食管小细胞癌的临床病理及免疫组织化学研究

摘要

目的: 研究食管小细胞癌(small cell carcinoma, SmC)的临床病理和免疫组织化学特征以及可能的组织起源.

方法: 采用光镜观察和组织化学及免疫组织化学技术, 对6(男4, 女2)例食管SmC的病理存档资料进行回顾性研究.

结果: 溃疡型5例, 蕈伞型1例.单纯性SmC 2例, 伴鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SqC)复合性SmC 4例, 免疫组织化学细胞角蛋白(CK)、细胞膜抗原(EMA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)阳性率均为100%, 突触素(Syn)和嗜铬素A(CgA)分别为83.3%和50.0%;P53阳性率100%;Ki-67阳性率83.3%.

结论: 食管SmC是一种少见的高度恶性的食管肿瘤, 具有向上皮和神经内分泌分化的特性, 可能起源于食管黏膜的多潜能干细胞.

关键词: 小细胞食管癌; 免疫组化; 病理

Small cell carcinomas of esophagus: a clinicopathological and immunohistochemical study

Er-Zeng Zhao, Jian-Zhong Zhang, Ming Zhang, Qing-Ping Jing, Yan-Hua Zheng

Er-Zeng Zhao, Jian-Zhong Zhang, Ming Zhang, Qing-Ping Jing, Yan-Hua Zheng, Department of Pathology, the 306th Hospital of Chinese PLA, Beijing 100101, China

Correspondence to: Er-Zeng Zhao, Department of Pathology, the 306th Hospital of Chinese PLA, Beijing 100101, China.

Received: February 14, 2005
Revised: March 15, 2005
Accepted: March 22, 2005
Published online: May 15, 2005

Abstract

AIM: To observe the clinical and pathological characteristics of small cell carcinoma (SmC) of the esophagus and to investigate its possible tissue origin.

METHODS: Six cases (4 males and 2 females) of small cell esophageal carcinoma were retrospectively studied by light microscopy after Haematoxylin and Eosin (HE), histochemical and immunohistochemical staining.

RESULTS: The tumors showed ulcer formation in 5 cases and fungiform in 1 case. Microscopically, two cases were of the pure small cell type, and four were squama cell carcinoma (SqC). Immunohistochemistry revealed all The positive rates were all 100% for cytokeratin (CK), epithelial membrane antigen (EMA) and neuron specific enolase (NSE), and 83% and 50% for synaptophysin and chromogranin A (CgA) respectively. The expression of P53 protein and ki-67 nuclear antigen (Ki-67) were 100% and 83.3% respectively.

CONCLUSION: The esophageal SmC is a rare tumor with high malignancy and has the potential to differentiate to epithelium and neuroendocrine tissues. It originates probably from multipotential primitive stem cells in the esophageal mucus.

Key Words: Small cell esophageal carcinoma; Immunohistochemistry; Pathology

0 引言

食管小细胞癌(small cell carcinoma, SmC)是一种少见的高度恶性食管肿瘤, 在病理形态、免疫表型和生物学行为上均有其特殊性.我们收集6例原发性食管SmC进行光镜、组织化学和免疫组织化学研究, 旨在探讨其临床病理和免疫组化特征以及可能的组织起源.

1 材料和方法

1.1 材料

我院1986-04/2003-04住院手术食管癌168例, 其中6例为原发性食管SmC, 男4例, 女2例.年龄54-64(平均58.5)岁.主要临床症状为进行性吞咽困难伴胸骨后疼痛.均行食管肿瘤根治术.除1例术后时间短(2 mo)外, 其余5例中有4例于术后1年内死亡(80%), 1例于术后14 mo死亡.

1.2 方法

标本经40 g/L甲醛固定, 石蜡包埋, 常规切片, HE和S-P(streptavidin-peroxidase, S-P)法免疫组织化学染色, 部分病例做Gremelius嗜银染色.所用一抗细胞角蛋白(CK)、上皮膜抗原(EMA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、嗜铬素A(CgA)、突触素(Syn)、P53(p53 protein, P53)、Ki-67(ki-67 nuclear antigen, Ki-67)、白细胞共同抗原(LCA)及S-P试剂盒购自北京中山生物技术有限公司, 操作方法按说明书进行.P53及Ki-67细胞核阳性指数判定标准:每例计数500个癌细胞, 计算阳性细胞所占百分比.<25%为(-), ≥25%为(+), ≥50%为(++), ≥75%为(+++).

2 结果

肿瘤位于食管上段1例, 中段3例, 下段2例.溃疡型5例, 蕈伞型1例.光镜:癌细胞小, 形态较均一, 呈圆形、卵圆形或短梭形, 胞质少, 核深染.呈片状、巢状、条索状或列兵式分布.单纯性小细胞癌(pure small cell carcinoma, PSmC)2例, 胞核呈短梭形或泪滴样, 分裂象多见(图1A), 并可见菊形团结构.伴有SqC的复合性小细胞癌(combind small cell carcinoma, CSmC)4例(图1B), 其中以SqC占绝对优势2例, 以SmC占优势2例.SmC和SqC分界清楚, 彼此之间未见明显移行.除1例未找见淋巴结外, 其余淋巴结癌转移4/5例(80%), 其中见于PSmC 1例, CSmC 3例.转移癌组织成分为SmC 3例, SqC 1例.

图1 食管小细胞癌 HE×400. A: 单纯性; B: 复合性.

上皮性标记物CK和EMA表达均阳性(图2A), 其中SqC成分亦同时表达阳性;神经内分泌标记物NSE皆阳性(图2B)、Syn阳性 5例、CgA阳性3例(图2C), SqC成分均表达阴性.SmC对CK, EMA和NSE, Syn或CgA 4项阳性5例.P53阳性6例, 4例呈强阳性.Ki-67阳性5例(表1).LCA均为阴性.Gremelius嗜银染色反应阳性2例, 嗜银颗粒呈棕黑色, 充满胞质(图3).

表1 食管小细胞癌免疫组化染色结果.

No	CK	EMA	NSE	CgA	Syn	P53	Ki-67
1	+	+	+++	++	+	++	+
2	++	+	+	++	+	++	+++
3	++	++	+++	-	+	+	+
4	+	++	+	+	+	+	-
5	+	+	+	-	+	++	++
6	+	+	+	-	-	++	++

图2 食管小细胞癌, 免疫组化染色. A: CK阳性 SP×200; B: NSE阳性; C: CgA阳性 SP×400.

图3 食管小细胞癌, 嗜银染色反应阳性(Gremelius法×800).

3 讨论

食管SmC 1952年由Mekesliu首先报道, 至2001年国外文献报道200例[1], 至1999年国内文献报道不足200例[2].食管SmC的发病率各家报道不一.国外文献报道占同期食管恶性肿瘤的1.85%-2.8%[1,3-4], 国内报道占同期食管癌的3.6%-5.2%[2,5-7], 本组占我院同期手术切除食管癌的3.6%.食管SmC多发生在50岁以上老年人, 文献报道平均55.5-62岁[2,6,8], 本组平均58.5岁.临床表现主要为进行性吞咽困难, 胸骨后疼痛.在生物学行为上, SmC更具侵袭性, 易早期发生转移.Osugi et al[4]报告9例, 术前淋巴结转移率为100%.文献报道诊断时淋巴结转移率为64.0%-74.5%[5,8-9].本组除1例不详外, 5例中4例发生淋巴结转移, 转移率为80%.未治疗患者平均生存期为6 mo, 1年内死亡率高达79.1%-88.9%[1,10].本组除1例术后时间短外, 其余5例中有4例于术后1年内死亡, 1年内死亡率为80%, 与文献报道基本一致.

食管SmC的病理组织形态和生物学行为与肺SmC相似, 各家对其显微镜下组织分型不尽一致.国内李祥周et al[6]将其分为燕麦细胞型、淋巴细胞样型、中间细胞型和混合型4种亚型.夏和顺et al[10]将其分为单纯小细胞型、中间型和混合型3种亚型.国外Briggs et al[11]则将其分为燕麦细胞癌和非燕麦细胞样小细胞癌2型.在生物学行为、免疫表型和预后上, 有限的文献报道SmC各亚型间未显示有明显差异.参照1999年4月WHO公布的新的肺癌组织学分类[12], 依据肿瘤的细胞形态和类型, 本组将食管SmC分为PSmC和CSmC两型.PSmC癌细胞小, 胞质少, 形态相对均一.胞核呈圆形、短梭形或泪滴样, 深染.呈片状、巢状、条索状或列兵式分布, 可见菊形团结构.CSmC中, 非小细胞癌成分最常见的为SqC和腺癌.SmC和SqC分界清楚, 彼此之间未见明显移行.本组4例为CSmC, 占66.7%, 非小细胞癌成分均为SqC.组织学上, 食管SmC易与恶性淋巴瘤、胚胎型横纹肌肉瘤、小细胞性恶性黑色素瘤等小细胞肿瘤混淆.免疫组化对SmC与其他小细胞肿瘤的鉴别具有重要参考价值.SmC对上皮性标志物CK、EMA或/和神经性标志物CgA、Syn的表达阳性, 而其他小细胞肿瘤则缺乏表达, 以此可资区别.NSE、Syn和CgA在食管 SmC中的表达各家报道不一[5,10], NSE和CgA阳性率分别在75%-93%和50%-97%之间, Syn则低于30%.本组NSE阳性率100%, 高于文献报道, 但缺乏特异性, 部分SqC亦见有表达.CgA的阳性率仅为50%, Syn明显高于文献报道, 阳性率达高达83.3%.CK, EMA和NSE, Syn或CgA 4项阳性达83%, 联合应用对 SmC的病理诊断有重要意义.P53是一种肿瘤抑制基因, 该基因的失活或突变可以导致多种肿瘤的发生.Ki-67是一种与细胞增殖相关的非组核蛋白, 主要功能是参与细胞的合成代谢, 其活性增高可以促进肿瘤细胞增殖.由表1可见, P53和Ki-67在SmC中呈高表达.提示食管SmC的发生与P53基因失活或突变和Ki-67的活性增高可能有关.

食管和呼吸系器官同属于原始前肠衍生物, 黏膜内存在APUD细胞.所以, 早年认为食管SmC来自食管黏膜内的APUD细胞.近年来, 进一步研究认为, 食管SmC来源于内胚层的原始多潜能干细胞, 在肿瘤的发生过程中向神经内分泌细胞方向分化[6,12].本组6例SmC中4例见有SqC;2例嗜银染色均阳性;免疫组化结果显示, 食管SmC对上皮性标记物CK、EMA和神经内分泌标记物NSE、Syn、CgA同时表达阳性, 表明食管SmC具有向上皮和神经内分泌肿瘤双向分化的特性.组织学、组织化学和免疫组织化学的发现提示食管SmC可能起源于食管黏膜的多潜能干细胞.

备注

编辑:潘伯荣 审读:张海宁

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