重症急性胰腺炎继发感染及抗生素的合理应用

摘要

重症急性胰腺炎(SAP)病情凶险, 并发症多, 并发胰腺感染高达40-70%.SAP远期死亡的主要原因是继发感染, 占SAP死亡总数的80%以上.随着对SAP病理生理的深入研究, 抗生素的合理应用在SAP治疗中所起的重要作用日益受到关注, 抗生素可有效减少SAP的死亡率和并发症.本文就SAP继发感染的病因、病原微生物、机制和抗生素应用的种类、给药方式、策略做一综述.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: May 8, 2005
Revised: May 25, 2005
Accepted: May 30, 2005
Published online: July 15, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

重症急性胰腺炎(SAP)的治疗方法一直被国内外众多学者所重视.该病发病急, 临床表现复杂, 合并症多, 治疗虽基本有章可循, 但结果远不令人满意.随着对SAP病理生理研究的深入及治疗措施的进步, 大多数SAP患者能度过急性反应期而进入全身感染期, 而全身感染合并多器官功能不全综合征(MODS)却成为其最主要的死亡原因.SAP并发胰腺感染高达40-70%[1].Buchler et al[2]报道86例急性坏死性胰腺炎(ANP)中, 无菌性坏死的死亡率为1.8%, 而感染性坏死的死亡率为24%.

人们已经认识到, SAP的近期死亡主要由胰腺的坏死范围和其他脏器受累程度所决定, 远期死亡的主要原因是继发性感染, 占SAP死亡总数80%以上.因此, 抗生素在早期非手术治疗中的地位是肯定的, 并已成为SAP预防和治疗继发感染的规范化措施.Bassi et al[3]通过2001/2003年的随机对照试验(RCTs)来评价抗生素治疗SAP的疗效, 其RCTs结果显示, 应用抗生素组的并发症和死亡率明显降低.可见抗生素在SAP中的合理应用可以促进SAP治愈率稳步上升, 有效降低死亡率.

1 SAP继发感染

1.1 病因学方面的研究

目前SAP继发感染的病因尚不明确, 其发生可能与以下因素有关: (1)病理种类: 据统计, 胆源性SAP、术后及创伤性SAP继发感染的发生率高于酒精性SAP.(2)局部和全身情况的变化: 正常胰腺组织本身具有抵御细菌生长的能力, 但一旦出现水肿、坏死, 即成为细菌生长的良好培养基, 极大地增加了继发感染的机会.(3)病期及坏死范围: 随着病期的进展和坏死范围的扩大, SAP继发感染的发生率可呈正比例改变.(4)其他因素: 如治疗SAP时作为器官保护所实施的连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)[4]和治疗时所采取引流、灌洗等措施所导致的一些不可低估的感染的发生.

1.2 引起继发感染的微生物种类

SAP继发感染多由革兰氏阴性菌引起, 最常见者为大肠杆菌(35%)、克雷伯杆菌(25%)和肠球菌(24%), 其他感染菌为葡萄球菌(14%)、假单孢菌(11%)、变形杆菌(8%)、链球菌(7%)、肠杆菌(7%)、类杆菌(6%)和厌氧菌(6%)[5].大量资料证实, 从SAP感染的胰腺及胰周培养出的细菌多数为大肠和末段回肠常驻菌, 依次为大肠埃希杆菌属、变形杆菌属和粪肠球菌属[6].真菌感染主要见于长期使用多种抗生素的患者.Isenmann et al[7]对77例感染性坏死的病原学检查结果, 单菌感染占69%, 以大肠杆菌、金黄色葡萄球菌居多; 多菌感染占31%, 以大肠杆菌、肠球菌联合感染居多.

1.3 SAP继发感染的机制

SAP继发感染是病原微生物、宿主和环境三大因素相互作用的结果, 而免疫功能低下和腹腔内存在坏死病灶常为其重要原因, 且致病菌一般为侵袭力不强的肠源性条件致病菌, 这与SAP存在的机体免疫力下降及肠屏障功能受损而导致肠道菌群移位有关[8].SAP继发感染的来源分为胆源性和肠源性.但现已证实引起SAP继发感染的细菌主要来源于肠道菌群移位, 即肠源性[9].肠道黏膜屏障功能受到严重削弱后细菌得以突破肠黏膜而侵入机体, 实验证明影响细菌移位的因素有三个: (1)肠道微生态失调而导致细菌生长.SAP时肠道功能的改变, 如肠动力减弱, 肠腔积液、积气, 肠管扩张等, 为肠道内细菌的过度繁殖创造了条件, 引起以革兰氏阴性菌为主的肠道需氧菌过度增殖, 而双歧杆菌和乳酸杆菌明显减少, 破坏了肠道微生态的平衡.(2)宿主免疫防御功能削弱.Saidakhmedova[10]对比观察了急性胰腺炎患者和健康人的免疫功能状况, 发现胰腺炎患者的全身免疫系统尤其是T淋巴细胞功能下降, T淋巴细胞减少可增加机体的易感性.Kylanpaa-Back et al[11]用流式细胞仪分析了急性胰腺炎患者血液中巨噬细胞的免疫功能状态, 发现在疾病早期很快就出现机体免疫功能减退的现象, 尤其是重度患者的人类白细胞抗原DR位点(HLA-DR)阳性单核细胞的构成比表现为低表达或下降很快, 巨噬细胞吞噬功能低下, 清除细菌的能力下降.(3)肠黏膜屏障的破坏.SAP时存在着肠道血流减少和缺血再灌注损伤的现象, 可直接损伤肠道组织, 是改变肠道通透性的重要因素.肠道是人体最大的细菌及内毒素储存库, 但因存在完整的肠黏膜屏障功能, 正常情况下并不损害机体健康.Ammori et al[12]发现, SAP患者肠道通透性明显增加.SAP时, 肠黏膜屏障受到损害, 主要通过肠系膜淋巴结-胸导管-体循环轴途径发生细菌及内毒素移位, 移位至胰腺的细菌可致胰腺坏死继发感染.同时, 机体产生和释放大量细胞因子及炎性递质, 激活炎性细胞并释放氧自由基、蛋白酶和细胞因子, 作用于肠道加重肠黏膜损伤, 削弱屏障功能[13].以上任何一个因素均可增加细菌移位的可能性.细菌移位后可在多个脏器中形成继发性感染, 甚至全身性败血症.细菌和内毒素的协同作用, 还将激活吞噬细胞, 并释放出一系列具有损伤作用的炎症递质, 诱发全身炎症反应综合征(SIRS), 危害极大[14].

2 抗生素的应用

2.1 SAP抗生素应用的种类

由于抗生素并不是通过血液途径到达坏死的胰腺组织, 而是通过胰管和胰液的弥散, 为此选择应用有效抗生素须遵循以下原则: (1)能够通过血-胰屏障.(2)能在胰腺组织中达到有效浓度.(3)能有效抑制胰腺感染常见的致病菌.在众多抗生素中: (1)碳青胺酰类能覆盖多数革兰氏阴性菌、厌氧菌等, 广谱、强效, 耐药菌极少, 但对铜绿假单孢菌、嗜麦芽窄食单孢菌等敏感率极低.(2)第三代头孢为广谱抗生素, 但长期应用易诱导产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠杆菌的繁殖.(3)喹喏酮类抗生素在胰腺坏死组织中能达到稳定的药物浓度, 对革兰氏阳性菌抗菌活性较好, 但对革兰氏阴性菌较差.(4)甲硝唑或替硝唑能较好地透过血-胰屏障, 而且甲硝唑及替硝唑对厌氧菌有效且脂溶性大, 可与(2)(3)联合应用, 是目前公认的辅助性抗炎药[15].(5)氟康唑对绝大多数念珠菌有效, 可口服、静脉给药, 且能通过血-脑屏障和血-胰屏障[16].氟康唑为目前抗真菌药的首选用药, 必要时可选用两性霉素B, 但两性霉素B虽可快速清除真菌, 但并不能改善预后.

耐药菌出现时可选用万古霉素等治疗.其主要针对肠源性革兰氏阴性杆菌, 配伍选用能通过血-胰屏障的抗生素如喹喏酮类、头孢他啶、亚胺培南、甲硝唑等[17], 能大大降低感染的并发症的发生[18].

2.2 抗生素给药方式的革新

胰腺组织内抗生素的浓度高低直接关系到抗生素治疗SAP的疗效, 主要由两大因素所决定: 其一为药物自身穿透胰腺组织的能力, 即抗生素对于胰腺组织的渗透率的高低; 其二为抗生素的给药方式.当胰腺本身存在病变时, 胰腺自身将出现不同程度的微循环紊乱、血液回流障碍等.尿中肠道脂肪酸结合蛋白(IFABP)浓度是判断肠道缺血的敏感指标, Rahman et al[19]通过测定尿中IFABP证实, SAP患者肠道血流灌注明显减少.SAP时, 由血管内皮细胞产生的内皮素(ET)增多, 而ET是迄今为止活性最强的一种缩血管递质.ET对急性胰腺炎微循环的损害作用, 文献报道几乎完全一致.ET使胰腺微血管持续痉挛, 并与胰腺腺泡ET受体结合, 促进钙离子大量内流(钙超载), 损伤胰腺细胞; ET还收缩冠脉血管影响心肌的血供, 减少心输出量, 致胰腺缺血; 同时ET减少胰腺血流, 使红细胞血流速度下降65-75%, 机能毛细血管密度下降45%, 引起胰腺腺泡坏死, 是介导胰腺炎由水肿性向坏死性转变的恶化因子[20].这些因素极大地影响了抗生素对于胰腺组织的渗透率.Hayashi et al[21]的对比实验证实, 静脉输入抗生素时胰腺局部的药物浓度仅为外周血的40%左右, 而且下降很快, 细菌培养和胰腺组织坏死的阳性率均在50%左右.所以研究新的给药方式, 提高胰腺组织内药物浓度成为目前SAP非手术治疗中的热点.1996年Takeda et al[22]提出通过区域性动脉灌注(regional arterial irrigation, RAI)蛋白酶抑制剂及抗生素来治疗SAP.研究表明RAI治疗可以提高胰腺局部的药物浓度, 胰动脉区域灌注局部药物浓度可达静脉途径给药的6倍以上, 并且保证抗生素等药物100%作用于靶器官, 提高局部疗效, 减少药物造成的全身副反应.但RAI在病程后期由于SAP并发胰周包裹性积液、脓肿或假性囊肿而几乎无效.成明富et al[23]在CT介导下对上述并发症进行穿刺术, 通过抽吸、注入一定量抗生素治疗获得了成功.显然, 此项技术较手术切除来说, 优点在于成功率高、并发症少、疗效肯定、死亡率低, 可反复进行, 因此具有极大的推广价值.

通过腹腔镜下行腹腔灌洗引流术也是一种新的抗生素给药方式, 在灌洗液中加入敏感抗生素等, 可以增加灌洗疗效.腹膜及胰腺被膜为生物半透膜, 有良好的渗透扩散作用和分泌吸收功能.由于腹腔灌洗引流具有一定的透析作用, 可以滤过血液中形成并加重SIRS的细胞因子和炎症递质, 抑制肠道细菌移位, 降低全身炎症反应和腹腔脓肿的形成; 腹腔灌洗引流可以促使局部坏死组织排出体外; 稀释腹腔渗液中的胰酶, 减轻胰酶对周围组织的自身消化, 阻止病情进展; 缓解腹内高压, 减轻腹膜和胰腺外侵犯的发展, 有利于病情控制.腹腔灌洗术的主要适应证为: 经系统的重症监护治疗后, 病情仍发展迅速、非手术治疗无效、或者腹腔内压进行性升高、腹膜刺激征持续不缓解或逐渐加重、范围逐渐扩大者[24].腹腔灌洗停止标准: 体温、WBC计数恢复正常, 腹腔引流液变清, 腹膜刺激征及自觉症状消失, 灌出液中淀粉酶正常.本法具有以下优点: (1)创伤少、术时短、操作简便, 能及早遏制病情恶化, 缩短病期, 减少住院时间和费用; (2)以微创的手段能基本实现早期开腹手术所进行的操作, 安全可靠, 适应证变宽; (3)置管准确, 灌洗充分, 引流彻底; (4)能最大限度减少胰腺术后继发感染的机会; (5)对出现腹腔室隔综合征或腹压明显增高的患者, 避免开腹手术关腹困难或二次关腹的发生[25]; (6)能使患者较平稳度过急性反应期, 为后续治疗创造条件.

2.3 抗生素治疗的新策略

SAP继发感染应用抗生素的降阶梯治疗是2001-03在比利时举行的第21届急诊医学及加强监护国际会议上提出的一种抗生素治疗新策略.所谓"降阶梯"含义为, 初始治疗选用的抗生素要有足够的抗菌覆盖面, 并根据细菌培养及药敏结果, 尽快降低抗菌谱的覆盖面, 转入目标性治疗.通常抗生素的经验性治疗一般疗程为1 wk, 进一步抗感染应根据病菌培养结果采用针对性治疗, 过长时间的广谱抗菌会促使真菌感染[26].而一部分学者[27]不同意用严格的时限来决定停药, 他们认为只要患者全身中毒症状减轻, 体温正常, 即可果断停药.如果进入SAP后期, 即胰腺囊肿和胰周囊肿及包裹性积液形成, 在无继发性感染迹象的前提下, 即可停用抗生素.

总之, 目前我们在临床上强调遵循个体化治疗方案, 胰腺感染的菌群在改变, 菌种在增加, 菌株的耐药性在增强, 在很大程度上给SAP临床"细菌战争"增加了难度, 当然也对抗生素的合理应用提出了更高的要求.因此, 为了确保SAP治愈率稳步上升, 对抗生素的合理应用的研究仍须不断深入的进行.

备注

编辑: 王谨晖 审读: 张海宁

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