组织多肽特异性抗原在胃肠道肿瘤中的应用

摘要

组织多肽特异性抗原(TPS)是细胞角蛋白18片段上的M3抗原决定簇, 恶性上皮肿瘤患者存在细胞角蛋白18的过度表达并被释放到血清中, TPS可作为肿瘤细胞增殖活性的特异性标志物, 反映上皮性肿瘤细胞在体内增殖和分裂的活性情况.研究表明血清TPS测定在恶性肿瘤的早期诊断、预测复发和转移、评价预后等方面有独特价值, 已广泛应用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌及宫颈癌等上皮性恶性肿瘤, 本文就TPS在胃肠道肿瘤中的应用研究进展作一综述.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: May 8, 2005
Revised: May 15, 2005
Accepted: May 25, 2005
Published online: August 28, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

组织多肽特异性抗原(tissue polypeptide specific antigen, TPS)是细胞角蛋白18片段上的M3抗原决定簇, 血清中TPS水平的高低反映了肿瘤细胞的增殖活性, 研究表明TPS在肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的早期诊断、预测复发和转移、评价预后等方面有独特的价值.本文就TPS在胃肠道肿瘤中的应用研究进展作一综述.

1 TPS的生物学特性

TPS是由Bjorklund于1957年发现的一种癌性蛋白[1].组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen, TPA)是从56种人类肿瘤不溶性残余物的抗原-抗体反应中所筛检出的一种广谱抗原, 其实质是细胞角蛋白8, 18和19等的混合物.TPA存在35种抗原决定簇, 其中有2种与肿瘤细胞活性有关, 分离出其中的1种抗原决定簇-M₃, 对其进行DNA基因克隆, 并用小鼠生产出抗这一抗原决定簇的单抗, 用以测定该抗原决定簇, 该抗原决定簇即称为TPS.TPS位于人细胞角蛋白18α螺旋区, 他与CK18或CK19的交叉反应小于1%, 其含有的抗原决定簇M₃由322-340个氨基酸组成, M_r 13 000.由于恶性上皮肿瘤患者存在细胞角蛋白18的过度表达并被释放到血清中, 因此可用TPS对肿瘤患者血清中的细胞角蛋白片段上的相应抗原决定簇进行定量监测.

TPS可作为肿瘤细胞增殖活性的特异性标志物, 特别是反映上皮源性肿瘤细胞增殖的活跃程度, TPS血清水平的高低可反映肿瘤细胞在体内增殖和分裂的活性情况.在治疗过程中血清TPS水平降低表示治疗效果好, 病情稳定或好转; 相反, 升高则表示病情进展, 提示病情恶化.因此TPS水平测定在肿瘤的早期诊断、治疗、病情监测和预后判断中可能有重要价值.

2 影响血清TPS水平的因素

细胞角蛋白本身不可溶, 主要存在于肿瘤细胞中, 当过度表达被蛋白水解酶水解为可溶性片段后, 可被释放到血清中, 在产生和释放过程中, 易受一些因素的影响, 因此在临床应用时应考虑这些因素.

2.1 年龄

新生儿血清TPS水平比成人高, Rebhandl et al[2]采用ELISA法在361名正常儿童中测得的血清正常值分别是: 新生儿出生时107 U/L(n = 124), 1 wk后150 U/L(n = 68), 1年后88 U/L(n = 45), 1-7岁51 U/L(n = 75), 8-18岁34 U/L(n = 49), 成人一般<80 U/L, 老年人的TPS水平似乎随年龄增大而有所提高, 但在肿瘤患者, 未发现年龄与TPS有任何关系.

2.2 妊娠

Kassanos et al[3]对孕期乳腺癌患者30例、正常妊娠及非孕妇女各28例的研究发现, 妊娠早期(5-15 wk)TPS水平与常人无异, 从妊娠第15 wk开始, 血清TPS水平随着孕龄的增加而进行性增高, 尤其在妊娠28-37 wk和分娩时显著增高(P<0.0 001), 分娩方式对血清TPS水平也有影响, 自然分娩较剖腹产TPS水平高.Inaba et al[4]测定孕妇和健康未孕女性血清和羊水TPS水平, 结果发现血清TPS水平随孕龄增加呈进行性上升, 分娩前后达到最高峰, 分娩前平均值为982.3 U/L, 分娩后平均值为824.6 U/L, 分娩3 d后降至原有水平的1/4, 同时发现胎盘血和羊水中TPS水平较高.因此, 在对孕妇用TPS诊断恶性肿瘤时, 在监测乳腺癌术后怀孕的患者时, 应考虑妊娠对TPS的影响.

2.3 良性组织增生

Eskelinen et al[5]对233例乳腺癌患者、176例乳房良性疾病患者和215名健康人进行癌胚抗原(CEA)、甲胎球蛋白(AFP)、癌抗原15-3(CA15-3)、TPS和癌基因蛋白P185联合测定, 研究发现乳房良性疾病患者血清TPS水平略随年龄增大而提高, 健康人血清TPS水平也随年龄增大而有所提高, 而乳腺癌患者血清TPS水平与年龄之间则没有相关性.

2.4 肾功能

TPS属低分子量蛋白质, 主要经肾脏排泄, 因此肾小球滤过率(GFR)直接影响其血清水平的高低.Tramonti et al[6]测定41名健康成人GFR、血清肌酐(Cr)和TPS水平后进行相关分析发现, GFR下降者其血清TPS水平升高, 尤其当GFR<40 mL/min时更为明显.提示应用TPS判断良恶性肿瘤时, 应考虑患者的肾功能状况.

2.5 肿瘤血管形态

Willemse et al[7]对子宫内膜癌血管形态学进行研究发现, 血管腔的直径、周长、横截面积的大小与血清TPS水平成正比, 原因可能是血管扩张, 血管内皮间隙增大, TPS通过血管内皮间隙进入血液间隙增多.

3 TPS在胃肠肿瘤中的应用

3.1 食管癌

TPS在食管癌中的研究并不多.何本夫et al[8]对20例食管癌患者血清TPS水平进行了测定, 平均值为113±83 U/L, 明显高于正常对照组, 阳性检出率高于CEA和CA19-9.

3.2 胃癌

张彦亮et al[9]对41例胃癌患者血清TPS水平进行了测定, 发现胃癌患者的血清TPS平均值为214.87±132.28 U/L, 阳性表达率70.7%, 显著高于正常对照组(P<0.05), 同时还发现淋巴结转移者血清TPS水平显著高于无淋巴结转移者(273.64±138.17 U/L vs 97.62±48.56 U/L, P<0.05), 提示TPS水平与肿瘤的淋巴结转移密切相关.

TPS作为肿瘤增殖的标志物, 其水平高低反映上皮性肿瘤的活性, 不受肿瘤病理类型和体积大小的影响, 可用于评价治疗效果和预后判断.Glimelius et al[10]报道, 治疗前血清TPS水平在1 000 U/L以上的消化道肿瘤患者对化疗反应很差(有效率低于20%), 500 U/L以下者中位生存期(8 mo)显著高于500 U/L以上者(3 mo).沈晔华et al[11]在对60例中晚期恶性肿瘤(肝癌23例, 大肠癌14例, 胃癌6例, 肺癌8例, 乳腺癌6例, 胰腺癌、膀胱癌、肾癌各1例)的研究中发现, 治疗前血清TPS水平超过1 000 U/L的患者化疗后无1例缓解, 一半以上进展, TPS水平在300-1 000 U/L及300 U/L以下的患者化疗有效率分别为25.00%和52.94%.

恶性肿瘤经过有效治疗后, 肿瘤细胞增殖出现停滞或速度减慢, 细胞分裂活动减少, 血清TPS水平即出现下降, 多早于其他反映肿瘤细胞数量的标志物, 更早于影像学所见的肿瘤体积变化, 因此可根据治疗前后血清TPS水平变化和幅度提前预测肿瘤治疗效果.Glimelius et al[10]认为胃肠道恶性肿瘤化疗后血清TPS水平下降不到50%的患者很少达到治疗有效, 对化疗敏感的患者中70%在第1, 2次化疗后即出现血清TPS水平的下降, 无早期血清TPS水平下降或下降后很快又上升者往往耐药, 对初次化疗后血清TPS水平无明显下降的患者应中止化疗或更改化疗方案; Kornek et al[12]在对69例进展期胃肠道肿瘤(大肠癌37例, 胰腺癌20例, 胃癌12例)的研究中发现, 治疗前后血清TPS水平变化对化疗后病变好转和稳定(PR+SD)、病变进展(PD)预测的敏感性分别为96%和100%, 明显高于CEA、CA19-9和CA-195.

3.3 肝癌

TPS不仅存在于上皮细胞内, 还存在于肝细胞内.Tu et al[13]采用IMRA对26例肝癌, 30例慢性肝炎, 29名健康人的血清TPS和AFP进行了测定, 结果显示血清TPS平均值在肝癌患者为264.1(7.2-5 250)U/L, 慢性肝炎为176.8(27.5-1 330)U/L, 正常人为25.2(3.7-328.6)U/L, 血清TPS水平在肝癌与正常人之间有显著性差异(P<0.05), 在肝癌与慢性肝炎之间则无显著性差异(P = 0.18), 根据受试者操作特征曲线(ROC)以164 U/L截断值, TPS对肝癌诊断的敏感性、特异性分别为73.1%和71.2%, 均低于AFP. 闻炳基et al[14]采用ELISA法对96例肝癌, 30例肝硬化, 20例肝炎, 20名正常人的血清TPS和AFP进行了测定, 结果显示血清TPS平均值在肝癌患者为299.06(31.02-5 260.3)U/L, 肝硬化为166.91(37.47-2 246.8)U/L, 肝炎为77.50(0-229.48)U/L, 正常人为42(0-125.77)U/L, 以TPS≥80 U/L、AFP≥25 ng/mL为诊断肝癌标准, TPS相对AFP有较高的诊断灵敏度(89.6% vs 73.0%, P<0.01), 特异性较AFP略低(90.0% vs 95.0%, P>0.05).

多项研究发现TPS对预测肝癌术后复发有一定意义.Yao et al[15]测定54例肝细胞癌患者术前血清TPS水平, 采用时序检验(单变量分析)和Cox回归(多变量分析)分析复发时间与TPS水平及其他预后因素的关系, 应用ROC曲线分析各种预后因素区别肿瘤复发和痊愈患者的把握度, 结果发现TPS≥150 U/L者术后复发早于TPS<150 U/L者(P = 0.016), 联合TPS与肿瘤大小及切缘预测肿瘤术后复发可使校正预测率从0.72提高至0.80.罗荣城et al[16]对96例肝癌术后患者和22例肝癌接受聚能刀(RF)治疗患者进行6-12 mo的TPS随访, 死亡患者中治疗前血清TPS水平显著高于生存者(P<0.01), 提示治疗前血清TPS水平可作为评价肝癌患者预后的一个指标.

作为反映肿瘤细胞增殖的指标, TPS的缺点在于特异性不高, 慢性肝脏疾病与肝癌患者TPS水平无显著性差异, 酒精性肝病患者也有一定的升高[17], 并与一些肝功能指标如ALT、AST、LDH有一定相关性[18], 影响了TPS在肝癌中的应用价值, 因此应谨慎对待肝病患者血清TPS水平的升高, 需联合其他肿瘤标志物做出合理的判断[19].

3.4 胰腺癌

TPS在胰腺癌中的应用研究并不多, Pasanen et al[20]对26例胰腺癌(包括2例壶腹部癌)进行研究显示, TPS在胰腺癌中的独立诊断作用并不突出, 且不如CA50和TPA.Slesak et al[21]对48例胰腺癌及74例慢性胰腺炎术前患者进行了血清TPS和CA19-9联合监测, 结果显示70%的胰腺癌和19%的慢性胰腺炎患者血清CA19-9升高, 100%的胰腺癌和22%的慢性胰腺炎血清TPS升高, 胰腺癌的血清TPS和CA19-9水平均显著高于慢性胰腺炎, 根据ROC曲线血清TPS以200 U/L为截断值几乎可完全鉴别胰腺癌和慢性胰腺炎, 临床价值优于CA19-9.

3.5 大肠癌

Mishaeli et al[22]对137例结、直肠癌患者进行36 mo的随访监测, 结果显示发生转移者血清TPS升高阳性率显著高于无病生存者(75% vs 32%, P<0.001), 而CEA升高阳性率分别为33.3%和1.3%(P<0.001), TPS预测术后复发比CEA更敏感, 可作为复发的预测因子, 有助于决定Dukes B2患者是否进行术后辅助化疗.Berglund et al[23]检测87例进展期结、直肠癌患者化疗前后血清TPS、CEA、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF), 结果显示TPS预测化疗效果的敏感性高, 与CEA、VEGF、bFGF联合应用并不增加TPS的预测价值.

总之, TPS作为反映肿瘤细胞增殖活性的特异性标志物, 与其他反映肿瘤体积的标志物相结合, 可以使肿瘤的诊断更全面.虽然TPS在大部分上皮源性肿瘤中的独立诊断作用与其他肿瘤标志物相比并不突出, 可是在选择肿瘤治疗方案、监测病情、判断复发和转移方面有独特的价值.

备注

编辑:王谨晖 审读:张海宁

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