基础研究 Open Access
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世界华人消化杂志. 2005-05-15; 13(10): 1190-1193
在线出版日期: 2005-05-15. doi: 10.11569/wcjd.v13.i10.1190
胃癌和胃癌前病变组织FHIT基因的杂合性丢失
刘平, 游思洪, 张小勇, 张道富, 丁小健
刘平, 游思洪, 南京医科大学第一附属医院肿瘤科 江苏省南京市 210029
张小勇, 张道富, 南京医科大学第一附属医院消化科 江苏省南京市 210029
丁小健, 南京医科大学第一附属医院中心实验室 江苏省南京市 210029
刘平, 男, 1955-10-28生, 江苏省如皋市人, 汉族, 1985年南京医科大学硕士, 主任医师, 副教授, 主要从事消化系恶性肿瘤防治的临床研究.
基金项目: 江苏省医学重点人才135工程资助项目, No. 52-2001.
通讯作者: 刘平, 210029, 江苏省南京市广州路300号, 南京医科大学第一附属医院肿瘤科. liupinga@yahoo.com
电话: 025-83718836-6415 传真: 025-83724440
收稿日期: 2005-01-28
修回日期: 2005-02-15
接受日期: 2005-02-26
在线出版日期: 2005-05-15

目的: 检测脆性组氨酸三联体基因在胃癌和胃癌前病变(肠上皮化生、不典型增生)中的杂合性丢失(LOH), 分析LOH在胃癌发生中的作用.

方法: 用PCR的方法检测胃癌42例, 不典型增生44例, 肠上皮化生组织51例和自身正常对照组织中FHIT基因多态性位点D3S1234, D3S1300的LOH.

结果: 胃癌组、不典型增生组、肠上皮化生组在D3S1234位点的LOH发生率分别为32.4%(11/34), 28.6%(10/35), 10%(4/40);在D3S1300位点的LOH发生率分别为33.3%(12/36), 32.4%(11/34), 7.7%(3/39).胃癌组、不典型增生组在D3S1234 和D3S1300位点的LOH发生率显著高于肠上皮化生组.胃癌组和不典型增生组之间在D3S1234, D3S1300位点的LOH发生率均无统计学差异.

结论: FHIT基因的LOH可能是胃癌形成过程中的早期事件, 在胃癌发生发展过程可能发挥了一定的作用.

关键词: 胃肿瘤; 胃癌; 癌前病变; 脆性组氨酸三联体; 杂合性丢失
引文著录: 刘平, 游思洪, 张小勇, 张道富, 丁小健. 胃癌和胃癌前病变组织FHIT基因的杂合性丢失. 世界华人消化杂志 2005; 13(10): 1190-1193
Heterozygosity loss of fragile histidine triad gene in gastric cancer and precancerous lesions
Ping Liu, Si-Hong You, Xiao-Yong Zhang, Dao-Fu Zhang, Xiao-Jian Ding
Ping Liu, Si-Hong You, Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Najing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Xiao-Yong Zhang, Dao-Fu Zhang, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Najing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Xiao-Jian Ding, Central Laboratory, the First Affiliated Hospital of Najing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Supported by: 135 project for outstanding person in medicine of Jiangsu Province, No. 52-2001.
Correspondence to: Dr. Ping Liu, Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China. liupinga@yahoo.com
Received: January 28, 2005
Revised: February 15, 2005
Accepted: February 26, 2005
Published online: May 15, 2005

AIM: To detect the loss of heterozygosity (LOH) of fragile histidine triad (FHIT) gene in gastric cancer and precancerous lesions (dysplasia and intestinal metaplasia), and to analyze its role in the carcinogenesis of gastric cancer.

METHODS: The LOH at microsatellites loci D3S1234 and D3S1300 of FHIT gene were measured in samples of gastric cancer (n = 42), dysplasia (n = 44), intestinal metaplasia (n = 51) and their corresponding normal tissues by (polymerase chain reaction) PCR.

RESULTS: The rates of LOH at D3S1234 locus were 32.4%(11/34), 28.6%(10/35) and 10%(4/40) in gastric cancer, dysplasia and intestinal metaplasia respectively, and the ones at D3S1300 locus were 33.3%(12/36) , 32.4%(11/34) and 7.7% (3/39) respectively. The LOH rates at D3S1234 and D3S1300 loci in gastric cancer and atypical hyperplasia were higher than that of intestinal metaplasia (P<0.05, P<0.01 for D3S1234 and D3S1300 respectively). No significant difference of LOH rate was found between gastric cancer and dysplasia.

CONCLUSION: The loss of heterozygosity of FHIT gene may be an early event in the tumorigenesis of gastric cancer.

Key Words: Stomach neoplasms; Gastric cancer; Precancerous lesion; Fragile histidine triad; Loss of heterozygosity
0 引言

胃癌的发病机制至今仍未完全明确.人们一直致力于研究胃癌的基因改变, 试图在基因水平阐明胃癌的发病机制, 探索基因的异常改变用于高危人群筛查、早期诊断的可能性.近年脆性组氨酸三联体(fragile histidine triad, FHIT)抑癌基因引起人们的重视, 我们检测了胃癌、胃癌前病变(胃黏膜肠上皮化生、不典型增生)患者FHIT基因的杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH), 并对其意义进行探讨.

1 材料和方法
1.1 材料

胃癌42例来自南京医科大学第一附属医院胃镜室2002-10/2003-03采集的胃镜活检标本, 男28例, 女14例, 年龄38-82(平均60.0)岁, 另取距离肿瘤边缘5 cm以上的正常胃黏膜作为自身对照;胃癌的新鲜组织在胃镜下取活检后, 立即投入液氮中冷冻, 然后置于-80℃冰箱中保存备用.胃黏膜不典型增生44例, 男28例, 女16例, 年龄16-75(平均56.9)岁;胃黏膜肠上皮化生51例, 男27例, 女24例, 年龄34-70(平均54.1)岁.肠化生和不典型增生组织均来自南京医科大学第一附属医院病理科保存的石蜡包埋标本, 包括病变组织和作为自身对照的正常胃黏膜.切取厚20 μm的切片, 置于1.5 mL的Eppendorf管中保存备用.引物由上海博亚生物技术有限公司合成, MBI Fermentas生产的Taq DNA聚合酶购自晶美生物工程有限公司, dNTPs购自南京生兴生物技术有限公司, PCR仪为MJ Research的PTC-200, 凝胶成像系统为UVP公司的产品.检测FHIT基因的多态性位点D3S1300, D3S1234, 引物序列见表1, 参照文献[1-2]设计, 由上海博亚生物技术有限公司合成.

表1 引物序列表.
引物对名称引物对序列目的片段退火温度
D3S1300F: 5'-AGCTCACATTCTAGTCAGCCT-3'1≈155 bp57℃
R: 3'-GTAGACCCCTTAACCG-5'1
F:5'-ACAAAGGAACGTCATGTGGTAGG-3'2
R:3'-CCGTAAGGTGCTTCTTATTTGTCG-5'2
D3S1234F:5'-CCTGTGAGACAAAGCAAGAC-3'≈111 bp57℃
R:3'-AATCGGGACACGGATTACAG-5'
1为巢式PCR的外侧引物对;
2为巢式PCR的内侧引物对.
1.2 方法

新鲜组织用常规的酚-氯仿法提取DNA;蜡块切片经二甲苯脱蜡, 无水酒精置换出二甲苯, 蛋白酶K消化(55℃ 3 h或37℃过夜), 然后如同新鲜组织一样用酚-氯仿法提取DNA.提取的DNA溶解于pH 8.0的TE缓冲液中, 用6 g/L的琼脂糖电泳鉴定样品中的DNA, 紫外分光光度计测定样品的A260, A280, 计算样品DNA含量及纯度.PCR反应体系为1×PCR缓冲液(无MgCl2)、2.5 mmol/L MgCl2、200 μmol/L dNTPs、Taq DNA聚合酶1U、0.6 μmol/L引物、DNA模板200 ng, 加灭菌三蒸水至终体积50 μL.扩增D3S1234位点的反应条件为94℃预变性5 min, 94℃变性45 s, 57℃退火45 s, 72℃延伸1 min, 共40个循环, 最后一个循环在72℃延伸7 min.扩增D3S1300位点采用巢式PCR的方法, 外侧反应的反应条件为94℃预变性5 min, 94℃变性45 s, 57℃退火45 s, 72℃延伸1 min, 共30个循环, 最后一个循环在72℃延伸7 min;内侧反应的反应条件为94℃预变性5 min, 94℃变性30 s, 57℃退火30 s, 72℃延伸45 s, 共30个循环, 最后一个循环在72℃延伸5 min.PCR反应结束后, 取出反应管, 置4℃冰箱保存备用.取5×上样缓冲液1.5 μL加PCR产物6 μL, 选用浓缩胶50 g/L、分离胶80 g/L聚丙烯酰胺凝胶进行电泳, 鉴定PCR扩增产物, 银染, 染色结束后, 凝胶置于两层干胶膜中, 于37℃烘箱中烘烤过夜, 干胶用凝胶成像系统扫描, 所获得的凝胶图像用Gel-Pro Analyzer 4.0凝胶分析软件进行分析.当患者为某一多态性位点的杂合子时, 相应正常对照组织的PCR扩增产物在聚丙烯酰胺凝胶电泳图上表现为两条等位基因条带, 可用于杂合性丢失(LOH)分析, 若父方与母方等位基因条带无明显区分(纯合子), 则为无多态信息, 不进行LOH分析;杂合性丢失的判定:与对照相比较, 杂合性条带缺失或光密度减少一半以上;微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)的判定:条带数目增加或电泳迁移率改变, 因为MSI影响LOH的判断, 故对于某一多态性位点, 如果出现MSI, 则被排除在LOH的分析之外[3-5].

统计学处理 组间比较采用χ2检验, P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

FHIT基因的多态性位点D3S1234, D3S1300均能扩增出PCR产物, 其目的片段的大小与理论值相符.胃癌组、不典型增生组和肠上皮化生组在D3S1234位点的杂合性比率分别为81.0%(34/42), 79.5%(35/44), 78.4%(40/51), 各组之间的差异无统计学意义(P>0.05);胃癌组、不典型增生组和肠上皮化生组在D3S1300位点的杂合性比率分别为85.7%(36/42), 77.3%(34/44), 76.5%(39/51), 各组之间的差异亦无统计学意义(P>0.05).但LOH发生率的差异具有统计学显著性(表2).

表2 不同胃组织在D3S1234和D3S1300位点LOH发生率.
组织D3S1234D3S1300
胃癌11/34(32.4%)a12/36(33.3%)b
不典型增生10/35(28.6%)a11/34(32.4%)b
肠上皮化生4/40(10.0%)3/39(7.7%)
aP<0.05,
bP<0.01 vs肠上皮化生.

胃癌组、不典型增生组在D3S1234位点的LOH发生率显著高于肠上皮化生组(P<0.05), 二者在D3S1300位点的LOH发生率显著高于肠上皮化生组(P<0.01).胃癌组和不典型增生组之间在D3S1234, D3S1300位点的LOH发生率均无统计学差异.典型电泳图见图1, 2.

图1
图1 胃癌、不典型增生、肠上皮化生D3S1234位点的典型电泳图. 数字代表标本号, "c"代表各个标本的自身对照箭头所指处为等位基因条带杂合性丢失(LOH).
图2
图2 胃癌、不典型增生、肠上皮化生D3S1300位点的典型电泳图. 数字代表标本号, "c"代表各个标本的自身对照箭头所指处为等位基因条带杂合性丢失(LOH).
3 讨论

胃癌在我国发病率和死亡率很高, 其治疗效果和远期生存率与诊断确立时的临床分期相关, 早期胃癌有相当一部分可以治愈, 但进展期后, 这种可能性很小.多年来, 人们一直在寻找与胃癌发生相关的基因异常, 研究了许多与胃癌相关的癌基因[6-10]、抑癌基因[11-15]、凋亡调节基因[16-19]、微卫星不稳定性[5,20-22]等, 但目前真正能用于临床实践者很少.脆性组氨酸三联体FHIT基因是肿瘤抑制基因, FHIT-缺陷小鼠(FHIT+/-, 和-/-)对肿瘤的易感性增高, 更易于发生各种肿瘤[23-25].FHIT蛋白可能通过与微管的相互作用而发挥他的肿瘤抑制剂活性[26], 也能诱导细胞凋亡和细胞周期改变, 出现G0/G1停滞[27].如果抑癌基因的一对等位基因中的一条已经失活, 那么另一条只要再经过一次突变、失活, 就可以导致该抑癌基因失活, 促使肿瘤发生[28].FHIT基因内部或附近的多态性位点很多, 而D3S1234和D3S1300位于该基因内含子5之内[29], 检测这两个位点常被研究者用于FHIT基因杂合性丢失的研究, 在胃癌中可见到FHIT基因的改变, 包括纯合性缺失(homozygous deletion)、杂合性丢失(LOH)等[30-34].对于FHIT基因改变的方式、频度、在胃癌发生中的作用、以及与临床病理参数的关系, 各家的报道不尽相同.Gemma et al[30]分析了40例原发性胃癌FHIT基因的等位基因缺失(allelic deletion), 结果D3S1234位点为7/24(29.2%), D3S1300位点为8/29(27.6%);而Tamura et al[32]在23例原发性胃癌中只发现2/16(13%)的病例在D3S1300显示杂合性丢失.我们的研究显示, 42例胃癌在D3S1234位点的LOH发生率为32.4%(11/34), 在D3S1300位点的LOH发生率为33.3%(12/36), 与Gemma et al的结果相仿, 而与Tamura et al的结果有一定差异.这些差异一方面可能与不同研究者采用的研究方法差异有关, 另一方面也可能反映了所研究人群的不同遗传背景的差异.

胃癌的形成是按照"肠上皮化生→不典型增生→胃癌"的过程演进的, 肠上皮化生不一定发展到胃癌, 但不典型增生, 特别是重度不典型增生很可能进展到胃癌.我们研究显示, 胃癌组与不典型增生组在D3S1234位点和D3S1300位点的LOH发生率均高于肠上皮化生组, 而胃癌组与不典型增生组之间在D3S1234位点和D3S1300位点的LOH发生率则无统计学差异.提示早在不典型增生的时候部分患者FHIT基因已发生LOH, 该基因的LOH可能是胃癌形成过程中的早期事件.本研究首次报道了不典型增生和肠上皮化生组织在D3S1234和D3S1300位点的LOH的发生情况(国内外尚未见相关报道), 但检测这两个位点的LOH能否用于胃癌高危人群的筛查以及胃癌的早期诊断, 尚需要深入研究.另外, LOH只是使得一对等位基因中的一条失活, 那么在肿瘤发生的过程中另一条是如何失活的？FHIT基因启动子区的高甲基化可能是调节该基因表达的机制[35], 但在胃癌中尚未见这方面的报道, 有必要在这方面进行研究.

编辑:潘伯荣 审读:张海宁

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