异种胰岛移植的化学免疫抑制治疗

摘要

移植分泌胰岛素的细胞、组织或器官为I型糖尿病(IDDM)患者提供了可靠的治疗手段. 相对于胰腺移植来说, 胰岛移植方法简单、安全、并发症少以及死亡率低, 易于为患者所接受. 但供体短缺及排斥反应目前仍然是制约胰岛移植被广泛应用于临床的主要障碍. 在预防及控制排斥反应中, 免疫抑制药物发挥了巨大的作用. 然而目前的抗排斥反应药物如CsA、FK506等在同种胰岛移植中作用显著, 在异种胰岛移植中却作用甚微. 探索新的免疫抑制药物及药物组合将对解决供体短缺以及排斥反应问题产生深远影响.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: May 13, 2005
Revised: May 29, 2005
Accepted: June 8, 2005
Published online: August 15, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

目前胰岛移植面临的一个严峻问题是同种胰岛供体短缺, 而异种移植的开展为解决这一难题带来了希望. 提高异种胰岛存活的关键是预防和控制排斥反应, 而化学免疫抑制剂对于控制异种胰岛移植排斥反应起十分重要的作用. 用于异种胰岛移植的化学免疫抑制剂主要有早期的环孢霉素A(CsA)和他克罗姆(FK506), 以及近年来出现的15-脱氧精胍素(15-DSG)、雷帕霉素(RPM)、霉酚酯酸(MMF)和新型免疫抑制剂LEF、FTY720等.

1 传统化学免疫抑制剂

1.1 CsA

CsA作为目前临床应用最广泛的免疫抑制剂已有20多年的历史. 通过阻断编码细胞因子白介素(IL)-2的基因转录, CsA可选择性抑制T细胞活化. CsA是一种钙神经毒碱, 可阻断胞质内IL-2转录因子的磷酸化, 从而阻止T细胞内的细胞因子基因的活化. CsA的主要副作用为肾毒性. 有报道[1]对胰岛素释放有不同程度的抑制作用.

在大-小鼠异种胰岛移植中, 移植前若将胰岛进行低温培养, 则可使植入肾被膜下的移植物存活时间明显延长, 同时应用CsA并不能明显延长移植物的生存时间. 另有报道[2]将仓鼠胰岛植入大鼠睾丸组织内, 在应用CsA的情况下使受体血糖正常达230 d以上, 当然这种情况不能排除睾丸作为免疫特惠区对排斥反应的良性影响. 以上结果提示单独应用CsA时对大-小鼠异种胰岛移植排斥反应的影响不大, 其中移植物生存时间延长的表现很可能是与移植前的预处理和移植部位有关.

1991年Morel et al[3]行狗-猪异种胰岛移植, 使用CsA、硫唑嘌呤(AZA)和强的松(PRED)使胰岛移植物有功能存活达数天, 之后移植物很快失去了功能, 可以看出在异种胰岛移植中, 即使应用了CsA, 早期排斥反应仍然可以发生. 为了减少CsA的毒性作用, 增加其在异种胰岛移植中的抗排斥反应作用, Wennberg et al[4]应用CsA联合单克隆抗CD40配基抗体(aCD40L), 使猪-大鼠异种胰岛移植物存活超过12 d, 未见排斥反应, 但远期效果尚不明确.

1.2 FK506

80年代晚期, FK506开始被应用于临床肝移植的研究中, 发现其有比CsA更强的免疫抑制作用, 更能控制排斥反应发生, 延长移植物存活时间. FK506的作用机制与CsA相似, 其与所谓的FK506结合蛋白(FKBP-12)结合, 通过阻断IL-2转录因子的磷酸化过程阻止T细胞内细胞因子的活化. 与此同时其他T细胞活化基因, 如C-MYC、IL-3、GM-CSF、TNF-α、INF-g等重要淋巴因子的基因编码同时受到影响[5], 并抑制混合淋巴细胞反应、细胞毒性T细胞活性以及IL-2R的表达.

临床上应用FK506可发生急性和慢性肾毒性. 静脉注射FK506还可出现一定程度的神经症状, 大多在减量或停用后消失. FK506对胰岛细胞具有毒性作用, 可导致高血糖, 在术后3、6 mo内胰岛素依赖性高血糖发生率分别是15%和20%, 但术后1年则减少至5.5%[6]. 与CsA相比, FK506对肾脏、胰岛毒性较低.

FK506在大鼠、小鼠和猪的同种胰岛移植中对移植物的生存和排斥反应的控制均有改善[7].FK506单独用于异种胰岛移植的报道相对较少, 一例报道[8]将仓鼠胰岛植入大鼠肝内, 联合应用小剂量FK506与15-DSG, 使移植物存活时间明显延长(达30.7 d).Song et al[9]联合应用FK506和CsA于猪-大鼠异种胰岛移植中, 显著延长了移植物的存活时间, 但在第24 d时有些观察组出现了排斥反应的迹象.

1.3 CsA与FK506对胰岛素分泌的影响

研究表明[3]CsA与FK506在胰腺的聚积浓度要远远大于其他器官, 因而直至这一浓度降低之前, CsA与FK506可能对胰岛功能有长期影响. 有研究显示短期应用CsA可见到鼠类B细胞超微结构的改变, 而停止给药后, CsA对胰岛的抑制作用仍可持续达2-3 wk.

不同剂量的CsA和FK506对正常狗静脉注射葡萄糖和给予胰高血糖素引起的胰岛素分泌也会产生明显的抑制作用. 这种对分泌的影响一直持续到停药后至少1 mo; 而对于CsA甚至会持续到停药后4 mo. 另外, CsA还明显抑制狗的自体胰岛移植和同种胰岛移植的胰岛素分泌, 并可能造成B细胞功能的不可逆损害. 研究[10]还显示, 口服FK506可引起了狗葡萄糖-胰岛素的代谢紊乱, 停药后恢复正常, 但应用FK506 4 wk停药, 正常的胰岛素分泌则无法重建.

需要指出的是, 在犬类CsA与FK506的有效使用剂量要比人类高得多. Ricordi et al[11]将10倍于人体治疗剂量的FK506用于裸小鼠肾被膜下人类胰岛移植, 发现对人胰岛有毒性, 而小剂量时则未表现出毒性. 另有实验表明CsA对仓鼠B细胞系和人胰岛的抑制作用分别持续到停药后16 h和48 h.Kaufman et al[12]发现用于人类胰岛移植时, 治疗范围的CsA对胰岛自体移植物无毒性作用. 尽管这些结果可能提示正常起免疫抑制作用的剂量在人类可能对胰岛功能无影响, 但仍需要谨慎的引用这些数据. 因为毕竟不少报道[13]发现, 胰肾联合移植后用CsA治疗的患者出现了B细胞功能缺失.

总之, CsA和FK506对胰岛的长期抑制作用, 可能仅仅反映了大剂量用药时对胰岛B细胞直接的细胞毒性作用, B细胞功能发生了不可逆的丧失. 这提示我们在控制异种胰岛移植物排斥时, 应尽量减少这两种药物的剂量.

2 新型免疫抑制剂

2.1 15-脱氧精胍素

15-脱氧精胍素(15-deoxysper-gulin, 15-DSG)是一种抗肿瘤抗生素, 能够抑制巨噬细胞功能, 减低原发及继发抗体反应, 并可能对控制体液免疫反应特别有效. 与FK506和CsA不同, 15-DSG被证实对培养胰岛的胰岛素分泌无抑制作用.

研究[8]表明15-DSG在仓鼠对大鼠肝内胰岛移植时可明显延长移植物的生存(18.7 d vs 2.9 d);DSG联合抗胸腺细胞球蛋白(ATG)可有效减低胰岛移植物原发性无功能的发生. 而另有研究[14]显示, RATG(抗兔胸腺细胞球蛋白)结合全淋巴照射, 对NOD小鼠异种胰岛移植物的长期生存并无明显作用, 但是与15-DSG合用则表现出协同作用. 在猪对大鼠胰岛移植, Krook et al[15]联合应用一定剂量的CsA与15-DSG(10 mg/kg), 与移植后12 d观察排斥反应发现, 浸润细胞明显减少(偶见), 可见到充足的内分泌细胞, 移植物生存获得显著改善. 可见, 对于大动物, 单独应用15-DSG控制异种胰岛排斥反应很难达到理想效果, 但与其他药物联合使用往往容易获得良好效果.

2.2 LEF

LEF, 化学名为N-(三氟甲基苯)-5甲基恶唑-4-羧酰胺(C12H9F3N2O2), 在体内被转化为活性代谢产物A77 1726. 有证据表明后者干预嘧啶代谢, 抑制T细胞和B细胞增殖和抗体产生[16-17]. 值得一提的是目前尚未发现LEF的任何副作用.

LEF可以延长同种和协同性异种移植物的生存, 逆转正在进行的急性排斥反应, 减少同种特异性抗体的生成. LEF对心肾、小肠、角膜及皮肤等器官移植具有良好的免疫抑制作用, 同时对同种、异种、急性和慢性排斥反应等均有不同程度的改善[18-20], 在这些研究中均发现LEF与CsA有协同作用.

在链脲霉素(STZ)诱发的糖尿病模型鼠类异种胰岛移植中, LEF可预防急性排斥反应的发生, 并可将平均存活时间(MST)由7±2.6 d延长至55.7±12.3 d; 但对自发性糖尿病(NOD)小鼠却无此作用[21].

1995年, Wennberg et al[22]将LEF与其他免疫抑制药物联合应用于胎猪胰岛样细胞团(ICC)大鼠肾被膜下移植, 发现单独应用LEF对排斥反应无明显抑制作用; 而与CsA合用时, 移植后12 d几乎完全控制了异种排斥反应的发生, 仅见少量细胞浸润于ICC周围, 移植物中见到足量(定义为与植入裸鼠体内的情况相同)的内分泌细胞;LEF与FK506或RPM联用对异种胰岛也有保护, 但作用相对较弱.

Wennberg et al[23]又在先前的基础之上进行了包括LEF、CsA、FK506、15-DSG、MMF以及RPM在内的三种以上的免疫抑制药物联合应用的实验. 在植入12 d, 除了LEF与MMF或15-DSG二联组合时可见到大量的胰岛细胞外, 其他的二联组合方案以及各种药物单用时均未见完整的内分泌细胞. 较理想的结果是, 在LEF与CsA和MMF三联应用时病理上可见到足量的内分泌细胞, 仅偶尔可见浸润细胞, 同时浸润细胞的种类也最少, 异种移植物保持良好的功能达100 d以上.

1998年, Mital et al[24]将LEF与CsA及抗淋巴细胞血清组合使用, 应用于猪胰岛小鼠肾被膜下移植, 单用LEF、CsA及抗淋巴细胞血清均较对照组生存时间延长; 使用LEF与CsA时, 生存期延长一倍以上(MST>19 d). 在另一例胎猪ICC对大鼠的异种胰岛移植中, 单用LEF对异种胰岛生存无影响; 与CsA合用12 d则几乎完全预防了排斥反应的发生, 仅偶尔见到浸润细胞, 同时亦可见到足量的胰岛. 与FK506或RPM联用也可以保护移植物, 但不如与CsA联用效果好.

LEF目前还未用于人类胰岛移植, 但其应用于鼠类和猪的良好效果, 尤其是在异种移植方面, 可能预示着在大动物和人异种胰岛移植应用的广阔前景.

2.3 FTY720

FTY720最初发现于一种名为Isaria Sinclairii的子囊菌的培养滤过液中. 化学名为2-氨基-2[2-(4辛苯)乙基]丙烷-1, 3碘盐酸盐. 在主要组织相容性复合物(MHC)不相容的大鼠种系中表现出比CsA和FK506都要强的免疫抑制作用[24].

FTY720的作用机制与FK506和CsA不同, FTY720不会影响IL-2的表达. FTY720的主要特点是引起外周循环淋巴细胞数量明显下降. 以0.1 mg/kg 的剂量给大鼠口服, 可见外周血、胸导管淋巴、淋巴结细胞数量明显减少, 脾中的淋巴细胞也部分减少. 而同时, 外周淋巴结(PLN)、肠系膜淋巴结(MLN)以及Peyer'Patches(集合淋巴结, PP)的淋巴细胞数量明显增加[24-26].

FTY720的免疫抑制作用与减少循环中的淋巴细胞有关. 在正常大鼠活体应用FTY720 3 d可使外周血淋巴细胞数量迅速下降至对照组的3%以下, 而同时不改变胸腺、脾或淋巴结的多个淋巴细胞亚群的总数量或百分比, 口服FTY720 3-6 mo后外周血淋巴细胞数量明显下降, 多形核白细胞数量增加, 中性粒细胞和单核细胞数量不变[27-28].

FTY720口服吸收好, 在血细胞中分布浓度比血浆中好. FTY720的副作用较轻微, 主要有呕吐、腹泻和厌食. 无肾、肝、胰腺及骨髓毒性. 总的来看, FTY720是人工合成的一种真菌代谢产物. 该药毒性小, 免疫抑制作用强, 与CsA、FK506和RPM等均有协同作用, 因而可以用于提高针对细胞因子合成及信号传导过程的药物疗效[29].

单独应用FTY720能阻断同种移植排斥反应, 可延长移植器官存活时间, 可明显延长MHC相容或不相容的大鼠同种心、肝、肾、皮肤移植物和狗、猴肾移植的存活时间[27,29-31]. 另外, 还有研究[28]显示一定剂量的FTY720于大鼠同种移植后3-4 d应用, 仍可延长移植物的存活时间, 提示此药尚可逆转正在发生的排斥反应.

对于异种移植, Miyata et al[32]将FTY720与FK506应用于仓鼠对大鼠的心、肝和皮肤移植中, 发现单独应用FTY720不会延长移植物的生存时间, 但与FK506联合应用则可使后者的免疫抑制作用显著增强.

在同种胰岛移植, FTY720以5 mg/kg口服可使大鼠肝内移植物生存时间较对照组显著延长(12.2±5.6 d vs 2.8±2.6 d)[29]. 目前FTY720用于异种胰岛移植的研究不多. 研究[33]发现, FTY720单用时对成猪胰岛(adult porcine islets, API)大鼠肾被膜下移植物的生存无明显影响; 但FTY720与CsA联合使用时, 不仅浸润细胞数量和种类都明显减少, 而且补体和抗体在移植物上的沉积也减少, 移植12 d后于移植物中仍可见到大量的API.Maeda et al[34]观察到, 联合应用FTY720和CsA使接受API的糖尿病大鼠保持血糖正常达53.0±15.8 d.

FTY720能加强亚治疗剂量的CsA等药物的免疫抑制作用, 减少其用量, 减轻其毒性. 例如, FTY720与亚治疗剂量的CsA对大鼠心脏同种移植物和犬肾脏同种移植物以及大鼠皮肤同种移植物均产生协同作用[26]. 另有报道FTY720与FK506在大鼠的同种移植模型中有协同作用[29].

此外, FTY720能够有效缓解T细胞介导的某些自身免疫反应[35];在FK506无明显作用的情况下, FTY720还可使大鼠同种胰腺移植物生存时间明显延长, 且呈剂量依赖性[36].Suzuki et al[37]研究FTY720与诱发实验性糖尿病模型的关系, 发现尽管FTY720不能减少放射引起的糖尿病发生率, 尽管FTY720本身也可以诱导淋巴细胞特异性凋亡, 但在切除胸腺的大鼠其并不诱发自身免疫性糖尿病.

由于FTY720独特的免疫抑制机制, 对胰岛素分泌的毒副作用小, 加上其对于自身免疫性疾病的控制能力以及对其他免疫抑制药物的协同作用, 提示在未来的异种胰岛移植中, FTY720可能将越来越显示出巨大的应用价值.

备注

编辑:王谨晖 审读:张海宁

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