5-脂氧合酶与肝脏疾病

摘要

5-脂氧合酶(5-lipoxygenase, 5-LO)催化花生四烯酸生成5-羟基廿碳四烯酸(5-HETE)、白三烯(LTs)等类花生酸类物质, 后者在免疫性疾病、炎症性疾病、心脑血管疾病、肿瘤的发生发展过程中起重要作用. 近年研究发现5-LO途径衍生物在肝脏疾病发生发展中的重要作用及运用5-LO抑制剂治疗肝脏疾病具有深远意义.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: May 14, 2004
Revised: June 2, 2004
Accepted: June 24, 2004
Published online: August 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

5-脂氧合酶(5-LO)催化花生四烯酸(AA)转化生成5-氢过氧化廿碳四烯酸(5-HPETE), 后者被氧化成白三烯A₄(LTA₄), LTA4再在其他酶类催化下生成LTB₄、LTC₄、LTD₄和LTE₄, 白三烯类代谢物在过敏性疾病、炎症性疾病、心脑血管疾病和部分肿瘤的发生发展中起重要作用[1-12], 而其在肝脏疾病中的作用近年获得重视. 5-LO是白三烯类代谢物生成的关键酶, 研究已发现5-LO途径在某些肝脏疾病的病理生理进程中也起重要作用, 而5-LO抑制剂对控制肝脏疾病有重要临床价值[13-15].

1 5-LO的基因结构和活性调节

1.1 人类5-LO基因结构特点

人类5-LO基因定位于第10号染色体P11.2亚带, 长度超过82 kb, 包括14个外显子和13个内含子. 外显子跨度在82-613 bp之间, 而内含子跨度接近200 bp, 长度超过26 kb. 主要转录起始点位于起始密码ATG上游65 bp处. 5-LO的启动子区域不含TATA和CCAAT序列, 但具有一含多个GC盒的富含(G+C)区. 其启动子具有多个与转录因子(NK-κB, AP-1, c-myb, Egr-1, Sp-3, AP-2等)结合的共同结合位点. 其中转录因子Egr-1和Sp-1为转录进行所必需[16-18]. 人类5-LO基因5'末端与看家基因启动子序列有相同的特征, 涉及5-LO基因表达的调节.

1.2 5-LO的活性调节

5-LO的活性受离子、脂质过氧化物、5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)等调节[19]. 主要因素有(1) Ca²⁺: Ca²⁺是5-LO的激活剂. 在浓度0.2-10 μmoL/L时, Ca²⁺与5-LO进行可逆性结合, 结合位点不同于5-LO的活性中心. 每分子5-LO最多可结合2分子Ca²⁺, 结合后5-LO的疏水性及活性得到增加. 但应激状态下细胞诱导的5-LO活性可不依赖Ca^2+[20-23]. (2)ATP: ATP在浓度0.1-2 mmoL/L时对5-LO有激活作用[24]. 一般认为ATP的激活作用依赖于Ca²⁺的存在. (3)磷脂酰胆碱(PC): 磷脂酰胆碱能稳定5-LO的活性, 且磷脂酰胆碱小泡能作为其活性的刺激因子[25]. Ca²⁺浓度＜1 μmoL/L时, 磷脂酰胆碱脂质体可直接刺激AA生成5-HPETE和LTA4. Ca²⁺浓度升高则能促使5-LO与磷脂酰胆碱脂质体结合而起作用. (4)脂质过氧化物: 5-LO的活性中心含Fe²⁺, 脂质过氧化物能氧化Fe²⁺成Fe³⁺, 从而激活5-LO的活性. (5) 5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP): FLAP是含161个氨基酸的膜结合蛋白, 能与细胞膜磷脂中释放出来的AA特异性结合, 将后者传递给5-LO, 并激活5-LO. FLAP是激活5-LO生成白三烯所必需的[26-29].(6)磷酸化作用: AA及其他刺激因子可激活P38MAPK, P38MAPK又激活MAPKAP激酶2, 而5-LO有一位点与MAPKAP激酶的2号位点相似, MAPKAP可使5-LO磷酸化, 并增强5-LO的活性[30-35]. (7)谷胱甘肽过氧化物酶: 谷胱甘肽过氧化物酶能抗氧化, 减少脂质过氧化物的生成, 从而抑制5-LO的活性. (8)一氧化氮(NO): NO能与5-LO的活性中心的Fe²⁺牢固结合, 形成Fe²⁺-NO复合物, 减少Fe²⁺氧化成Fe³⁺, 从而使5-LO的活性降低.

2 5-LO代谢途径

具有5-LO活性的细胞主要有单核巨噬细胞(包括枯否细胞)、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞. 以往认为5-LO存在于细胞质中, 现发现5-LO在细胞内的位置因细胞的类型而不同, 存在于细胞质或细胞核内.细胞受刺激后5-LO转移至核膜而发挥作用[36-40]. FLAP是5-LO活化和白三烯合成所必需的[41], 他参与向5-LO传递底物, 并激活5-LO.5-LO催化AA氧化生成不稳定的中间产物5-HPETE, 5-HPETE再经LTA4合成酶催化生成LTA4. LTA₄由二条途径受不同的酶催化.一是受特异的环氧化物水解酶催化生成LTB4, 他能改变血管通透性、对中性粒细胞有很强的趋化效应及调节白细胞和淋巴细胞功能; 另一条受特异的谷胱甘肽硫转移酶催化生成LTC₄, 再经谷胺酰转肽酶和二肽酶催化形成LTD4和LTE4, 他们刺激平滑肌收缩和改变血管通透性, 参与免疫过敏反应[42-45].

3 5-LO与肝脏疾病

肝脏是重要的免疫代谢器官, 含有大量实质、非实质细胞和丰富的酶类, 对LTs有高度的亲合力, 从而表现为LTs的靶器官. 各种肝损伤因子可影响5-LO活性, 使肝脏LTs浓度升高, 影响肝脏的正常生理功能.

3.1 5-LO与肝硬化

多项研究发现肝纤维化(肝硬化)的组织匀浆中存在5-LO mRNA的高表达, 半胱氨酰白三烯(cLT)的生成增加, 中性粒细胞、巨噬细胞、枯否细胞浸润增多, 并促进胶原生成. 而枯否细胞代表了体内最大数量的定居巨噬细胞, 被认为是肝脏中主要的炎症效应细胞, 能引起炎症串联反应导致组织重构和纤维化. 基于此, 枯否细胞的数量和巨噬细胞释放的大量炎性递质增多可作为肝脏炎症和纤维化早期的判断标志.事实上枯否细胞是惟一具有5-LO途径形成LTs整套酶装置的肝窦状隙细胞[46], 也被认为拥有产生包括LTB4和cLT等肝内AA代谢物最多的细胞.因此, 5-LO产物可能对枯否细胞的存活和肝脏炎症、纤维化起重要作用. Titos et al[47]分别用Northen印迹法和酶免疫测定CCl₄诱导的肝硬化鼠肝组织匀浆发现5-LO mRNA和cLT增加, 而分离提纯的肝细胞中, 5-LO mRNA表达仅限于枯否细胞, 肝细胞表现出较高的由LTA₄转化产生cLTs的能力. LTD₄和肝细胞周围递质能增加细胞内Ca²⁺浓度, 而在体外则表现为LTD₄能明显增加门脉压力, 充分说明了5-LO衍生的类花生酸类物质cLTs在肝硬化血管紧张度的异常中起的作用[48]. 同样Graupera et al[49]发现肝硬化鼠肝增加了cLT的量和5-LO mRNA的表达, 肝脏对5-LO有高反应性, LTD₄能使门脉灌注压升高.Titos et al[46]设计的肝纤维化实验模型中, 一方面CCl₄诱导枯否细胞产生大量LTB₄和cLT, 另一方面5-LO衍生物也是枯否细胞存活所必需的. 5-LO衍生物可能以旁分泌和自分泌的方式调节附近星状细胞的收缩和巨噬细胞的生长[50]. 但晚期肝硬化时白细胞功能受损, 宿主的防御功能失调, 其中性粒细胞虽然也增加了5-LO mRNA的表达, 但中性粒细胞对LTB₄刺激反应引起的黏附、迁移明显减少, 体外cLT也明显减少.

如上所述, 肝硬化肝5-LO mRNA表达增加, 其衍生物LT与肝硬化的门脉高压形成有关, 可能加剧肝硬化.而应用5-LO抑制剂具有降低门脉压、抗增生、抗纤维化作用. 因此5-LO抑制剂的实验研究也较多. 选择性5-LO抑制剂AA861能明显降低门灌注压, 而选择性Cys-LT₁受体拮抗剂MK-571和cLT₁和cLT₂受体双重拮抗剂BAYu9773无明显效果[49]. 而Titos et al[51]发现选择性5-LO抑制剂AA861和FLAP抑制剂BAY-x-1005明显减少了枯否细胞的数量. 二者均有抗增生作用, 且这种抗增生效应存在剂量和时间依赖关系. 其抗增生特性通过核浓缩、DNA碎裂和DNA含量、细胞周期频数分布改变而实现. 这与细胞凋亡过程相一致. 另外, 5-LO特异性抑制剂能减少I型胶原mRNA的转录量, 其基因转录抑制定位于靠近启动子的核因子-1(NF-1)结合区域, 而且有一AP-2结合区域紧靠着他, 邻近NF-1位点的AP-2结合增多可能是依赖NF-1基因表达抑制的转录调节原因.这些研究为5-LO抑制剂的临床应用提供了新的依据.

3.2 5-LO与内毒素肝损伤

肝脏在5-LO衍生物LT的代谢和清除中起重要作用. 而cLT与肝细胞毒性有密切关系, LTs能活化中性粒细胞和巨噬细胞, 导致肝细胞变性坏死、介导自由基的产生和膜脂质过氧化, 并收缩血管, 使肝脏缺血缺氧. 内毒素引起的肝细胞损伤有多个因素, LT便是其中之一, 而离子通道活性也与细胞毒性相关, 预示LT与离子通道活性之间有着某些联系. 有研究发现, 经LPS处理后的鼠肝细胞Cl-导电性从232±42增至1236±134pS/pF. 而这种导电性的电压依赖和抑制特性与加强激活的Cl-导电特性相似, 但他是由一种抑制性G蛋白所控制.而细胞内1.5 μmoL/L LTD4能使细胞内Ca²⁺从143±65升至388±114 nmol/L, 使导电性从642±159增至1669±224 pS/pF. 然而在正常鼠肝细胞中LTD₄既不升高Ca²⁺浓度也不增加导电性. 应用LO抑制剂、特异性LTD₄受体拮抗剂MK-571和FLAP抑制剂MK-866都显著抑制导电性, 提示肝细胞内LT的累积能调节离子通道活性, 并可能引起肝损伤. Alric et al[52]发现CCl₄诱导的肝脂肪坏死组织单核细胞和巨噬细胞明显增多, 再经佛波酯TPA(蛋白激酶活化剂)和Ca²⁺载体A23187处理后发现只在枯否细胞中含较多的A23187. 而TPA+A23187或调理素酵母多糖能诱导活性氧中间体(ROI)产物增多, 枯否细胞产生更多血栓烷B₂(TXB₂)和白三烯, 更少的前列腺素E₂(PGE₂), 使细胞保护和细胞毒物质失衡.

肝损伤时肝细胞主要通过凋亡或坏死而死亡. 实验表明[53]LTB₄、LTC₄能减少正常肝细胞数而增加坏死细胞数. AA的5-LO代谢途径是肝细胞存活和凋亡的重要调节因素. LO途径产物尤其是LTs可能减少凋亡和增加肝细胞坏死, 而5-LO抑制剂能诱导肝细胞的凋亡.

3.3 5-LO与肝移植

肝移植术后常出现缺血再灌注损伤, 其特征是缺血组织在再灌注期出现中性粒细胞的聚集, 而AA经5-LO途径生成物LTB4是已知最强的趋化性递质之一. 早在1992年Hughes et al观察鼠肝在缺血再灌注的最初6 h LTB4无明显升高, 但15-24 h后LTB4浓度增加50倍, 而在24 h时组织中性粒细胞聚集达到700±49个每50高倍视野(HPF). 肝移植后另一重要问题为免疫排斥反应, 这是否也与5-LO衍生物有关呢? 1993年Lyobe et al 发现同种肝移植鼠应用5-LO抑制剂AA861处理组平均存活时间明显延长, 组织学显示排斥程度更轻, LTB4水平更低, 而PGE2水平更高, 提示5-LO抑制剂能通过抑制5-LO产物的产生和增加PGE2的生成来起免疫抑制效应, 从而减少排斥反应[54].

3.4 5-LO与肝炎

5-LO途径代谢产物LT与炎症性疾病关系密切.如蛙毒素3也能诱生cLT产物而以N-乙酰LTE₄浓度最高, 从而介导肝脏炎性损害, 而应用5-LO抑制剂AA861和LO、环氧合酶(COX)双重抑制剂BW755c均能减轻肝脏炎性损害.保肝药水飞蓟素即被认为有抑制5-LO途径的作用[55].

3.5 5-LO与肝血吸虫病

肝脏血吸虫病常因血吸虫卵沉积于肝脏作为抗原引起抗原抗体免疫反应形成肉芽肿性炎症. 1998年Secor et al的实验中鼠感染曼氏血吸虫后, 虫卵沉积于肝脏形成肉芽肿, 其中缺乏5-LO组肉芽肿最小, 并表现出对虫卵抗原更少的抗体介导、细胞介导和迟发高敏性免疫反应, 提示5-LO在宿主与曼氏血吸虫之间的免疫反应中起一定作用.

3.6 5-LO与胆道阻塞性疾病

阻塞性黄疸是外科常遇到的问题, 他可能导致肝细胞和枯否细胞的功能失调.AA经5-LO途径代谢产物LTB4主要由胆道排泄, 胆道阻塞则LTB4将淤积于肝脏. 有研究表明cLTs尤其是LTC4能刺激胆汁分泌, 反过来胆盐又能刺激LT的合成, 形成正反馈效应. 而这种效应能被CLT拮抗剂所阻断. Daglar et al[56]发现5-LO抑制剂AA861能增强阻塞性黄疸鼠肝中枯否细胞的清除能力并阻止肝损害, 明显降低血清ALT水平和组织病理学评分.这对阻塞性黄疸患者的治疗有启示意义.

总之, 在肝脏多种疾病中5-LO的表达及活性升高, 使LT类代谢产物合成增加, 而LT类产物在肝病的发生发展中有重要作用. 5-LO途径的有关抑制剂抗增生、抗纤维化、免疫抑制和减轻肝损伤的作用, 其用于肝脏疾病的治疗前景将非常广阔.

备注

编辑: N/A

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