Th1/Th2细胞亚群与炎症性肠病的关系

摘要

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)指原因不明的非特异性肠道炎症性疾病, 包括克罗恩病(Crohn's disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC). 其发病多与遗传、环境及免疫反应异常有关, 是一种多基因参与的作用于免疫系统和靶器官的疾病. 但是其病因和发病机制至今尚未被完全阐明, 在治疗上仍存在较多问题, 例如有相当一部分患者对氨基水杨酸类、激素和免疫抑制剂等治疗药物不敏感以及药物的毒副作用等. 所以重视对IBD的研究, 深入研究其发病机制将是十分有意义的. 目前, 免疫因素在IBD的发病学中最为肯定, 也是IBD的发病机制研究中与治疗目标最接近者. 很多证据提示, 作为免疫系统重要组成部分的CD4⁺T细胞在IBD的发病中起重要作用, Th1/ Th2亚群的平衡失调可能是IBD发病的重要机制之一. 包括细胞因子、 STAT4和STAT6等转录因子在内的许多因素参与了对Th1和 Th2亚群分化过程的调节.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: April 10, 2004
Revised: April 12, 2004
Accepted: April 20, 2004
Published online: August 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

在西方发达国家, IBD的患病率很高, 大约1%-2%[1], 有关IBD的研究一直十分活跃. 近年来, 随着我国报道IBD病例的增多, 人们认识到国人IBD的发病情况呈上升趋势, 预计此病还将逐年增加[2]. IBD的发病多与遗传、环境及免疫反应异常有关. 现从IBD免疫机制异常的角度, 阐述T细胞Th1/ Th2亚群及其调节因素与炎症性肠病的关系, 着重说明几个关键的Th1/ Th2类细胞因子和转录因子在IBD发病中的作用.

1 T细胞免疫异常及T细胞亚群在IBD发病机制中的作用

1997年Sartor et al[3]提出免疫调节异常在IBD的发病中占有中心地位的假说并被广泛接受. 在免疫系统中, T细胞占有极其重要的地位, 在肠道菌群的增生反应中起重要作用[4]. T细胞的多种功能是由不同的T细胞亚群协同完成的. 1986年, Mosmann et al[5]首先根据长期培养的小鼠 CD4⁺T细胞分泌细胞因子和介导免疫功能的不同, 将其分为Th1和 Th2两个亚群, Th1细胞以表达IFN-γ和IL-2为主, Th2细胞以表达IL-4, IL-5, IL-10为主. 近年来, 越来越多的证据表明Th1和Th2在介导机体免疫应答过程中扮演着不同的角色. 2002年Neurath et al[6]用Th1细胞表达IFN-γ和TNF-β而Th2细胞表达IL-4, IL-5, IL-9, IL-13来表述Th1和Th2亚群. Th1/Th2失衡一直被认为是IBD的发病机制之一[7-8], 对CD而言, 考虑主要是Th1的疾病. 对于UC, 研究者们意见不一. 有人认为UC与Th2细胞密切[9], 但近来也有研究认为UC是Th1和 Th2共同作用的结果, 在早期可能Th1反应增强, 而晚期以Th2反应占优势. Sawa et al[10]通过实时RT-PCR检测UC患者肠道各种细胞因子mRNA的扩增, 发现Th1和Th2细胞因子IL-1β, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12p40 , IFN-γ和TNF-α等的表达都明显比正常对照组高. UC与Th1和Th2何者更为密切, 这些现象究竟属于原发还是继发, 有待进一步研究.

2 Th1和Th2分化的调节因素及其在IBD中的作用

T细胞的发育受到多种因素的调节. 有许多因素可以调节Th1和Th2的增生和分化, 主要包括细胞因子、激素、抗原和抗原呈递细胞、转录因子等. TH细胞发育成为成熟Th1细胞或Th2细胞的过程是一个有关发展性调控基因表达的有用模型, 许多证据表明这一过程还有很多有待研究的地方. 各种因素是如何影响分化的正是目前研究的热点.

2.1 细胞因子

细胞因子(cytokine)指主要由免疫细胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多肽. 在免疫应答过程中, 多种细胞因子对细胞间相互作用、细胞的生长和分化(包括Th1和Th2的增值和分化)有重要的调节作用. 细胞因子与其相应受体结合后, 通过多种途径将信号传递到细胞核内, 促进或抑制特定靶基因的表达. 由于基因工程技术的迅速发展, 许多细胞因子的cDNA克隆获得成功并获得了高活性基因表达产物, 这给细胞因子研究提供了必要前提, 细胞因子正成为当今免疫学研究中一个十分活跃的领域. IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, TNF-β, IFN等属于促炎细胞因子, 其中多数因子由单核细胞以及巨噬细胞产生, 参与细胞免疫反应. 抗炎细胞因子包括IL-4, IL-5, IL-10, IL-13等, 主要由T细胞产生, 参与体液免疫反应. Th1和 Th2因子之间的平衡决定着促炎细胞因子与抗炎细胞因子之间的平衡[11], 促炎细胞因子与抗炎细胞因子之间的平衡失调被视为炎症性肠病的一个重要发病机制[12].

2.1.1 促进Th1分化和增值的细胞因子: 目前认为IFN-γ和 IL-12是促进Th1分化的主要细胞因子. IFN-γ即γ干扰素, 主要由T细胞和NK细胞产生, 有着广泛的免疫调节作用. CD4⁺T细胞中, Th1是产生 IFN-γ的主要细胞. IFN-γ促进Th1分化主要通过两种途经: (1)通过阻抑Th2的分化而使Th1的分化占优势; (2)在抗原的致敏过程中, IFN-γ和 IL-12直接调节Th1的分化[13]. IL-12是细胞免疫中非常重要的细胞因子, 主要由抗原提呈细胞产生, 其次为B细胞. IL-12能促进Th细胞向Th1的分化, 还可通过促进T细胞和NK细胞的增生而使IFN-γ的产生增加, 从而发挥对Th2的抑制和对Th1的促进作用. CD时IFN-γ由肠黏膜固有层单个核细胞(LPMCs)自发性分泌, 其产生受到局部炎症反应细胞数量的限制.

2.1.2 促进Th2分化和增生的细胞因子: 白介素-4(IL-4)对Th2的分化最为关键, 能刺激Ⅰ型和Ⅱ型两种受体, 促进Th2的分化. IL-4的浓度越高, 他对Th1细胞产生INF-γ的抑制作用就越强. IL-4主要由CD4⁺T细胞Th2亚群产生, 能抑制巨噬细胞和T细胞功能, 对B细胞、T细胞、肥大细胞、单核细胞、造血细胞都有免疫调节作用. 有研究认为CD患者肠道组织IL-4 mRNA表达明显减少, 在UC则改变不明显[14]. 也有研究表明UC患者IL-4 mRNA表达减少[15]. IL-4在IBD中的作用仍有待研究. IL-13 与IL-4共用Ⅱ型受体, 与IL-4在结构和功能上有许多相似之处, 在调节超敏反应、黏液分泌过多和Th2型肠道炎症时起重要作用[16].

2.2 转录因子

在辅助性T细胞(T help cells, Th)向Th1和Th2分化过程中, 除细胞因子外, STAT6, STAT4, GATA3等转录因子也具有重要的调节作用. 许多数据表明一些重要的转录因子对Th1细胞和Th2细胞的程序性基因表达有启动作用, 大多数细胞因子通过特异性的激活转录因子来调节特征性基因的表达. 目前认为决定Th1极化的转录因子有STAT1, STAT4和T-bet, 决定Th2极化的转录因子有STAT6, GATA-3和c-maf [17-20], 这些转录因子及其他参与T细胞活化的转录因子NF-κB, STAT3, NFAT等均可能成为治疗的靶点[6,21]. 近年来的研究显示T淋巴细胞在分化为效应亚群的极化过程中受调节性转录因子的严格控制, 经历了细胞因子活化, 定向, 沉默和生理性稳定等阶段[22-24], 转录因子在基因表达调控中起关键作用. 许多转录因子如STAT6, GATA3, c-maf, NIP45和 JunB等诱导和增加了Th2细胞因子的生成[25-30]. 大量转录因子的复杂的相互作用调控着个体基因转录的过程, 这些转录因子选择性地与基因启动子的DNA序列结合. 由于转录因子而造成的相应基因表达序列的缺失与很多植物、动物和人类的疾病有关.

信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)蛋白是近期鉴别出的一类潜在的胞质转录因子家族, 目前从哺乳动物细胞内已识别出7个成员: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b和STAT6. STAT蛋白含有能与磷酸化的酪氨酸结合的Src同源区2(SH2)结构域, 介导了包括细胞生长、分化、凋亡、炎症、免疫反应在内的多种生物过程. STAT通过SH2结构域与酪氨酸磷酸化的细胞因子受体结合发生磷酸化后即被活化, 活化的STATs在细胞质内形成同源或异源二聚体, 然后迅速进入细胞核, 作用于特定的调节因素, 从而诱导靶基因的转录[31]. STAT4和STAT6属于 STAT家族, 他们分别参与调节Th细胞向Th1和Th2亚群的分化过程[32-34]. STAT 4是一个M_r 85 的蛋白质, 信号传导途径由IL-12激活, 能诱导IFN-γ的转录和表达, 因而STAT4的活化有促炎作用. STAT6是一种Mr 94的蛋白质, 他通过JAK-STAT信号转导途径介导Th2细胞因子IL-4及IL-13诱导的基因表达[35-37], 特别是在促进IL-4诱导的MHCⅡ类抗原及免疫球蛋白受体等的表达以及Th2细胞和淋巴细胞的发育上发挥了重要的作用, 是介导Th2的关键转录因子之一, 因而STAT6的活化有抗炎作用. 许多免疫调节基因在他们的启动区域包含STAT结合位点, STAT的活性对许多细胞因子和生长因子受体的信号传输很重要. 在国外, STAT4和STAT6都有基因敲除的小鼠模型. STAT4缺陷小鼠中Th1细胞的分化受阻, 这些小鼠可以抵抗脑脊髓炎的发展; STAT6缺陷小鼠中有Th向Th2的分化障碍, 可见脑脊髓炎加重[38]. 也有学者用STAT4和 STAT6缺陷小鼠来研究系统性红斑狼疮这种自身免疫性疾病, 认为STAT4缺陷小鼠的肾病发展加速而STAT6缺陷小鼠的肾病发展延迟, 并对狼疮发病机制的Th1/Th2两分法提出了质疑[39]. Zhang et al[40]用EB病毒(EBV)转化的人类IBD患者周围静脉血的B细胞株进行实验, 发现 IBD的家族成员携带有STAT6缺陷基因. 同有STAT6缺陷的动物模型一样, 此项试验发现的携带有STAT6缺陷的 EBV-B细胞株, 为更深入的研究提供了自然的人类模型.

3 IBD未来的研究和展望

近年来, 在IBD的人体试验中, 虽然Th1/Th2细胞亚群已被广泛研究, 但是仍有许多问题没有搞清楚, Th1/Th2细胞亚群与IBD的关系仍需进一步研究. 借助于分子生物学技术, 细胞因子基因调控和信号传导研究, 将指导开发特异的免疫促进剂和抑制剂. 通过调控信号转导系统来调控免疫系统将成为新的研究热点.

备注

编辑: N/A

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