

3.4.1 缺血预处理: 实施扩大肝脏切除前进行短暂缺血预处理, 可使肝脏耐受接下来更长时间的缺血性损伤, 对残余肝脏具有明显的保护作用[38,39]. 研究发现缺血预处理对于活体肝移植中的小体积移植物也具有保护作用, 该方法可以保持肝的微循环, 减少Kupffer细胞的活化, 促进肝细胞生长因子的产生, 使移植物的炎症反应减轻, 早期进入肝细胞再生周期[40,41]. 同时手术时避免热缺血, 减少冷缺血时间和早期给予抗排斥治疗也是提高小体积移植物生存率的主要措施.

3.4.2 药物预处理: 尽管在临床上, 还没有药物被用来预防小肝综合征, 但动物实验显示, 许多药物具有减轻小肝综合征的作用, 这方面香港的医疗机构作了许多有益探索.

作为NO的释放剂和血管舒张剂, FK409已被证明可以改善肝微循环, 最近, Man et al[42]研究表明, 对于小体积肝脏移植物进行FK409的预处理可以预防小肝综合征的发生. 相对于对照组, 移植1 h后门静脉压力显著下降, 移植物的早期生长反应素-1(EGR-1)及其下游的ET-1、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)和巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达下调, 急性炎症反应明显减弱, 而HO-1、HSP-70这两种热休克蛋白表达增高, 而这两者对于维持细胞内的稳态和血管扩张起到很大作用, 移植物内这些基因独特的高表达与良好的肝功能和术后高生存率相一致. 同时病理发现, FK409组肝窦内皮细胞凋亡明显减少, 其超微结构线粒体结构保持完整. 因此可以认为FK409可以降低移植后早期门静脉压力, 下调EGR-1等促炎基因的表达, 上调抗凋亡和抗应激基因的表达, 从而保护小体积肝移植物. 近来, 他们又采用FTY720对供肝进行预处理, 发现这种免疫抑制剂对小体积移植物亦有保护作用, 其机制是通过激活Akt信号系统抑制细胞凋亡, 同时抑制了MAPK急性炎症反应途径, 减少了细胞的炎症反应[43]. 血红素氧化酶对于肝脏缺血再灌注损伤的作用已经得到证实, 他们采用逆转录病毒作载体将血红素氧化酶编码基因导入大鼠供体, 可使小体积肝移植物的HO-1表达增加, 从而有效降低了细胞间黏附因子和炎性因子的表达, 起到对肝移植物的保护作用[44]. 总之, 术前对于肝脏移植物的正确选择, 术中注意检测门静脉的血流及压力变化, 采取相应的预防措施, 可以减少小肝综合征的发生. 在将来, 随着对于小肝综合征发病机制的不断研究, 会产生更多而且有效的治疗策略, 进一步提高活体肝脏移植患者的生存率.

备注

电编:李琪 编辑:王谨晖 审读:张海宁

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