Id基因家族对消化系统实体瘤作用的研究进展

摘要

诱导分化疗法是一种可以彻底治愈肿瘤的治疗方法. Id基因的发现为人们提供了一条诱导肿瘤细胞分化的新思路, Id基因在肿瘤中的表达及其作用机制越来越多地被研究者们发现, 但其家族各成员在肿瘤中的确切表达和作用机制还有待于进一步研究. 本文就Id基因家族各成员在消化系统实体瘤中的表达及其作用机制做一综述.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: August 3, 2005
Revised: August 13, 2005
Accepted: August 26, 2005
Published online: September 28, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

肿瘤因其特殊的生物学特性, 临床治疗相当困难. 尽管目前针对肿瘤的治疗方法众多, 而且某些肿瘤的治疗还取得了可喜的业绩[1-4], 但总的说来, 效果还不甚理想. Id基因的发现为诱导肿瘤细胞分化从而彻底治愈肿瘤提供了思路, 而且Id基因在肿瘤中的表达及作用机制越来越受到研究者的重视[5-31]. Id(inhibitor of DNA binding or inhibitor of differentiation)基因属于编码HLH(helix-loop-helix)蛋白的基因家族中的一种[31-37], 是Benezra et al[38]1990年首次从cDNA细胞文库中克隆成功的. 目前高等生物中的Id基因共发现四种同源系列: Id-1、Id-2、Id-3和Id-4.

1 HLH蛋白

一般来说, HLH(螺旋-环-螺旋)蛋白包括四百多种分子, 广泛存在于从低等生物酵母到高等生物人类的细胞中. HLH蛋白具有螺旋-环-螺旋结构, 通常是转录因子[39-51], 可通过两个螺旋(helix)区互相作用形成二聚体, 调控基因表达. HLH蛋白可分为三类: (1)bHLH蛋白; (2)bHLH-zip蛋白; (3)dnHLH蛋白. bHLH蛋白的N端有一段碱性区, 是转录因子与DNA作用的直接界面, 可识别并结合特定的DNA序列, 作为转录激活因子调节转录. 而dnHLH蛋白不存在碱性区, 因此不能与DNA直接结合, 但可以与其他种类的HLH蛋白结合形成二聚体, Id蛋白就属于dnHLH蛋白, 可与bHLH蛋白结合形成无功能二聚体, 以抑制bHLH蛋白的转录激活活性[52].

2 Id蛋白的功能

Id基因的表达可以促进肿瘤细胞去分化, 缩短细胞生长和肿瘤细胞增殖周期. 现已在多种肿瘤细胞系中发现Id基因的过度表达可以抑制肿瘤细胞分化. Id基因家族的四个同源序列定位于不同的同源染色体, 因此其表达形式和功能都有显著差异. 很多研究者都已发现降低Id基因的表达水平可能是促进多种肿瘤细胞分化的途径之一. 尽管不同Id基因HLH序列都很相似, 但HLH结构域以外的区域却各有差别, 这也决定了Id蛋白功能的组织专一性, 同时也决定了与特定bHLH蛋白结合的专一性. Mathew et al[53]通过体细胞杂交和荧光原位杂交的实验方法确定了Id-1和Id-2分别定位于染色体20q11 和2p25. Deed et al[54]发现Id-3定位于染色体1p36. Ruzinova et al[55]发现Id-4定位于染色体6p21-22.

Id蛋白是HLH转录因子的显性负性调节物, 早期发现Id蛋白有促进细胞增殖和抑制细胞分化的作用, 随着研究的深入, 现已发现Id蛋白的功能不限于此. 其功能有: (1)促进细胞增殖、抑制细胞分化; (2)在胚胎发生和器官形成中起重要作用; (3)在细胞分裂周期中起作用; (4)抑制细胞凋亡; (5)起癌蛋白作用; (6)促进肿瘤血管形成; (7)与肿瘤侵袭力有关.

Id蛋白在健康人体内少见, 但已在多种肿瘤中发现了Id蛋白的表达. 其中, Id-1和Id-3的表达几乎无所不在, 但Id-2和Id-4的表达却受一定条件的限制. 目前, 对于Id-1和Id-2的研究较多.

2.1 Id-1

Id-1是Id基因家族中研究得最多最透彻的基因, 在抑制细胞分化、调节细胞周期、促进血管形成和肿瘤发生中起关键作用. 现已发现在多种人类肿瘤细胞中都有Id-1的表达上调, 而且表达上调的程度与肿瘤的恶性程度相关. 另外, Id-1在人类肿瘤细胞中的异位表达可以在适度条件下促进细胞增殖和抑制细胞凋亡. 这一系列的研究结果也强有力地证明了Id-1蛋白是细胞增殖过程中的正调节蛋白, 其表达也可能是肿瘤细胞增殖过程中的关键因素.

在各种实体肿瘤中, Id-1抑制肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞增殖的分子机制不尽相同, 但以下2种机制却具有一定的普遍性: (1)Id-1的表达可以促进肿瘤细胞的血管形成[56]; (2)通过Raf/MEK通路抑制肿瘤细胞凋亡[57].

Parrinello et al[58]发现在小鼠早期胚胎和发育过程中, Id-1可以促进乳腺上皮细胞的增殖, 在培养的细胞增殖到一定密集程度时又可以促进细胞凋亡. 这也说明Id-1在某些情况下可以促进细胞凋亡.

2.2 Id-2

Id-2与Id-1相比, 由于染色体位点不同, 因此表达方式和功能也有所不同. 早期发现Id-2与细胞周期和细胞分化有关, 可以促进细胞增殖. Wagsater et al[59]用全反式维甲酸处理单核细胞白血病THP-1细胞系, 结果发现Id-2的mRNA表达下调, 且Id-2表达下调的程度与肿瘤细胞生长受抑制程度相关, 这一结果也支持Id-2可以促进细胞增殖这一普遍观点. Id-1在所有类型的细胞都是在增殖过程中表达升高而分化过程中表达降低. 但Id-2却不像Id-1那样有着恒定的作用. 不但可以促进某些细胞增殖, 还可以促进某些细胞的分化, 比如, 在骨髓前体细胞(如H60细胞)、胚胎干细胞中的造血细胞分化过程中Id-2的表达水平都升高. Parrinello et al[58]发现在小鼠乳腺上皮细胞增殖过程中Id-1表达, 而未见Id-2表达. 但在细胞分化过程中却发现Id-2表达, 而Id-1不表达. 因此推断Id-2促进乳腺上皮细胞的分化. 此外, Id-2促进肿瘤细胞增殖的作用机制也与Id-1有差别, 主要是通过Id-2蛋白与其他肿瘤相关蛋白的间接交互作用促进肿瘤细胞增殖. 由于细胞生长与分化需要靠生长和分化蛋白的精确调控, 这可以通过3种途径来实现: 蛋白的直接交互作用、多蛋白复合体的间接交互作用和配偶蛋白的表达水平. 基于这一理论, Smialowski et al[60]应用质谱分析法、核磁共振、亲和色谱下降分析和凝胶过滤色谱法, 分析pRb蛋白的小袋区和Id-2蛋白以及其他蛋白之间的相互作用, 结果发现, 这些蛋白之间不存在两两直接的交互作用, 因此推断Id-2调控细胞生长和抑制分化的作用是由多种相关蛋白的间接交互作用引起的. Id-2在肿瘤细胞中的表达及其调节受以下因素影响: (1)肿瘤内部缺氧环境诱导Id-2表达[61]; (2)另外, Id-2的表达还可以受到Ⅰ型胰岛素生长因子受体(IGF-IR)的调节[62].

2.3 Id-3和Id-4

Id-3和Id-1有大量的序列同源性, 因此在胚胎形成和人体组织中的表达方式都很相似, 作用也大致相同, 都可以促进肿瘤细胞增殖. 而对胃癌、乳腺癌、结肠癌等的研究发现Id-4和Id-2很多时候都抑制肿瘤的进展, 或抑制肿瘤细胞的增殖, 或抑制肿瘤局部淋巴结的转移.

3 Id基因在若干种实体肿瘤中的表达及其作用

3.1 肝癌

3.1.1 Id蛋白在肝癌细胞中的表达: Id蛋白的表达在肝癌细胞增殖过程中不是一直都保持在高水平, 而是在肿瘤发生的早期高水平表达. 在肿瘤晚期表达水平降低或根本不表达, 这与Id蛋白在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌中的表达情况恰恰相反, 可见Id蛋白在肝癌的进展期起关键作用, 最终导致肝癌细胞的去分化(dedifferentiation)[63].

3.1.2 Id蛋白对肝癌的作用机制:Id-1抑制细胞分化与其抑制肝癌细胞中p16INK4a的活性有关. Lee et al [64]对62例人肝癌细胞标本进行研究, 证实肝癌细胞标本中Id-1的表达在转录和翻译水平都升高, 且升高的水平与增殖细胞核抗原(PCNA)相关(r= 0.334, P = 0.033). Id-1蛋白表达低的肝癌细胞, 其mRNA的表达水平更低(P = 0.039). 同时在Id-1蛋白表达水平低的肝癌细胞中, p16INK4a的表达水平要比Id-1蛋白表达水平高的肝癌细胞更高(P = 0.039), 另外还证实在Id-1表达的肝癌细胞中, S期的细胞比例升高, 而这正是细胞分化程度降低的标志. 以上事实说明Id-1抑制细胞分化与其灭活肝癌细胞中p16INK4a的活性有关.

3.2 胃癌

Id-1可以抑制胃癌细胞分化, 促进癌细胞增殖. Han et al[65]用Western印迹测定15份正常胃组织、胃癌组织和胃细胞系中Id-1蛋白含量, 结果发现相对于周围正常胃组织, 15份胃癌样本中有11份Id-1表达处于高水平. 相对于高分化细胞系, 低分化细胞系中Id-1的表达上调更明显. 通过半定量RT-PCR法测定发现在绝大多数样本中Id-l的表达都增高. 因此推断Id-1蛋白在胃癌发生进程中起重要作用, Id-1的高表达也与胃癌的恶性潜力有关.

Id-4在胃癌中表达下调, 与其在乳腺癌中的表达变化相同. 也说明Id-4可以促进胃癌细胞分化, 而其表达下降也可能与肿瘤发生有关. Chan et al[66]应用重亚硫酸盐基因测序, 发现在大多数胃癌细胞系和30%的早期胃癌中Id-4启动子都被超甲级化, 从而灭活Id-4, 用5-乙酰-2'-脱氧胞苷酸(DNA甲基转移酶抑制剂)处理后, 各种胃癌细胞系中的Id-4又可重新表达. 有时候需要组蛋白脱乙酰基酶抑制剂－曲古抑菌素A的协同作用, 但单独应用曲古抑菌素A却不会产生这种效应. Id-4的重新表达是与Id-4启动子的脱甲基化同时发生的. 另外还发现Id-4启动子的甲基化与hMLH1启动子的甲基化(P = 0.008)和微卫星不稳定(P = 0.006)关系密切.

3.3 结肠癌

在结肠癌中, Id-1、Id-2、Id-3的表达与Id-4的表达呈现不同的特点, Id-1、Id-2、Id-3表达升高, 而Id-4表达下降, 且下降的程度与肿瘤的病理学分级相关. Wilson et al[67]为了测定Id-1、Id-2、Id-3在结肠癌中的表达, 对34例人早期结肠腺癌标本进行分析, 结果发现相对于正常黏膜组织, 腺癌中Id-1(P = 0.001)、Id-2(P = 0.001)、Id-3(P = 0.002)的免疫原性显著增高; 而17例腺瘤中却未见Id蛋白的表达, 另外还发现结肠腺癌中Id-1和Id-2的表达与分裂指数有关, Id-1的相关性较强(P = 0.005), Id-2的相关性较弱(P = 0.042). 此外, 三种Id蛋白的表达与p53的免疫反应性有关, 在p53基因敲除的小鼠正常肠黏膜产生的自发性肿瘤中, 三种Id蛋白的表达都上调.

为了研究三种Id蛋白的作用, Wilson et al[67]应用反义核苷酸阻断Id蛋白的表达后, 人结肠腺癌的增殖也受到抑制. 在人结肠腺癌细胞系中如果人为地促使E47 bHLH蛋白的异位表达, 通过共免疫沉淀和亚细胞共区域化方法发现E47 bHLH蛋白可以高效地与内源性Id蛋白结合形成Id-bHLH异二聚体, 使癌细胞生长停滞. 说明Id-1、Id-2、Id-3可以促进结肠腺癌细胞增殖. 如果人为地促进E47 bHLH蛋白突变体的表达, 也可以部分抑制肿瘤细胞增殖. 这些实验结果起码说明这样一个问题, 就是在人结肠癌细胞系中, 如果对三种Id蛋白的表达上调解除管制, 对于癌细胞的无限增殖来说, 其效果和敲除p53基因的效果起码是部分相同的.

Id-4在结肠癌中的表达下降. Umetani et al[68]应用甲基化专一性PCR分析(methylation-specific PCR)和重亚硫酸盐测序测定Id-4的甲基化, 用定量实时逆转录PCR(quantitative real-time reverse transcription-PCR)测定Id-4 mRNA的表达, 实验对象包括9份正常上皮组织标本、13份腺瘤标本、93份早期结肠癌标本和26份结肠癌肝转移标本, 用甲基化专一性PCR分析(methylation-specific PCR)测定这些标本中Id-4的甲基化, 用免疫组化法测定标本中Id-4蛋白含量. 结果显示: 结肠癌细胞系中Id-4被超甲基化, mRNA表达受抑, 但应用5-氮(杂)胞苷处理后mRNA表达可以恢复. 在正常上皮组织标本、腺瘤标本、早期结肠癌标本和结肠癌肝转移标本中超甲基化的频率分别为0/9、0/13、49/92(53%)和19/26(73%). 而且结肠癌中Id-4的甲基化与病理学分级有明显关系(P = 0.028). 免疫组化分析显示: 除了在超甲基化的肿瘤标本中未见mRNA表达外, 其余标本中都有mRNA表达. 而且术后患者的生存状况也与肿瘤有无Id-4的甲基化有关(P = 0.0066). 因此推断, Id-4是一个潜在的肿瘤抑制基因, 其甲基化可能在肿瘤进展过程中起着重要作用.

Id蛋白的表达受哪些因素的影响呢? Rivat et al[69]研究人结肠癌细胞系HCT8/S11时发现, 内源性三叶肽(TFF3)和血管内皮生长因子(VEGF)可以使STAT3α和STAT3β两个亚型的酪氨酸磷酸化, 从而激活STAT3信号途径, DNA微阵列分析显示STAT3β的过度表达可以下调Id-2的表达.

3.4 食管癌

迄今, 对Id蛋白在食管癌中的表达和作用还知之甚少, 只是Hu et al[70]对两种ESCC细胞系(HKESC-1 和HKESC-2)中Id-1的表达进行了研究, 结果发现, 在检测的61份HKESC-1和HKESC-2细胞系标本中, 有57份标本Id-1的表达与正常食管上皮相比明显升高, 占87%. 根据Id-1在其他肿瘤中的作用, 我们可以推断Id-1促进了食管癌细胞增殖, 又因为其是典型的分化抑制基因, 因此其也可能抑制了食管癌细胞的分化.

3.5 胰腺癌

在胰腺癌中Id-1、Id-2和Id-3表达都升高, 说明三种Id蛋白在胰腺癌中都起促进肿瘤增殖的作用, 尤其值得一提的是, Id-2与另外两种Id蛋白一起对肿瘤增殖起正调控作用, 这与其在乳腺癌中恰相反, 而与结肠癌中的作用相同, 也说明了Id-2在不同肿瘤中作用的可变性. 为了研究Id-2对胰腺细胞生长增殖的调控作用, Maruyama et al[71]分别检测了正常胰腺组织、慢性胰腺炎和胰腺癌中三种Id蛋白的表达, 结果发现在正常胰腺组织中, 仅有Id-1和Id-2的微弱表达, 而癌细胞中的检测结果却相反, 与各自的对照组相比, 无论从阳性细胞计数还是免疫染色强度上看, 都说明Id-1和Id-2的表达明显升高, 在癌细胞周围的慢性胰腺炎样区域内的不典型排泄小管中也检测到了Id-1和Id-2的轻度或中度表达. 在慢性胰腺炎中, 发育不良的和不典型的排泄小管内, Id-1和Id-2的表达也象在胰腺癌中一样, 升高很明显. Id-3的表达不象另外两种Id蛋白那么有规律性, 在正常胰腺组织中其表达因区域的不同有弱有强, 在胰腺癌中的表达则普遍升高. 上述结果说明, Id蛋白的表达对于胰腺癌细胞和慢性胰腺炎中的不典型增生细胞来说, 都可以促进其增殖, 通过这一现象我们可以推断, Id蛋白在胰腺癌的发生和进展过程中可能起到了推波助澜的作用. 因此不难设想, 如果我们抑制胰腺癌中Id蛋白的表达, 很有可能会抑制胰腺癌的进展. 尽管Id基因的发现已有十多年的历史, 对Id基因的研究还有待深入, 目前, 就Id-1、Id-2、Id-3和Id-4这四种基因来说, Id-1的作用已经比较明确, 无论在何种肿瘤中, 它都是肿瘤增殖的正性调控基因. Id-3和Id-1有高度的序列同源性, 因此作用也很相似, 可以促进肿瘤细胞增殖, 但也有例外, 比如在骨肉瘤MG-63细胞系, Id-3表达反倒可以促进细胞凋亡. Id-2和Id-4多充当肿瘤增殖的负性调控基因. 对Id-1和Id-2的研究较多, 但Id-3和Id-4对实体肿瘤的作用还需进一步研究.

诱导肿瘤细胞分化是一种十分振奋人心的治疗方法, 有人曾形象地称这种方法为"改邪归正", 即把肿瘤细胞诱导分化成为正常的细胞, 是一种可以彻底治愈肿瘤的治疗方法, 现今研究的诱导分化药物不下上千种, 但真正可以用于临床的可谓寥寥, 究其原因, 就是因为很多药物在细胞水平可以诱导肿瘤细胞分化, 进入体内则失效了. 而且用于临床的药物又有已经发现的或潜在的副作用. 而针对分化抑制基因的肿瘤基因治疗则有很大的优势, 我们可以在转录或翻译水平上阻止或促进Id基因的表达, 比如说, 我们可以应用某些方法(如反义技术等)使Id-1基因沉默. 这样就可以抑制Id-1基因对肿瘤增殖的正性调控作用, 而对于某些肿瘤同时又有Id-2作为肿瘤负性调控基因表达的, 我们还可以人为地促进Id-2表达, 甚至可以将两种方法结合起来. 当然, 有Id-3和Id-4表达的, 我们可以根据其所起作用的不同, 或促进、或抑制其表达, 从而达到诱导肿瘤细胞分化的目的.

备注

电编:李琪 编辑:张海宁

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