修回日期: 2005-04-20
接受日期: 2005-04-27
在线出版日期: 2005-06-28
目的: 观察拉米夫定(lamivudine, LAM)耐药的慢性乙型肝炎患者继续使用拉米夫定治疗的临床疗效.
方法: 定期观察89例出现拉米夫定耐药继续使用拉米夫定治疗或停用拉米夫定的慢性乙型肝炎患者临床结局, 观察项目包括临床症状、ALT、乙型肝炎病毒血清学标志、HBV DNA.
结果: 43例继续用药患者, 24 wk和48 wk病毒学应答为16例(37.2%, P<0.05)和15例(34.9%, P<0.05); 生化学应答为17例(39.5%, P<0.05)和14例(32.6%, P<0.05); HBeAg转阴分别为8例(18.6%, P>0.05)和5例(11.6%, P>0.05); HBeAg血清转换分别为5例(11.6%, P>0.05)和5例(11.6%, P>0.05).46例停用拉米夫定患者, 24 wk和48 wk病毒学应答分别为8例(17.4%)和7例(15.2%); 生化学应答为28例(60.9%)和32例(69.6%); HBeAg转阴分别为4例(8.7%)和5例(10.9%); HBeAg血清转换分别为3例(6.5%)和4例(8.7%).
结论: 拉米夫定对发生拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者仍有部分疗效, 可以继续使用; 发生拉米夫定耐药后继续或停用拉米夫定, 都是相对安全的.
引文著录: 陆德云, 赵连三, 王甦. 拉米夫定耐药的乙肝患者继续使用拉米夫定治疗的临床疗效. 世界华人消化杂志 2005; 13(12): 1475-1478
Revised: April 20, 2005
Accepted: April 27, 2005
Published online: June 28, 2005
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2005; 13(12): 1475-1478
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v13/i12/1475.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v13.i12.1475
拉米夫定(lamivudine, LAM)是一种新的脱氧核苷类似物, 1998-12作为I类新药被国家药品监督管理局批准应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗.随着其在临床的广泛应用, 耐药变异越来越成为广大学者关注的焦点.对于发生耐药后是否继续服药及其疗效如何的问题, 目前尚无一致意见.本文对两组89例患者进行了对比观察.
2002-06/2004-10间在我院肝炎门诊接受拉米夫定治疗的HBeAg阳性慢性乙肝患者, 89例接受拉米夫定(英国葛兰素史克公司生产, 商品名"贺普丁")治疗, 每天100 mg顿服.入选标准: (1)所有病例诊断均符合2000-09月西安会议制定病毒性肝炎防治方案标准; (2)开始接受拉米夫定治疗后, 血清中HBV DNA拷贝数一度下降, 然后在服药过程中, 又上升两个对数级; ALT测定超过正常值上限2倍, 但低于10倍; (4)HBeAg阳性, 抗-HBe阴性; (5)排除其他肝炎病毒合并感染和诱发肝炎活动的其他病因.
本研究分为A组(治疗组)和B组(对照组).A组继续拉米夫定治疗48 wk, B组停用拉米夫定治疗, 改服保肝药观察48 wk.进入本研究前检测肝功能、乙肝病毒标志物(ELISA法)和HBV DNA(荧光定量PCR法)等作为基线值, 进入研究后前12 wk每4 wk复查肝功能, 以后每12 wk复查肝功能, 第24、48 wk检测乙肝病毒标志物和HBV DNA, 同时观察临床症状及体征.在整个观察过程中, 上述所有的检测均在四川大学华西医院实验医学科进行.疗效判定标准: HBV DNA <103拷贝/mL(阴性)或HBV DNA下降两个对数级为有效病毒学应答."HBeAg阴转"指血清HBeAg以所采用的ELISA法已不能被测出, "HBeAg血清转换"指HBeAg阴转, 而且抗-HBe阳转.
统计学处理 计数资料进行χ2检验.
A组43例, 男40例, 女3例, 拉米夫定平均服药时间60 wk, B组46例, 男42 例, 女4例, 拉米夫定平均服药时间 57 wk.全部病例完成48 wk观察, 无病例退出.
拉米夫定是第一个批准用于治疗慢性HBV感染的核苷类似物, 其化学名为2', 3'二脱氧硫代胞嘧啶(3TC).其作用靶位是抑制具有逆转录活性的HBV DNA聚合酶, 可干扰HBV DNA的合成, 中止DNA链的延长, 有效抑制HBV的复制.拉米夫定具有口服吸收完全、半衰期长、毒副作用小和抑制HBV复制迅速等优点.我国429例患者参加的多中心、随机、双盲、对照治疗结果显示: 拉米夫定治疗用药12 wk HBV DNA累计阴转率为92.2%, ALT复常率60.3%.1年的HBV DNA持久阴转率为79.6%, ALT复常率为70.9%.拉米夫定的主要缺点是长期应用会导致YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸)变异和停药后反跳.
在长期接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者中, 拉米夫定耐药的发生率随用药时间的增加而升高, 主要是HBV P区发生变异, 临床研究证实主要为YMDD变异, 初次拉米夫定治疗1年时YMDD变异发生率为14-32%, 2、3、4年发生率分别为38%、49%、66%.拉米夫定变异多发生于用药9 mo后, 近已观察到有些拉米夫定再治疗患者发生耐药突变的时间相对提前.
临床判定拉米夫定耐药的标准是: 在拉米夫定治疗的过程中, 出现HBV DNA的阴转或下降, 然后又上升2个对数级, 不论ALT是否异常.根据现有资料, 对于拉米夫定耐药患者的处理措施有: (1)继续服用拉米夫定; (2)停用拉米夫定, 改用其他药物抗病毒治疗, 如干扰素和阿德福韦酯等; (3)停用拉米夫定, 改用保肝治疗.继续服用拉米夫定的理论依据是变异病毒的复制能力及与DNA多聚酶的结合能力均低于野生型HBV, 继续拉米夫定的治疗, 仍然能够持续抑制野生病毒株, 能使大部分患者获益, 仍然能够获得组织学、生化甚至病毒学好转或稳定.如果出现耐药后立即停药, 野生株HBV的复制又会占优势, 导致病情反复甚至病情恶化.由于目前尚无更好的治疗药物, 因此不少医生在患者出现拉米夫定耐药的临床征象后, 仍让其在严密监测下继续应用拉米夫定.有学者[1]证实了拉米夫定耐药后继续使用拉米夫定治疗患者能够获得组织学、生化甚至病毒学好转或稳定.然而也有学者在研究中发现, 拉米夫定耐药后继续用药与不用药临床结局没有明显区别.台湾学者Liaw et al[2]在对134例出现乙肝病毒rt M204I/V变异的患者进行为期1年的观察后发现: 继续拉米夫定治疗的66例患者肝炎复发和失代偿率分别为54%和7%, 68例中断拉米夫定治疗的患者肝炎复发和失代偿率分别为67%和11%, 两组间均无统计学意义.HBeAg血清转换率治疗组为19%, 而对照组35%, 两组间无统计学意义.结论: 当发生rt M204I/V变异后继续拉米夫定治疗并无益处.应用拉米夫定治疗中出现耐药变异是否继续用药, 其结果如何, 目前尚未能达成共识.本研究的目的就是观察拉米夫定耐药后继续拉米夫定治疗与中断治疗的临床结果.
本研究的纳入病例虽然未进行HBV的YMDD变异检测, 但均出现了上述的拉米夫定耐药现象.作者观察的结果表明拉米夫定耐药后继续治疗24 wk有37.2%的患者出现病毒学应答, 而对照组(即停用拉米夫定)只有17.4%的患者出现病毒学应答, 有统计学意义; 继续治疗48 wk有34.9%的患者出现病毒学应答, 而对照组只有15.2%的患者出现病毒学应答, 有统计学意义.治疗组病毒学应答疗效好于对照组.这说明拉米夫定耐药后继续应用拉米夫定仍然可以使部分患者的HBV DNA受到抑制, 但与对野生病毒株作用相比, 拉米夫定对变异株的抑制作用明显减弱.体外研究证实拉米夫定对变异株的抑制常数增加了8-25倍.本研究还显示随着治疗时间的延长, 治疗组的病毒学应答率并没有随之上升, 提示拉米夫定耐药的出现对其抗病毒疗效产生了较大影响, 临床上出现拉米夫定耐药后, 如有其他抗病毒药物选择, 建议选用其他抗病毒药物或者联合其他药物治疗.临床资料证明, 发生拉米夫定耐药后改用阿德福韦酯或者加用阿德福韦酯能够取得较好疗效[3-4].最近有资料报道替诺福韦也对拉米夫定耐药株有较强的抑制作用[5].如果无其他抗病毒药物可选择, 仍然可以继续服用拉米夫定, 部分患者仍可从中受益.
治疗组与对照组HBeAg转阴和血清转换率在24 wk和48 wk均未能显示出统计学意义的差异来.换言之, 发生拉米夫定耐药后, 继续拉米夫定治疗在血清学应答方面并不优于保肝治疗.拉米夫定的优势在于快速抑制HBV DNA的复制, 对于HBeAg血清转换作用较弱, 当病毒变异后更影响其疗效.
本研究显示拉米夫定耐药后治疗24 wk仅有39.5%的患者出现ALT复常, 而对照组却有60.9%的患者出现ALT复常, 两组比较有统计学意义.治疗48 wk仅有32.6%的患者出现ALT复常, 而对照组却有69.6%的患者出现ALT恢复正常, 有统计学意义差异, 对照组优于治疗组.本研究显示拉米夫定耐药后继续拉米夫定治疗可以使1/3左右的患者保持肝功能正常, 其中治疗组ALT恢复正常主要发生于出现病毒学应答的患者中, 而停用拉米夫定改用保肝药却可以使2/3的患者肝功能保持正常, 同时两组均没有患者出现病情恶化.本研究显示, 发生拉米夫定耐药后保肝治疗恢复肝功能方面疗效优于继续拉米夫定治疗.如果患者出现拉米夫定耐药, 继续服用拉米夫定且未能出现病毒学应答, 那么ALT复常的可能性较小, 对于这一部分患者建议改用其他药物治疗.本研究还显示, 发生拉米夫定耐药后, 停用拉米夫定是相对安全的, 并不会出现病情恶化, 但应注意密切观察病情变化.对于目前由于各种原因不适于再行抗病毒治疗的患者, 改为保守治疗(保肝治疗)也是可行的.
总之, 慢性乙肝患者在使用拉米夫定过程中出现耐药现象后, 拉米夫定的疗效将会降低.继续坚持用药在血清学应答和ALT复常方面并不能使患者获益; 不过, 继续使用拉米夫定2 4wk, 仍然可使超过1/3的患者获得病毒学应答的效果(而停药组则不到1/5); 然而, 继续延长用药直至48 wk, 并不能进一步提高病毒学应答率.这就启示我们, 从临床及卫生经济学评估的角度来考虑, 当患者出现拉米夫定耐药现象后, 继续长期使用(超过24 wk)拉米夫定的意义可能不大; 此时, 倘若有其他抗病毒药物可供选择, 建议改用其他抗病毒药物.本研究结果还显示, 发生拉米夫定耐药后, 无论继续使用或停用拉米夫定(改用保肝药物)都是相对安全的, 并没有出现病情恶化的病例, 国外也有类似报道[6].但是, 仍应注意加强对患者病情的随访观察.
编辑: 王谨晖 审读: 张海宁
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