修回日期: 2005-04-08
接受日期: 2005-04-09
在线出版日期: 2005-06-15
细胞凋亡又称程序性细胞死亡, 是细胞由一系列基因调节控制的自主性的有序死亡.细胞凋亡的形态学上主要表现为细胞皱缩、染色质浓染和出现凋亡小体.凋亡小体具有完整的膜结构, 内含部分细胞质、细胞器和破碎的细胞核成分, 形成的凋亡小体由邻近的正常细胞和吞噬细胞清除, 其内容物不会因外泄而引起炎症反应.急性胰腺炎与细胞凋亡关系方面的研究起步较晚, 许多机制未能完全阐明, 本文针对急性胰腺炎细胞凋亡和调控的研究进展进行综述.
引文著录: 张喜平, 刘达人, 田华. 急性胰腺炎细胞凋亡的研究进展. 世界华人消化杂志 2005; 13(11): 1340-1343
Revised: April 8, 2005
Accepted: April 9, 2005
Published online: June 15, 2005
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2005; 13(11): 1340-1343
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v13/i11/1340.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v13.i11.1340
近年来的研究已证实细胞凋亡(apoptosis, APO)参与了急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的病理生理过程.细胞凋亡是指细胞接受某种信号或受到某些因素刺激后为了维持内环境稳定而发生的一种主动性消亡过程, 属于细胞的自杀性死亡.细胞凋亡又可称之为程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD), 因他常涉及一系列的基因激活、表达以及调控等作用.1995年Kaiser et al[1]首先通过五种不同方式诱导急性胰腺炎模型进行观察发现胰腺炎症状的严重程度与胰腺细胞的凋亡发生率呈负性相关, 此后细胞凋亡成为AP研究的热点领域.细胞凋亡与坏死有着本质的区别[2].其形态学特点为[1]: 细胞膜完整, 体积缩小[2]; 核染色质浓缩聚边, 断裂[3]; 细胞膜出泡, 其中包裹有部分细胞器, 有或没有核碎片, 形成凋亡小体[4]; 凋亡小体被吞噬细胞或其他细胞吞噬, 不引起炎症反应.
近年研究还认为细胞凋亡参与AP的发病机制有两种: 一种是受基因调控, 另一种是受非基因调控, 基因调控又分为直接调控和间接调控, 但具体的调控机制尚未阐明.研究AP细胞凋亡的调控机制, 对进一步阐明急性坏死性胰腺炎(acute necrosis pancreatitis, ANP)及多脏器功能不全综合征(multiorgan dysfunction syndrome, MODS)的机制具有重要意义.
1995年Kaiser et al[1]用不同方法诱导了4种大鼠的ANP模型和1种AEP模型, 在每一种ANP模型中都出现了大量的坏死胰腺细胞, 却很少有凋亡细胞; 而水肿型胰腺炎仅有少量坏死细胞, 却有大量凋亡细胞.从而认为水肿型胰腺炎未向坏死型发展可能是由于凋亡细胞对腺泡细胞具有保护作用, 提出胰腺炎症的严重程度与胰腺细胞的凋亡发生率呈负相关.Bhatia et al[3]用1-氰2-羟基-丁烯CHB诱导大鼠胰腺腺泡细胞凋亡, 然后在不同的时间间隔诱发胰腺炎, 结果动物的胰腺炎病变严重程度有明显的差别, 最明显的效果见于在胰腺腺泡细胞凋亡发生不可逆阶段(即凋亡小体出现后)诱发的动物胰腺炎病情较轻; 而在凋亡小体出现前(即可逆阶段)诱发的动物胰腺炎病情较重; 胰腺腺泡凋亡细胞被清除后再诱发的动物胰腺炎中则见不到炎症减轻的效果.Saluja et al[4]用缺乏胆碱的饲料诱发小鼠水肿型胰腺炎, 然后用含胆碱的饲料使其胰腺炎得以恢复, 从而诱导胰腺腺泡细胞的凋亡, 再向小鼠腹腔内注入大剂量的蛙皮素诱发AP, 与对照组相比胰腺坏死程度明显减轻, 但过度诱导凋亡会加重胰腺的损害.He et al[5]还采用细针穿刺的方法证实了水肿性胰腺炎患者胰腺腺泡细胞发生凋亡.这些研究说明只有在胰腺腺泡细胞凋亡的不可逆阶段诱发胰腺炎才能达到减轻胰腺炎病情的最佳效果, 在某些阶段二者可以互相转化, 已经进入凋亡途径的胰腺腺泡细胞在可逆阶段有可能会转为细胞坏死而加重病情.
2.1.1 直接基因调控: (1)bcl-2: bcl-2是从与滤泡性淋巴瘤相关的t(14∶18)染色体易位的断裂点克隆到的一种基因, Bcl-2蛋白位于线粒体内膜、核膜和内质网的膜性部分.bcl-2基因家族的一些基因如bcl-X、mcl-1、ced-9对细胞凋亡有抑制作用; 而另一些基因如bax、bak、bad对细胞凋亡则有促进作用[6].bax和bcl-2是细胞凋亡调控系统两个重要成分, 当bax形成二聚体时便会诱导细胞凋亡; 随着bcl-2表达的增强, 越来越多的bax二聚体将分开, 与bcl-2结合成比bax二聚体更稳定的bax-bcl-2异源二聚体, 从而抑制了bax二聚体的促凋亡作用[7].正常胰腺组织中未见bcl-2基因的表达[8].Gomez et al[9]在蛙皮素诱导的大鼠AP模型研究中, 用免疫组化方法确定细胞凋亡, 用Northern 印迹法分析凋亡相关基因, 结果示胰腺细胞的bcl-X、bax、p53mRNA水平在AP时短暂显著升高, 以上实验均提示bax和bcl-X有促进细胞凋亡的作用.(2)Fas/FasL系统: Fas/FasL系统参与外周T淋巴细胞克隆的清除和活化的T淋巴细胞的调亡, 具有免疫下调的作用[10], 在重症胰腺炎中通过Fas/FasL系统促进T淋巴细胞调亡引起CD4+T细胞水平的降低导致免疫功能的损害[11].在小鼠胰胆管结扎诱导AP后胰腺细胞FasL mRNA表达显著升高, 参与胰腺细胞的凋亡, FasL mRNA表达水平与AP的病情呈负相关[12], FasL的表达缺失导致巨噬细胞的增生和重症AP的发生.因此Fas/FasL系统的变化与AP的病程进展有明显的相关性, 在AP后期, Fas/FasL系统诱导的细胞凋亡也参与了胰腺实质细胞的修复.(3)p53基因: 正常p53(野生型p53)基因使细胞凋亡抑制基因及蛋白表达降低, 从而促使细胞凋亡.p53的生物化学功能是一种转录因子, 在细胞的G1期监视细胞基因组的完整性.当DNA损伤时, p53的N末端会因磷酸化而影响其和DNA结合的能力[13]与之结合, 直到损坏的DNA得到修复.如果修复失败, 便能有效的诱发细胞凋亡.一些实验证明p53通过上调靶基因bax, 抑制bcl-2基因, 调控细胞凋亡[14].Masamune et al[15]发现溶血磷脂酰胆碱可诱导胰腺腺泡细胞株AR4-2J细胞表达野生型p53 mRNA, 引发细胞凋亡, 在10-25 mmol/L范围内呈剂量依赖关系, 当剂量≥50 mM时则引起细胞裂解, 细胞株的凋亡不能被蛋白激酶C和Caspase抑制剂所抑制.(4)还有研究显示Caspase家族[16-17]、胰腺炎相关蛋白[18]等也参与了细胞凋亡的调控.
2.1.2 间接基因调控: (1)肿瘤坏死因子(TNF): TNF主要分为由活化T细胞产生的TNF-α和活化单核细胞产生的TNF-α, 后者是参与炎症反应的重要因子.TNF-α参与AP的炎症反应主要是通过增加毛细血管通透性, 并导致局部缺血和血栓形成; 诱发IL-1、IL-6、IL-8等并继发生成炎症递质如血小板活化因子、前列腺素、一氧化氮(NO)和白三烯等, 从而引起一系列连锁反应, 加重了细胞损伤[19].其在AP中的作用还可能是通过诱导胰腺腺泡细胞凋亡而实现的, 机制可能是TNF-α激活T细胞表达FasL, FasL再与靶细胞结合促使其发生细胞凋亡, 这个过程与单纯坏死明显不同.Yasuda et al[12]在AP小鼠胰腺组织上测到TNF-αmRNA的表达, 认为TNF-α可通过诱导胰腺腺泡细胞凋亡, 改善预后.(2)IL-1: IL-1是一种由胰腺产生的前炎症细胞因子, Fink et al[20]曾在诱导胰腺炎模型前给予IL-1受体拮抗剂进行干预, 结果发现阻断IL-1受体(IL-lR)能显著降低胰淀粉酶的释放和胰腺组织的坏死, 且呈剂量依赖关系.Norman et al[21]则进一步利用基因工程技术证实, 不管是IL-lR基因缺乏或是经药物阻断IL-lR都能显著减少胰酶的释放和减轻胰腺的空泡形成、水肿、坏死和炎症, 且动物的生存率也得以提高.IL-6主要由单核细胞在IL-1、TNF等诱导下产生.他有强烈致炎活性, 可直接作用于血管内皮细胞, 使其通透性增加, 导致大量炎性渗出, 可与TNF-α等协同, 构成炎症递质网络, 血清IL-6的水平可以反映AP的严重度[22-24].可以推测IL-lR的激活虽然不是胰腺炎发生的必须因素, 但对胰腺炎时胰腺的炎症、损伤即胰腺炎的发展可能具有一定影响.(3)一氧化氮: 是近年来发现的一种新的细胞信使, 其结构简单、半衰期短、化学性质活泼, 广泛存在于生物体内各组织器官, 由血管内皮细胞产生并释放, 参与机体内多种病理生理过程.许多研究显示, 一氧化氮在AP或是重症AP的病程中起保护作用.Molero et al[25]研究一氧化氮与AP的关系时, 发现一氧化氮合成酶抑制剂(L-NAME)能增加淀粉酶、脂肪酶和髓过氧化物酶活性, 加重胰腺组织损害.同样Werner et al[26]在雨蛙肽诱导的AP动物模型中也观察到一氧化氮供体可减少胰腺组织白细胞浸润, 提高组织氧饱和度, 而一氧化氮合成酶抑制剂则产生相反的影响.Konturek et al[27]通过静脉输入蛙皮素法制成急性水肿型胰腺炎, Dobosz et al[28]利用向胰胆管内注射牛磺胆酸钠制成重症急性胰腺炎, 均证明以L-精氨酸阻断内源性一氧化氮后胰腺损伤显著加重, 并伴随胰腺血流量明显下降.一些学者还认为, 一氧化氮可介导细胞凋亡, 应用抑制一氧化氮产生的放线菌素D、环己酰亚胺和一氧化氮合成酶抑制剂明显抑制胰腺腺泡细胞的凋亡, 且研究还提示TNF-α最初也是促使IL-1产生大量的一氧化氮, 而致使胰腺细胞凋亡, 但是体机制尚未阐明.
Wada et al[29]对结扎了胆胰共同通道的大鼠AP模型进行研究发现随着时间的推移, 胰腺导管上皮细胞增殖明显、凋亡很少, 形成AP后期特征之一: 导管管状复合体, 后者有腺泡细胞的某些特点和功能, 内含一些酶原与颗粒, 随之, 胰腺炎病情逐渐好转.他们还对bcl-2和增殖细胞核抗原(PCNA)进行检测, 结果显示在结扎了胆胰共同通道的大鼠AP模型中, 胰腺导管上皮细胞的bcl-2表达在第4、5 d高于对照组2-5倍.
尽管有关蛋白和RNA合成抑制剂抑制细胞凋亡的有关研究已证实, 蛋白大分子合成是细胞凋亡的另一重要生化特征, 同时证实细胞凋亡是一种由内在基因编码调控的细胞死亡方式, 但是一些损伤因子直接或间接损伤DNA也能致细胞凋亡, 如缺血再灌注(I/R)等.这些现象表明细胞凋亡除受基因调控外还受非基因调控.Fujimoto et al[30]应用选择性鼠胰尾部I/R的实验模型, 用DNA凝胶电泳方法观察细胞凋亡情况.结果I/R后48 h发现胰腺细胞凋亡的典型DNA梯形图谱.该实验表明缺血再灌注可诱导胰腺细胞凋亡.Kimura et al[31]以TUNEL法研究在肾上腺切除的鼠的胰腺可见胰腺细胞大量凋亡, 凋亡指数(AI)随时间而急剧增加, 给予肾上腺切除术鼠和假手术鼠均注雨蛙胶诱导胰腺炎, 结果以TUNEL法检测肾上腺切除术鼠胰腺细胞AI值明显高于假手术鼠.
在AP病程中, 因黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤以及通过吞噬细胞的呼吸爆发途径、磷脂-花生四烯酸途径和线粒体及微粒体途径产生了大量氧自由基(oxygen free radical, OFR).OFR是胰腺炎病因之一, 并影响其病程发展及预后.超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)是OFR的特异性清除酶, 可转化O2.-为H2O2, 后者在过氧化酶作用下还原为H2O, 缺氧时从线粒体呼吸链中泄漏的OFR基增多导致大量的SOD过度消耗, 使血浆中SOD活性下降[32].OFR还可通过促进内皮素(ET)的mRNA或ET基因表达, 使ET的合成或释放增加[33], 可能是加剧胰腺缺血、缺氧恶性循环与发生、发展的关键.刘建生et al[34]研究表明, AP时血浆中SOD含量降低, 间接证明AP过程中产生大量OFR.减少并清除OFR, 有助于减轻AP时胰组织损伤及阻断其向坏死型胰腺发展.有研究表明, 硝普钠(SNP)通过提供外源性一氧化氮可以改善胰腺血液循环, 从而减轻胰腺缺血缺氧环境, 使SOD活性升高, 胰腺的病损减轻[35].提示外源性一氧化氮作为OFR的清除剂, 可阻止中性粒细胞过氧化作用, 减少OFR的作用, 从而对AP起保护作用.
此外, 近年来核因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)在AP发病机制中的作用成为一个新的研究热点, 是否参与胰腺炎时的细胞凋亡值得关注.NF-κB是普遍存在于细胞质中的具有基因转录调节作用的蛋白质因子, 是转录调节蛋白Rel家族成员之一, 参与多种炎性细胞因子基因表达的调控, 是AP发病机制中的早期分子事件[36].研究如何抑制NF-κB的激活, 减少促炎基因的表达, 从而减轻组织损伤和炎症反应, 在AP的治疗上具有重要的意义.在正常生理情况下, NF-κB以二聚体的无活性形式存在于胞质内, 并与NF-κB的抑制分子(inhibitoryκB, IκB)非共价结合形成三聚体而无法进入细胞核发挥作用.当机体细胞在氧自由基水平升高[37]、缺血-再灌注损伤、内毒素血症[38]等应激状态下, IκB受IκB激酶作用磷酸化降解而使NF-κB活化进入细胞核, 活化的NF-κB结合于特异的DNA位点从而启动促炎症分子基因的转录, 引起TNF-α、IL-6mRNA等的强烈表达, 产生大量的炎性细胞因子, 促发炎症递质的"瀑布样级联反应", 加速SAP病情演变, 出现多系统功能损伤.因此抑制NF-κB的激活可能是阻止SAP病情发生发展的重要环节.过度活化的粒细胞及其分泌的炎症递质在AP病程中起着关键性的作用.他可以通过"扳机样作用"触发炎症递质的"瀑布样级联反应"而使得AP炎症不断扩散、恶化.有学者[39]研究了NF-κB活化在大鼠ANP肺损伤中的作用和NF-κB抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)的作用, 认为NF-κB活化在ANP肺损伤发病机制中起作用, 抑制NF-κB活化可改善大鼠ANP肺损伤.裴红红et al通过大鼠的动物实验发现NF-κB参与了水肿性和坏死性胰腺炎的发病, 水肿型胰腺炎较坏死性胰腺炎NF-κB表达强度明显减弱, 认为可能是由于水肿型胰腺炎时存在着细胞凋亡的保护机制所引起[40-41].但是, NF-κB作为一个重要的凋亡调节因子, 在AP中的作用尚未见到正式报道, 笔者正在进行有关NF-κB与AP中细胞凋亡关系的实验研究, 有望发现其中的一些奥秘.
迄今为止AP的确切发病机制尚未完全清楚, 一些研究提示胰腺腺泡细胞发生凋亡可减轻AP的严重程度[42-43], 这为研究AP的发病机制和治疗提供了新的研究思路.
编辑: 徐协群 审读: 张海宁
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